制藥分離技術(shù)在制藥工程中的分析研究

崔帥軍

（河北農(nóng)業(yè)大學(xué)，河北 保定 071000）

眾所周知，制藥分離技術(shù)是藥品制備過程中必不可少的一項(xiàng)環(huán)節(jié)，其主要目的是將藥物或藥物原料從混合物中分離出來，從而實(shí)現(xiàn)純化、提純和濃縮等目標(biāo)。而藥物在分離過程中所使用的儀器設(shè)備及分離方式都會(huì)對(duì)分離出來的產(chǎn)品質(zhì)量有不同程度的影響。

1 關(guān)于制藥工程的簡(jiǎn)要介紹

何為制藥工程，從理論層面來解釋，是指集化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域交叉融合的一個(gè)工程類型。制藥工程的目標(biāo)定位是研發(fā)新工藝、制造新藥品、研究新設(shè)備、開發(fā)新品種，以及培育制藥人才。目前我國(guó)制藥工程領(lǐng)域內(nèi)，其主要包含三大方面的內(nèi)容，分別是生物制藥、化學(xué)制藥和中藥制藥。無論是何種制藥方式，其生產(chǎn)工藝都要經(jīng)過原材料的生產(chǎn)和藥物的分離兩個(gè)不同階段，原材料生產(chǎn)是將藥品成分進(jìn)行混合的過程，而藥物分離則是將混合物進(jìn)行分離、凈化和提純的過程。

關(guān)于制藥工程的特性：藥品制作所涉及領(lǐng)域范疇非常廣泛，以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，制藥工程領(lǐng)域藥物研發(fā)人員會(huì)根據(jù)不同的需求特性，從多角度來研究和發(fā)現(xiàn)藥物產(chǎn)品自身的發(fā)生機(jī)理，進(jìn)而以藥物自身的機(jī)理特性來針對(duì)性解決實(shí)際問題。對(duì)于制藥工程而言，技術(shù)研發(fā)一直以來都是主要方向與核心推動(dòng)力量，從資金收益角度來看，如果制藥研發(fā)項(xiàng)目得以成功，那么其將會(huì)為制藥企業(yè)帶來非?？捎^的經(jīng)濟(jì)收益，這也是制藥企業(yè)得以可持續(xù)發(fā)展的一個(gè)重要原因所在，藥物研發(fā)會(huì)建立起一個(gè)良性循環(huán)，而且制藥體系質(zhì)量也會(huì)隨之變得越來越高。制藥工程中，如果可以保證參數(shù)基準(zhǔn)的確定性，那么藥品自身的屬性便有著比較強(qiáng)的可控性，整體研發(fā)結(jié)果也會(huì)相對(duì)理想一些，藥品整體制作精度、質(zhì)量和預(yù)期研發(fā)需求有著高度契合性。

2 制藥分離技術(shù)的原理、要點(diǎn)及種類

2.1 制藥分離技術(shù)原理

關(guān)于制藥分離技術(shù)的原理：藥品原材料中需要被分離出去的物質(zhì)里面，活性成分與共存雜質(zhì)之間有著諸多差異，或物理層面或化學(xué)層面或生物層面，其是要借助制藥分離技術(shù)來將這些成分與雜質(zhì)之間的差異有效分離出去。制藥分離過程很復(fù)雜，精細(xì)度要求也很高，制藥分離技術(shù)在其中扮演著至關(guān)重要的角色，也是決定藥品最終質(zhì)量和制藥企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)鍵因素，其在推動(dòng)制藥工程醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化發(fā)展中展現(xiàn)出非常強(qiáng)大的作用。

2.2 制藥分離技術(shù)要點(diǎn)

首先，分離流程。一種藥品的藥效和屬性取決于藥品的主要成分，而藥品在制作過程中的變異性則是決定其最終市場(chǎng)銷售價(jià)格的關(guān)鍵因素。現(xiàn)在人們多以口服藥物的方式來治療，如果人們所服用的藥品中有非水溶性物質(zhì)存在，那么其對(duì)于人體消化系統(tǒng)而言會(huì)是非常大的負(fù)擔(dān)，甚至?xí)苯觽Φ饺梭w消化系統(tǒng)。所以，制藥工程生產(chǎn)過程中必須應(yīng)用科學(xué)的分離制藥方式來去除非水溶性固體，并且選擇使用哪一種藥品分離技術(shù)都需要將工藝安全放在第一位。目前，在制藥工程領(lǐng)域中應(yīng)用比較廣泛的一種分離技術(shù)當(dāng)屬于非臨界分離技術(shù)?？紤]到現(xiàn)實(shí)因素，很多化學(xué)物質(zhì)或多或少都會(huì)有成分或者分子的存在，而這些成分和分子便會(huì)在不同程度上影響單個(gè)提取器的工作質(zhì)量和效率。實(shí)踐中，相關(guān)技術(shù)人員會(huì)綜合考量多方因素，在保證精準(zhǔn)充分提取藥品成分，以及信息技術(shù)的基礎(chǔ)上做出綜合性比較高的選擇。

2.3 制藥分離技術(shù)的種類

膜分離技術(shù)。何為膜分離技術(shù)，其本質(zhì)是應(yīng)用指定膜效應(yīng)來完成選擇性分離的一種先進(jìn)技術(shù)類型。膜分離技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用過程中可能隨時(shí)會(huì)受到外力影響，也可能在某些因素作用下出現(xiàn)化學(xué)失衡的情況，如此一來便產(chǎn)生了化學(xué)間隙，使得各組化學(xué)藥品相互分離。現(xiàn)階段膜分離技術(shù)被廣泛應(yīng)用于社會(huì)多個(gè)生產(chǎn)領(lǐng)域和行業(yè)當(dāng)中，而制藥業(yè)便是從中獲利最多的一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。在膜分離技術(shù)當(dāng)中，最重要的部分便是膜，膜的表面分布著非常多小孔，以小孔直徑大小不同可劃分為不同區(qū)域，諸如過濾、通風(fēng)等。與傳統(tǒng)分離技術(shù)相比，膜分離技術(shù)展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。比如，應(yīng)用膜分離技術(shù)不會(huì)有新污染物的產(chǎn)生；膜分離技術(shù)成本低，流程少；膜分離技術(shù)有著較高的選擇性，可允許分子級(jí)材料分析。下圖1 所示為膜分離技術(shù)原理圖。

圖1 膜分離技術(shù)原理圖

反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)。反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)屬于相對(duì)傳統(tǒng)的一種代表性生物分離技術(shù)。反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)的特點(diǎn)主要集中體現(xiàn)為：利用表面活性劑在有機(jī)溶劑中構(gòu)建反凝膠結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物大分子的高效去除。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用反凝膠體系進(jìn)行蛋白質(zhì)類活性成分的提取是一種十分簡(jiǎn)便、高效的方法。所以，從這一層面來看，反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)可以很好地完成分離。從現(xiàn)階段反膠團(tuán)萃取分離技術(shù)的應(yīng)用來看，該技術(shù)仍處于研究發(fā)展階段，距離成熟還存在著一定的距離。下圖2 所示為反膠團(tuán)萃取技術(shù)原理圖。

圖2 反膠團(tuán)萃取技術(shù)原理圖

固液萃取分離技術(shù)。固液萃取分離技術(shù)是將可溶性物質(zhì)從固體物料中分離出來的一種技術(shù)類型，其利用的是可溶性物質(zhì)易溶于相應(yīng)溶劑的特點(diǎn)。在制藥工程中，固液萃取分離技術(shù)也屬于比較常見的一種應(yīng)用技術(shù)。固液萃取的流程也是比較復(fù)雜的，其工藝流程可以分為如下幾個(gè)方面：首先對(duì)原材料進(jìn)行粉碎處理，并將其加工成細(xì)粒狀或薄片狀材料；其次將經(jīng)過加工后的原材料放入一種特殊的溶劑內(nèi)，并利用溶質(zhì)易溶于溶劑的基本原理，使原材料中的有效成分能夠與不溶性原材料分離開來，并將其存儲(chǔ)在對(duì)應(yīng)的溶劑中。在分離實(shí)踐中，由于含有難溶解的固態(tài)原料一般都會(huì)有一些傳質(zhì)阻力。而通過對(duì)固態(tài)原料的破碎作用，增加了固態(tài)物料中的有效組分和對(duì)應(yīng)的溶劑的接觸面積，提高了分離萃取的速度。但是，在對(duì)固態(tài)原料進(jìn)行破碎時(shí)，要防止過度破碎，造成萃取時(shí)滯留液的生成，這將會(huì)對(duì)固——液萃取的質(zhì)量與效果造成較為明顯的干擾。

雙水相萃取技術(shù)。該技術(shù)是借助高聚物分子所具有的空間阻礙特點(diǎn)，讓溶劑與溶質(zhì)之間出現(xiàn)空間阻礙而無法呼吸滲透，以達(dá)到高效分離的效果，同時(shí)這一技術(shù)借助雙高聚物雙水相體系，一旦聚合物彼此之間的憎水程度出現(xiàn)較大差距，就會(huì)導(dǎo)致二相現(xiàn)象出現(xiàn)，如此便可順利實(shí)現(xiàn)聚合物的有效分離。實(shí)踐證明，聚合物之間的憎水程度越大，分離效果會(huì)更好。

3 制藥分離技術(shù)在制藥工程中的具體應(yīng)用

3.1 膜分離技術(shù)在生物發(fā)酵制藥工業(yè)中的應(yīng)用

從現(xiàn)階段來看，在生物發(fā)酵制藥過程中，氨基酸和水溶性維生素的分離、濃縮及抗生素和半合成抗生素的純化與回收都會(huì)借助膜分離技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)閱讀和了解相關(guān)膜分離技術(shù)的資料，相關(guān)研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)將反滲透膜分離技術(shù)應(yīng)用于青霉素裂解液的濃縮實(shí)驗(yàn)中，并通過降低膜通量、提高濃縮倍數(shù)等方式，將6-APA 的殘留率提升至98.4%以上，并且對(duì)結(jié)晶母液中的6-AP 回收過程，濃縮率也達(dá)到97%。因此，可以說膜分離技術(shù)在制藥工程中具有良好的發(fā)展前景，其不僅應(yīng)用于抗生素及酸抑制劑、半合成抗生素當(dāng)中，其還被廣泛應(yīng)用于其他抗生素的生產(chǎn)工藝中，并取得不錯(cuò)的成績(jī)。

3.2 分子蒸餾技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用

其一，芳香油精制。伴隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與人們生活水平的提升，社會(huì)許多行業(yè)和領(lǐng)域?qū)τ谔烊环枷阌偷男枨蠖贾饾u提升。顧名思義，芳香油就是從芳香植物中提純出來的精油，關(guān)于芳香油的提取方式，目前可選擇性是比較多的。但由于芳香油含有大量的醇、醛和酮等物質(zhì)，化學(xué)成分構(gòu)成較為復(fù)雜，且沸點(diǎn)較高，一旦受熱，或者長(zhǎng)期處在高溫狀態(tài)中，芳香油的穩(wěn)定性會(huì)變得越來越差，如果按照傳統(tǒng)的蒸餾法對(duì)其進(jìn)行加工，芳香油內(nèi)部化學(xué)成分在受熱后會(huì)出現(xiàn)聚合、氧化或水解反應(yīng)，芳香油成本也會(huì)因此遭到不同程度的破壞，芳香油氣味也被影響，進(jìn)而失去其特有的價(jià)值。如果采用與非芳香物質(zhì)共同提取的方式，芳香油的氣味和純度也會(huì)受到影響，因此采用分子蒸餾技術(shù)能夠達(dá)到更好的提純效果。其二，魚油中分離DHA 與EPA。現(xiàn)階段魚油在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有著非常廣泛的應(yīng)用，魚油被應(yīng)用于各種疾病的輔助治療當(dāng)中，比如治療動(dòng)脈硬化、老年癡呆癥、腫瘤等。魚油中DHA 和EPA 兩種成分都包含不飽和雙鍵脂肪酸，所以整體提純難度會(huì)很大，如果遇到高溫環(huán)境產(chǎn)生了聚合反應(yīng)，其提取難度會(huì)更大。根據(jù)調(diào)查和了解，目前針對(duì)DHA 與EPA 的分離需求，比較常用的提純方式有尿素沉淀法、分子蒸餾法、低溫溶劑區(qū)分法等。目前來看，在諸多分離技術(shù)當(dāng)中，分子蒸餾技術(shù)的實(shí)用性要更強(qiáng)一些。其三，天然維生素E 提純。眾所周知，維生素E 有著廣泛的應(yīng)用，特別是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，維生素E 多被應(yīng)用于輔助治療疾病。近些年伴隨著醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究深度的不斷拓展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)天然維生素E 的生物活性要比維生素E 更具安全性，而天然維生素E 主要來源于多種動(dòng)植物組織當(dāng)中。例如：對(duì)于大豆等油脂加工的副產(chǎn)物，維生素E 具有更高的沸點(diǎn)和更好的熱敏性，且能夠?qū)⒎肿诱麴s技術(shù)運(yùn)用到非皂化材料中，從而確保其含量大于60%的E 混合液高效地進(jìn)行濃縮。

3.3 雙水相萃取技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

其一，雙水相萃取技術(shù)在抗生素制備中的應(yīng)用。雙水相萃取技術(shù)在抗生素領(lǐng)域展現(xiàn)出非常重要的應(yīng)用價(jià)值，基本上涉及了各種類型的抗生素，換而言之，在抗生素制作領(lǐng)域，雙水相萃取技術(shù)的身影無處不在。雙水相萃取技術(shù)不同于傳統(tǒng)的技術(shù)方法，其擁有著更顯著的節(jié)能化和高效化特征。在抗生素分離制作過程中，雙水相萃取技術(shù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其二，雙水相萃取技術(shù)在手性藥物分離中的應(yīng)用。手性藥物含有手性因素的分子結(jié)構(gòu)，一般通過分子識(shí)別與受體分子匹配才可發(fā)揮預(yù)期的藥理作用。通常情況下，手性藥物多通過手性源合成法、不對(duì)稱合成法，以及外消旋體拆分法來獲得。在應(yīng)用雙水相萃取技術(shù)分離手性藥物之前，各種分離方法不僅成本高，而且流程也比較繁瑣，相比之下，雙水相萃取技術(shù)展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。目前，該領(lǐng)域已經(jīng)陸續(xù)利用雙水相萃取技術(shù)拆分了扁桃酸外消旋體，也利用雙水相萃取技術(shù)構(gòu)建了手性識(shí)別體系等。

4 結(jié)束語

綜上所述，制藥分離技術(shù)是制藥工程中的核心環(huán)節(jié)，選擇合適的制藥分離技術(shù)可以更好地保證分離物質(zhì)的效果。目前制藥分離技術(shù)種類越來越具先進(jìn)性和多元化，在制藥工程中也展現(xiàn)出越來越重要且強(qiáng)大的應(yīng)用價(jià)值。未來伴隨著制藥分離技術(shù)的不斷創(chuàng)新升級(jí)，其將為制藥工程的高質(zhì)量發(fā)展提供更強(qiáng)勁的助推力量。