川芎的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

梁 旗，張來賓，呂潔麗

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

川芎(LigusticumchuanxiongHort.)系傘形科藁本屬多年生草本植物,其干燥根莖為入藥部位,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為上品[1]。川芎為川產(chǎn)道地藥材之一,其氣香濃,性溫,味苦辛,歸肝經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng),具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效[2]。川芎辛溫香燥,走而不守,既能行散,上行可達(dá)巔頂,又入血分,下行可達(dá)血海[3]。川芎化學(xué)成分主要為苯酞[4-5]、生物堿[6]、酚酸、多糖等,對神經(jīng)、呼吸和心腦血管系統(tǒng)等均具有廣泛藥理活性,對其生物活性的研究主要集中在抗動脈粥樣硬化[7]、神經(jīng)保護(hù)[8-9]、抗血小板聚集、抗凝血[10]、抗氧化[11]、抗腫瘤、抗炎[12-13]等方面,是臨床治療偏頭痛、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、婦科疾病等常用中藥[14-15]。本文對川芎的化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為川芎的臨床應(yīng)用和資源開發(fā)提供依據(jù)。

1 川芎化學(xué)成分

1.1 苯酞

根據(jù)母核類型結(jié)構(gòu),苯酞類化合物可分為簡單苯酞類、羥基苯酞類、二聚苯酞類。苯酞類成分是川芎中重要的活性成分,與川芎活血化瘀、祛風(fēng)止痛的功效密切相關(guān)[16]。簡單苯酞類化合物主要有藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯(senkyunolide,SE)A、3-丁烯基苯酞等[17-20]。羥基苯酞類化合物主要有SEB、4,7-二羥基-3-丁基苯酞、藁本苷A等[19,21-38]。二聚苯酞類化合物主要有SEO、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、東當(dāng)歸內(nèi)酯B等[39-52]。

1.2 揮發(fā)油

揮發(fā)油是傘形科植物的特征性成分之一,在川芎中含量較高,主要包括苯酞、烯萜和烯醇類[53];苯酞類化合物中,簡單苯酞類和羥基苯酞類存在于揮發(fā)油中,主要為簡單苯酞類中的藁本內(nèi)酯和丁烯基苯酞,相對含量分別為67.46%和5.06%[54]。除苯酞類,其他揮發(fā)油類成分主要有α-水芹烯、α-蒎烯、α-側(cè)柏烯等[55-57]。

1.3 酚酸

酚酸類成分也是川芎的主要活性成分,具有多方面的藥理作用,其中阿魏酸含量較高,且關(guān)于阿魏酸藥理活性的相關(guān)研究報道也較多[15]。川芎中酚酸類成分主要有煙酸、原兒茶酸、阿魏酸等[36,58-65]。

1.4 生物堿

川芎中的生物堿雖具有較強(qiáng)的生物活性,但其含量很少,成分主要有川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)、1-乙酰基-β-咔啉、腺苷等[8,66-67],代表成分為TMP。

1.5 其他成分

川芎中還存在萜類[62,68-69]、黃酮[67,70-71]、甾體[19,67]、皂苷[72]、酰胺[67,73]、腦苷[73]、多糖、苯丙素[67,74]、聚炔[74]等化學(xué)成分。有研究表明,川芎多糖(polysaccharides from Ligusticum chuanxiong,LCP)由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、甘露糖組成[75]。有學(xué)者采用二乙氨乙基-纖維素柱色譜和凝膠滲透色譜分離純化,首次從川芎中分離得到LCP-1、LCP-2、LCP-3和LCP-4共4種雜多糖[76]。ZHANG等[77]從川芎中分離得到免疫阿拉伯聚糖LCP70-2A,且確定LCP70-2A中的阿拉伯糖絕對構(gòu)型為L-構(gòu)型。ZHONG等[78]通過Sephacry1S-300高分辨色譜和二乙氨乙基瓊脂糖凝膠快速流動色譜分離得到LCP-1a 和LCP-3a 2個多糖組分。

2 藥理作用

2.1 對心腦血管系統(tǒng)的作用

2.1.1 抗腦缺血和腦神經(jīng)保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn),TMP(20 mg·kg-1、 40 mg·kg-1)可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶途徑促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞移動到缺血受損區(qū)域,從而實現(xiàn)對中腦動脈栓塞大鼠模型大腦的保護(hù)作用,這可能是TMP減輕腦缺血損傷的機(jī)制之一[79]。Z-藁本內(nèi)酯(15 mg·kg-1)通過鼻內(nèi)給藥預(yù)處理可有效減少腦組織缺血損傷,改善神經(jīng)功能,核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)和熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)70細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑在Z-藁本內(nèi)酯增強(qiáng)缺血耐受中起關(guān)鍵作用,故其保護(hù)機(jī)制可能與Z-藁本內(nèi)酯對Nrf2和HSP70細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[80]。藁本內(nèi)酯通過在體內(nèi)和體外激活單磷酸腺苷依賴蛋白激酶信號通路誘導(dǎo)動力蛋白相關(guān)蛋白1介導(dǎo)的線粒體裂變,提高了線粒體膜通透性和腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生,降低了Ca2+超負(fù)荷和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,并進(jìn)一步誘發(fā)線粒體裂變和線粒體自檢來保護(hù)神經(jīng)免受缺血性卒中的損傷[81]。線粒體自噬在大腦缺血/再灌注過程中起關(guān)鍵作用,可及時減少功能失調(diào)的線粒體,藁本內(nèi)酯可以通過第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源蛋白誘導(dǎo)激酶1/Parkin信號通路促進(jìn)線粒體自噬來改善缺血性中風(fēng)的神經(jīng)元損傷[82]。川芎苯酞(25 mg·kg-1、 50 mg·kg-1)可通過灌胃給藥減少大鼠腦缺血梗死的面積,對大鼠局灶性腦缺血有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與川芎苯酞抑制血小板依賴性血栓形成和改善血液流變參數(shù)有關(guān)[83];有研究證明,川芎揮發(fā)油(30.7 mg·kg-1·d-1)可以通過提高腦缺血/再灌注模型大鼠中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性,降低丙二醛水平,從而顯著降低縫合線栓塞所致的腦梗死發(fā)生率[84]。另有研究報道,川芎揮發(fā)油可降低大鼠腦組織細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion moleacule-1,ICAM-1)、血清內(nèi)皮素(endotoxin,ET)和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,減少中性粒細(xì)胞浸潤,從而減輕炎癥反應(yīng),發(fā)揮川芎揮發(fā)油對腦缺血/再灌注損傷大鼠腦組織的保護(hù)作用[85]。此外,川芎揮發(fā)油(40 mg·kg-1)可以通過改善小鼠的能量代謝和中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能來提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶水平,并降低乙酰膽堿酯酶水平,以保護(hù)缺氧腦組織[86]。腦缺血/再灌注可誘導(dǎo)缺血性腦細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)的活化,而局灶性腦缺血/再灌注損傷會誘導(dǎo)缺血腦細(xì)胞部分ERK的激活,是人腦組織的一種自我保護(hù)機(jī)制,而阿魏酸鈉(sodium ferulate,SF)可促進(jìn)缺血大腦皮層ERK的激活,減輕皮層細(xì)胞的缺血損傷[87]。有研究報道,SEI對局灶性腦缺血/再灌注損傷模型大鼠腦組織具有保護(hù)作用,其機(jī)制是通過激活ERK1/2和Nrf2 /血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)信號通路,并抑制caspase-3的表達(dá)來實現(xiàn)[88]。LUO等[89]研究報道,SEH預(yù)處理顯著抑制了1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl- 4-phenylpyridinium,MPP)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡,降低了MPP對促凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白(B-cell lymproma-2-associated X protein,Bax)和caspase-3表達(dá)的影響;SEH還通過減少ROS的產(chǎn)生、線粒體膜電位損失、細(xì)胞色素C釋放和丙二醛水平來預(yù)防氧化應(yīng)激,同時增加抗氧化酶活性;此外,SEH還可抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB和c-Jun N-端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的核積累和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的活性。這表明,SEH可以通過ROS介導(dǎo)的MAPK信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。另有研究報道,SEI可通過調(diào)節(jié)JNK/caspase-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細(xì)胞凋亡來保護(hù)小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞免受谷氨酸毒性[90]。

2.1.2 抗心肌缺血作用

譜效關(guān)系研究表明,川芎抵抗心肌缺血的主要成分包括TMP、阿魏酸、蛇床內(nèi)酯和藁本內(nèi)酯,TMP和阿魏酸可顯著降低急性心肌缺血犬的血清乳酸,而藁本內(nèi)酯可顯著降低血清游離脂肪酸水平[91]。有研究通過建立川芎藥材譜效關(guān)系評價的方法,獲得了川芎藥效活性物質(zhì),包括藁本內(nèi)酯、SE、阿魏酸、TMP,其中阿魏酸、TMP可顯著降低血清中丙二醛水平,并顯著提高血清超氧化物歧化酶活性[92]。有研究報道,TMP能減輕缺血后心肌單相動作電位的改變程度,發(fā)揮抗缺血性室性心律失常的作用,這種作用機(jī)制可能與抑制折返運(yùn)動的形成有關(guān)[93]。有研究報道,SEA可改善再灌注期間的冠狀動脈血流量,并降低離體大鼠心臟中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β水平和血栓素(thromboxane,TX)B2與6-酮-前列腺素1α的比值;SEA處理后,室性心動過速和室顫的發(fā)生率降低,且持續(xù)時間縮短;此外,4,5-二氫-3-丁烯基苯肽對離體大鼠心臟缺血/再灌注誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[94-95]。高偉等[96]采用SEA預(yù)處理體外培養(yǎng)的大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞,結(jié)果顯示,SEA可保護(hù)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺氧/復(fù)氧損傷,有效增加存活細(xì)胞的數(shù)量,增強(qiáng)一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)和誘導(dǎo)性NOS(inducible NOS,iNOS)活性,降低ET活性,同時提高iNOS mRNA的表達(dá)水平,而ET mRNA的表達(dá)受到抑制,推測SEA對心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用可能與iNOS mRNA和ET mRNA的表達(dá)有關(guān)。TMP可通過提高14-3-3γ蛋白的表達(dá),促進(jìn)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因向線粒體易位,改善線粒體功能,對脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的心臟損傷具有保護(hù)作用[97]。SF可緩解心肌肥大大鼠模型腹主動脈縮窄引起的心肌肥大,其機(jī)制可能與抑制蛋白激酶C和MAPK信號通路有關(guān)[98]。

2.1.3 血管保護(hù)作用

LIANG等[99]研究報道,藁本內(nèi)酯和丁烯基苯酞與大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞膜有親和性,可以分別在5.5 μmol ·L-1和 11.1 μmol·L-1的濃度下有效抑制堿性成纖維細(xì)胞生長因子刺激的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖,但對正常的VSMC生長沒有影響。TMP和丁烯基苯酞可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受過氧化氫介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,主要機(jī)制是增加磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇水平,減少花生四烯酸的釋放,并抑制胞質(zhì)磷脂酶A、磷脂酶Cγ和ERK1/2的磷酸化[100]。同時,TMP可以通過劑量和時間依賴性方式顯著抑制VSMC的增殖,這種抑制作用是通過減少細(xì)胞核抗原和C-myc基因的表達(dá)來實現(xiàn)[101]。TMP還能夠抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的DNA合成,降低ET-1水平和ET-1 mRNA分泌,提高還原型輔酶Ⅰ和還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性、細(xì)胞內(nèi)ROS水平和ERK磷酸化水平,保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞[102]。此外,TMP還可以通過減少NF-κВ的激活和降低骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的表達(dá)來抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的VSMC增殖[103]。TMP還可預(yù)防過氧化氫氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[104]。有研究表明,川芎醇提取物能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,可能機(jī)制有:(1)改善血清脂質(zhì)水平,降低膽固醇的有害作用;(2)通過增強(qiáng)肝臟抗氧化活性或抗氧化水平來降低體內(nèi)的ROS水平,清除高膽固醇血癥產(chǎn)生的ROS;(3)促進(jìn)內(nèi)皮型NOS衍生的NO的產(chǎn)生;(4)抵消炎癥細(xì)胞因子TNF-α、 ICAM-1等的表達(dá)上調(diào),減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷[105]。有研究報道,miR-34a-5p通過抑制沉寂信息調(diào)節(jié)因子(sirtuin 1,Sirt1)表達(dá)來促進(jìn)冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD),而TMP可通過抑制miR-34a-5p和促進(jìn)Sirt1表達(dá),緩解內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,并抑制炎癥和血小板活化,進(jìn)而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用,最終達(dá)到預(yù)防CMD的目的[106]。Nrf2可通過激活抗氧化反應(yīng)元件介導(dǎo)的基因來對抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,而Z-藁本內(nèi)酯可以有效激活Nrf2來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷,挽救高脂肪飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化[107]。TMP還可通過ROS/非對稱性二甲基精氨酸/二甲基精氨酸二甲氨基水解酶Ⅱ/內(nèi)皮型NOS/NO途徑減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的鐵過載損傷[108]。

2.1.4 抗血栓作用和血管舒張作用

TMP具有一定的抗血小板特性,可選擇性地抑制高剪切速率下血小板血栓的形成;高剪切速率下發(fā)生的血小板血栓是由血管性血友病因子與血小板受體蛋白GP Ⅰbalpha和GP Ⅱb/Ⅲa的相互作用介導(dǎo)的,因此,TMP可能是通過抗血小板聚集作用來抑制血管性血友病因子介導(dǎo)的血小板血栓形成[109]。

藁本內(nèi)酯可通過抑制電壓依賴性鈣通道和受體操控式鈣通道以及受體介導(dǎo)的Ca2+流入和釋放來誘導(dǎo)大鼠腸系膜動脈血管擴(kuò)張[110]。SEA和Z-藁本內(nèi)酯均具有血管舒張作用,并對血管收縮具有拮抗作用,其中Z-藁本內(nèi)酯的藥理活性比SEA更顯著,但這種作用的基本機(jī)制并不明確[111]。在細(xì)胞膜色譜系統(tǒng)中,藁本內(nèi)酯和丁烯基苯酞可以作用于大鼠動脈細(xì)胞膜,進(jìn)而抑制去甲腎上腺素酒石酸氫鹽和氯化鈣誘導(dǎo)的血管收縮,其中藁本內(nèi)酯的抑制效果更明顯[112]。

2.2 抗痙攣作用和鎮(zhèn)痛作用

川芎水提物可以調(diào)節(jié)前列腺素E2、前列腺素F2α、TXB2和6-酮-前列腺素F1α水平,以達(dá)到對實驗性痛經(jīng)大鼠的鎮(zhèn)痛效果[113]。研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛模型大鼠對SEI和SEH的吸收強(qiáng)度高于正常大鼠,故推測SEI和SEH是川芎中治療偏頭痛的2種重要活性成分[114]。川芎不僅能延長天麻素和天麻苷元在血中的滯留時間和半衰期,而且能延長天麻苷元在腦組織中的生物利用度及停留時間,減緩天麻素和天麻苷元的消除速度[115]。苯酞二聚體對催產(chǎn)素誘導(dǎo)的子宮平滑肌收縮有抑制作用,其機(jī)制可能是通過抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放來減少子宮平滑肌收縮[116]。

2.3 解熱和抗炎作用

川芎揮發(fā)油對靜脈注射細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的發(fā)熱兔有解熱作用,單胺神經(jīng)遞質(zhì)可在川芎解熱作用中起部分作用[117]。川芎揮發(fā)油的解熱機(jī)制之一可能是抑制啤酒酵母誘導(dǎo)發(fā)熱大鼠下丘腦中環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)-2 mRNA的表達(dá),從而降低前列腺素E2水平,下調(diào)中樞體溫調(diào)定點(diǎn)來達(dá)到解熱作用[118]。有研究測定了17種對COX-1和COX-2有抑制作用的配體,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SEO是COX-3的選擇性抑制劑,具有抗炎作用[119]。Z-藁本內(nèi)酯對孕烷X受體具有生物活性,這可能是川芎抗熱和抗炎的重要藥效學(xué)基礎(chǔ)[120]。SEI可通過抑制NF-κB信號通路活性來實現(xiàn)抗炎作用[121]。有研究發(fā)現(xiàn),TMP通過抑制角質(zhì)細(xì)胞中的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6/應(yīng)激活化蛋白激酶/NF-κB信號通路來調(diào)節(jié)銀屑病樣炎癥,這證明了TMP可減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚病變的嚴(yán)重程度,并降低銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評分[122]。

2.4 抗腫瘤作用

LCP具有非常顯著的抗癌作用,體外向人肝癌細(xì)胞(human hepatocellular carcinomas,HepG2)中加入不同濃度的LCP,隨著藥物濃度的增加,HepG2細(xì)胞的存活率降低,這表明,LCP可在體外顯著抑制HepG2細(xì)胞增殖,并通過阻滯G1期細(xì)胞來誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[123]。有研究從粗多糖中分離并純化了LCP0、LCP1和LCP2三種新型多糖組分,與LCP0相比,LCP2和LCP1對HepG2、人肝癌細(xì)胞SMMC7721、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549和人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的生長表現(xiàn)出相對更高的抗氧化活性[124]。TMP可在一定范圍內(nèi)以劑量依賴性方式顯著控制HepG2細(xì)胞的增殖,細(xì)胞周期在G0/G1期受到阻礙。TMP還能降低線粒體膜電位,增加細(xì)胞色素C的釋放,改善caspase的活性[125]。TMP還能通過抑制自然殺傷組蛋白2D相關(guān)信號通路來抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)展[126]。還有研究發(fā)現(xiàn),TMP可顯著下調(diào)原代大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中CXCR4基因的表達(dá),保護(hù)原代大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞免受過氧化氫誘導(dǎo)的損傷[127];因此,TMP是治療視神經(jīng)膠質(zhì)瘤潛在的候選化合物。

2.5 抗氧化作用

TMP可有效降低慶大霉素誘導(dǎo)的ROS形成,進(jìn)而防止脂質(zhì)過氧化,保護(hù)線粒體功能,維持線粒體膜電位,促進(jìn)ATP產(chǎn)生;TMP還減輕了慶大霉素引起的氧化應(yīng)激和凋亡誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷[128]。從川芎中分離的多糖LCPA、LCPB和LCPC具有抗氧化和細(xì)胞毒性作用,其中,多糖LCPB顯示出最高的抗氧化和細(xì)胞毒性作用[129]。Z-藁本內(nèi)酯對亞油酸的自發(fā)氧化、維生素C/Fe2+和還原型輔酶Ⅱ誘導(dǎo)的線粒體氧化、自發(fā)氧化和過氧化氫誘導(dǎo)的氧化均具有劑量依賴性抗氧化作用[130]。SEI和SEH可誘導(dǎo)HO-1的生成,以降低ROS和HepG2中脂質(zhì)過氧化物的形成,并增強(qiáng)細(xì)胞對過氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷的抵抗力;血紅素加氧酶抑制劑錫原卟啉IX可顯著限制SE立體異構(gòu)體的抗氧化作用;因此,SEH和SEI能通過激活HO-1途徑減輕氧化損傷[131]。有研究檢測了粗多糖對1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基離子和超氧陰離子的抗氧化能力、總螯合能力以及減少脂質(zhì)過氧化的能力,結(jié)果表明,粗多糖是一種強(qiáng)還原劑,對超氧自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物具有抑制作用[132]。

2.6 對呼吸系統(tǒng)的作用

有研究發(fā)現(xiàn),川芎輔助治療可明顯改善慢性特發(fā)性肺纖維化患者的臨床癥狀[133]。有研究報道,TMP通過減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的涌入來緩解哮喘模型小鼠變應(yīng)性氣道炎癥,其機(jī)制可能是通過調(diào)控細(xì)胞因子譜和轉(zhuǎn)錄因子T-bet/GATA-3和Foxp3/RORγ的比值來調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)1/Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)/Th17的平衡,進(jìn)而達(dá)到緩解炎癥的目的[134]。此外,有研究報道,TMP在本質(zhì)上類似于4-氨基吡啶,可有效阻斷K+通道,增強(qiáng)豚鼠氣管的基線張力,發(fā)揮抗哮喘作用[135]。在卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中,TMP可抑制氣道對乙酰甲膽堿和肺部炎癥的高反應(yīng)性和肺部炎癥,進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞,如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生;TMP還可顯著降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中IL-4、IL-5、IL-17A、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α,也稱CCL3)、CCL19和CCL21的水平,誘導(dǎo)CCL19受體C-C趨化因子受體7型、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT3)和p38 MAPK蛋白表達(dá)下調(diào)[136];說明,TMP對雞卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型變應(yīng)性氣道炎癥變化及相關(guān)趨化因子和受體具有顯著的抑制作用,并且該作用可能與STAT3和p38 MAPK途徑受到抑制有關(guān)。陳懿等[137]研究報道,TMP可有效減輕LPS誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征肺水腫,其機(jī)制可能與水通道蛋白(aquaporin,AQP)1、AQP5的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。徐朋飛[138]研究報道,川芎能通過減輕肺部炎癥反應(yīng),抑制膠原沉積,改善氣道重塑,抑制血管新生,糾正氧化和抗氧化失衡等多種途徑發(fā)揮治療大鼠間質(zhì)性肺病的作用。有研究顯示,SEI可減輕盲腸結(jié)扎和穿刺(cecal ligation and puncture,CLP)誘導(dǎo)的膿毒癥模型小鼠肺損傷;其機(jī)制可能是:SEI顯著降低CLP手術(shù)后小鼠血漿和肺組織中TNF-α、IL-1β和IL-6水平,抑制JNK、ERK、p38 MAPK和p65的磷酸化;髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)免疫熒光顯示,SEI處理的CLP小鼠的中性粒細(xì)胞數(shù)顯著低于對照組,而且,SEI處理可顯著抑制小鼠血小板活化,降低肺組織和血漿中的中性粒細(xì)胞外圈閉(neutrophil extracellular trap,NET)水平;體外實驗表明,SEI處理顯著降低了佛波酯刺激的MPO-DNA水平,中性粒細(xì)胞與CLP小鼠血小板共培養(yǎng)可導(dǎo)致MPO-DNA復(fù)合物水平升高,而SEI可部分逆轉(zhuǎn)血小板對NET形成的影響[139]。另有研究表明,阿魏酸可改善LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷,其作用可能是通過抑制Toll樣受體4/NF-κB信號通路的激活來抑制炎癥反應(yīng)[140]。

2.7 對肝腎功能的作用

HU等[141]研究報道,TMP(40～80 μmol·L-1)可顯著降低細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E1和細(xì)胞周期蛋白激酶2的表達(dá),并通過抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)的增殖改變HSC周期,降低Bcl-2的表達(dá),提高HSC中Bax的表達(dá),并抑制結(jié)締組織生長因子表達(dá),從而預(yù)防肝纖維化。LU等[142]研究報道,TMP(100 mg·kg-1)可通過Nrf2/缺氧誘導(dǎo)因子-1α通路依賴機(jī)制明顯改善肝脂肪變性。MA等[143]研究報道,TMP治療可顯著緩解環(huán)磷酰胺及其活性代謝物4-氫過氧環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肝毒性作用,改善肝臟結(jié)構(gòu)和功能,抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞焦亡,這與胰島素增敏蛋白-2/硫氧還蛋白/NF-κB信號通路密切相關(guān)。LU等[144]研究報道,川芎中的有機(jī)酸可以緩解肝損傷,其機(jī)制涉及多種信號通路,主要與NO生物合成的正向調(diào)控、Toll樣受體信號通路、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體信號通路、TNF信號通路等有關(guān)。MO等[145]研究報道,超臨界CO2萃取的川芎提取物能夠保護(hù)D-半乳糖誘導(dǎo)的肝損傷和腎損傷,其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。ZHANG等[146]研究報道,TMP可抑制腎血管性高血壓模型大鼠基底動脈重塑,降低ET-1和Ang Ⅱ水平,升高基底動脈和血漿NO水平;TMP還可降低ET-1/Ang Ⅱ刺激的基底動脈平滑肌細(xì)胞增殖,有效抑制大鼠基底動脈和ET-1/Ang Ⅱ刺激的磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的激活,防止腎血管性高血壓易感性大鼠模型基底動脈重塑。YANG等[147]研究報道,川芎醇提取物在體內(nèi)可減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病模型腎臟的結(jié)構(gòu)和功能損傷,這可能與川芎醇提物具有的抗氧化應(yīng)激和炎癥作用有關(guān)。

2.8 其他方面作用

有研究報道,TMP具有軟骨保護(hù)作用,能夠劑量依賴性地減輕IL-1β誘導(dǎo)的軟骨和軟骨細(xì)胞損傷,減少糖胺聚糖降解和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3 mRNA的產(chǎn)生,提高軟骨外植體中組織金屬蛋白酶抑制物-1 mRNA的抑制水平,增加軟骨細(xì)胞的活力,通過抑制ROS的產(chǎn)生抑制軟骨細(xì)胞凋亡,維持線粒體的膜電位并下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3活性[148]。LIANG等[149]研究報道,TMP預(yù)處理可改善變性椎間盤結(jié)構(gòu)的變形,抑制Ⅹ型膠原蛋白、MMP-13和MMP-3的表達(dá),上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白表達(dá),降低IL-1β和COX-2水平,并誘導(dǎo)iNOS表達(dá),對軟骨具有良好的保護(hù)作用。YANG等[150]研究報道,SEH可通過抑制破骨細(xì)胞的分化治療卵巢切除術(shù)小鼠;進(jìn)一步的蛋白質(zhì)印跡分析表明,SEH可抑制NF-κВ配體誘導(dǎo)的NF-κB信號通路、JNK/ERK信號通路的激活,阻礙小鼠骨碎屑形成和絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松[150]。

川芎還具有抗抑郁作用,DONG等[151]研究報道,阿魏酸可以通過多種機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用,包括調(diào)節(jié)單胺和非單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平,抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn),促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生并上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。KIM等[152]研究報道,TMP可有效抑制原代小膠質(zhì)細(xì)胞中β-淀粉樣蛋白25-35和干擾素-γ刺激的NO、TNF-α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生,還可顯著降低β-淀粉樣蛋白25-35和干擾素-γ誘導(dǎo)的NF-κB活化;在器官型海馬切片培養(yǎng)(organotypic hippocampal slice cultures,OHSC)中,TMP可阻斷β-淀粉樣蛋白25-35誘導(dǎo)的ROS生成和PKB的磷酸化;此外,TMP還抑制了β-淀粉樣蛋白1-42誘導(dǎo)的原代小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生以及OHSC中神經(jīng)元死亡。因此,TMP可作為緩解阿爾茨海默病炎癥反應(yīng)的一種治療方法。另外,有研究報道,TMP還可治療魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森綜合征,與模型組相比,TMP(20 mg·kg-1)可降低中腦和紋狀體中NF-κB、iNOS、COX-2和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá),增加紋狀體多巴胺水平,抑制運(yùn)動障礙[153]。

3 結(jié)論

川芎為我國常用傳統(tǒng)中藥,藥用歷史悠久,藥效確切,具有廣泛的藥理活性和廣闊的開發(fā)利用前景。至今從川芎中分離鑒定的化學(xué)成分有200余種,包括苯酞類、生物堿類、酚酸類、多糖等成分,具有保護(hù)心腦血管、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗痙攣、抗腫瘤、抗氧化等作用。隨著各國學(xué)者研究的日益深入,對川芎的化學(xué)成分與藥理作用的研究也日益完善,其有效成分及作用機(jī)制將會更加明確,可為川芎的進(jìn)一步合理開發(fā)和利用奠定基礎(chǔ)。