白芍的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

崔紅倩，遲宇昊，申 遠(yuǎn)

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院中藥學(xué)教研室,河南 新鄉(xiāng) 453003)

白芍為毛茛科植物芍藥(PaeonialactifloraPall.)的干燥根,赤芍為芍藥(P.lactifloraPall.) 或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch.)的干燥根[1]。在《神農(nóng)百草經(jīng)》里記載的芍藥“味苦,平,主邪氣腹痛,除血痹,破堅(jiān)積,寒熱,疝瘕,止痛,益氣”[2],其中尚未將白芍和赤芍區(qū)分開。南北朝時期陶弘景[3]的《本草經(jīng)集注》最早明確提出白芍、赤芍之名,其曰:“芍藥今出白山、蔣山、茅山最好,白而長大,余處亦有而多赤,赤者小利”?！肚Ы鹨健分杏涊d“凡茯苓、芍藥,補(bǔ)藥須白者,瀉藥須赤者”,人們逐漸意識到白芍、赤芍功能的差異[4]?！蹲⒔鈧摗肥状翁岢觥吧炙?白補(bǔ)而赤瀉,白收而赤散也”[5]?，F(xiàn)代研究表明,白芍和赤芍的化學(xué)成分中都含有單萜類物質(zhì),包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、苯甲酰羥基芍藥苷等[6]?！吨腥A人民共和國藥典》(以下簡稱藥典)規(guī)定,白芍含芍藥苷不少于1.6%,赤芍含芍藥苷不少于1.8%[1]。赤芍、白芍植物主要來源相近,化學(xué)成分相似,但在炮制加工、功效及臨床應(yīng)用等方面區(qū)別明顯。在炮制方面,白芍為夏秋二季采挖,洗凈,除去頭尾及細(xì)根,置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮,曬干;赤芍為春秋二季采挖,除去根莖、須根和泥沙,曬干;即加工過程中,白芍蒸煮去皮,而赤芍直接曬干。在功效及臨床應(yīng)用方面,白芍善“養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、平抑肝陽”,臨床上常用于治療血虛萎黃、月經(jīng)不調(diào)、腹痛、脅痛、四肢攣急疼痛、頭痛、痛經(jīng)等。赤芍善“清熱涼血、散瘀止痛、清瀉肝火”,臨床上用于溫毒發(fā)斑、血熱吐衄、肝郁脅痛以及肝火上攻導(dǎo)致的頭痛、目赤、瘡湯癰腫等[7]。本文總結(jié)了近年來有關(guān)白芍化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展,旨在為白芍的藥物有效成分基礎(chǔ)研究和指導(dǎo)臨床合理用藥提供理論依據(jù)和參考。

1 白芍的化學(xué)成分

迄今為止,從白芍中已經(jīng)分離并鑒定出了140種化學(xué)成分,其中單萜及其糖苷類33種、黃酮類13種、鞣質(zhì)類10種、有機(jī)酸類9種、三萜類9種、雜萜類4種、甾體類4種和苯乙醇苷類3種,這些復(fù)雜的化學(xué)成分使得白芍具有廣泛的藥理作用。

1.1 萜類化合物

白芍的萜類化合物骨架包括單萜類、單萜苷類和三萜類。芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷是從白芍中提取的同分異體,屬于單萜苷類,是白芍的主要藥效成分。1963年有研究者第1次從芍藥根中提取出芍藥苷,這是發(fā)現(xiàn)最早的一種蒎烷單萜苷[8]。采用乙醇回流提取的方法,可從白芍干燥根中得到芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等具有生理功效成分的混合物,總稱白芍總苷,其中芍藥苷的含量占白芍總苷90%以上。白芍中發(fā)現(xiàn)的單萜糖苷化合物之所以如此多樣化,主要是在于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu),即“籠狀”的蒎烷骨架。蒎烷型和對薄荷烷型單萜及其苷類是芍藥屬的特征性化合物[9]。三萜類化合物是白芍中另一主要成分,為多個異戊二烯去除羥基后相連而成。FU等[10]在白芍中提取出2種新的三萜類化合物 paeonenoide D和paeonenoide E,并分離得到了9種三萜類化合物。三萜類的代表成分有齊墩果酸、常春藤皂苷元、白樺脂酸、3β-羥基-11α,12α-環(huán)氧-齊墩果-28,13β-交酯[11]、11α,12α-環(huán)氧-3β,23-二羥基-30-去甲齊墩果-20-烯-28,13β-交酯[12]。另外,2019年WANG等[13]利用硅膠柱等濃度洗脫方法分離得到了4種雜萜類化合物。

1.2 揮發(fā)油類

白芍含有大量的揮發(fā)油,采用水蒸氣蒸餾法提取白芍的揮發(fā)油,其收率可以達(dá)到1.0%[14]。趙朕雄等[15]對不同產(chǎn)地白芍中的揮發(fā)油成分進(jìn)行鑒定發(fā)現(xiàn),白芍揮發(fā)油中含量最高的是棕櫚酸,其含量約為 54.48%。另外,白芍揮發(fā)油中還含有桃金娘醛、十五酸、十七烷、肉豆蔻酸、十六烷、丹皮酚、傘花烴、桃金娘醛、冬青油、紫蘇醇、苯甲醛、樟腦、十五烷、月桂醛和亞油酸等55種揮發(fā)油成分[8],白芍的鎮(zhèn)咳平喘作用也離不開其揮發(fā)油成分。

1.3 黃酮類

黃酮類成分也是白芍發(fā)揮藥理作用的重要成分,白芍的抗炎和抗氧化作用均離不開其黃酮類成分。迄今為止,已從該類植物中發(fā)現(xiàn)了大約59種黃酮類化合物,代表性的有山柰酚、紫云英苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、兒茶素、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖酸苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷[16]等。

1.4 多酚類化合物

多酚類化合物是一種廣泛存在于植物體內(nèi)的多元酚類化合物,白芍中的多酚類化合物主要是以沒食子酸為基礎(chǔ)的多酚類化合物。目前,從白芍中分離出多種沒食子酰多酚類化合物,確定的包括l,2,3,4,6-五-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3,6-四-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,3,6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖和l,2,6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖[17]等。

1.5 其他成分

除了上述主要活性成分外,白芍中還有許多其他有效成分,如甾體類、有機(jī)酸類、多糖類等。白芍含有的甾體類化合物有caudatin-3-O-(4-O-甲基-β-D-環(huán)吡喃糖基)-(1→4)-α-D-烯雄吡喃糖基(-1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基吡喃糖、caudatin-3-O-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-α-D-烯雄吡喃基-(1→4)-β-D-二氨基吡喃基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷等[14];有機(jī)酸類有苯甲酸、沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、原兒茶酸、原兒茶醛、正十六酸[18]。余宏凱等[19]對白芍水提液進(jìn)行分離純化得到一種以D-葡萄吡喃糖為主的多糖蛋白復(fù)合物,其中蛋白含量為13.2%,總糖含量為85.0%。

2 白芍的藥理作用

白芍為常用的中藥,中醫(yī)古籍記載白芍有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、平抑肝陽的功效,可用于治療月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)行腹痛、崩漏以及自汗、盜汗等癥狀。然而,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了白芍的眾多生物學(xué)活性,如白芍中的萜類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗凝血、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等作用[20];黃酮類化合物具有抗炎、抗哮喘作用[21];揮發(fā)油類如冬青油具有鎮(zhèn)咳、平喘和祛痰的作用,傘花烴具有鎮(zhèn)咳、平喘的作用,亞油酸具有抗氧化作用[15];這些為白芍的進(jìn)一步研究開發(fā)提供了廣闊空間。從白芍中提取的主要生物活性成分芍藥苷具有抗炎、抗纖維化和抗細(xì)胞凋亡等多種藥理活性。據(jù)報(bào)道,芍藥苷可以通過抑制腫瘤生長的方式發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。此外,芍藥苷是許多中成藥如腦血栓片[23]、芍藥甘草湯[24]、芎芍膠囊[25]、排膿散[26]和關(guān)節(jié)康[27]的活性成分,用于治療中風(fēng)、痛經(jīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病及自身免疫性疾病等。

2.1 鎮(zhèn)痛作用

芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷均具有鎮(zhèn)痛作用,其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與升高血清和大腦皮層中β-內(nèi)啡肽(beta-endorphin,β-EP)水平、減少大腦皮層前列腺素E2生成或釋放有關(guān)[28];其中芍藥苷鎮(zhèn)痛效應(yīng)與其作用于腺苷A1受體進(jìn)而抑制H+激活電流有關(guān)[29]。房偉[30]采用熱板法觀察白芍對小鼠的鎮(zhèn)痛作用,研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)白芍總苷劑量為200 mg·kg-1時,在給藥0.5 h后能起到良好的鎮(zhèn)痛效果。秦亞東等[31]研究發(fā)現(xiàn),白芍醇提物和水提物均具有鎮(zhèn)痛作用,且醇提物作用強(qiáng)于水提物,但白芍醇提物和水提物的鎮(zhèn)痛作用不及阿司匹林。ZHANG等[32]研究發(fā)現(xiàn),白芍可能通過炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道、Ca2+信號通路和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體來減輕疼痛。白芍及其提取物不僅可以通過調(diào)節(jié)前列腺素、相關(guān)受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多種途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,還可拮抗抗體對嗎啡等西藥鎮(zhèn)痛作用的耐受,與甘草、川烏、馬錢子等中藥配伍后,還具有一定的增效減毒作用[33]。

2.2 抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥是機(jī)體對于刺激的一種防御性反應(yīng),可以由物理、化學(xué)、生物等多種因素導(dǎo)致。有研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷的抗炎作用可能與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、調(diào)控細(xì)胞因子和有關(guān)化學(xué)物質(zhì)以及影響環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)相關(guān)信號通路和蛋白表達(dá)有關(guān)[34]。目前已上市的抗炎免疫抑制藥白芍總苷膠囊能改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的病情,減輕患者的癥狀和體征,并能調(diào)節(jié)患者的免疫功能。王雙等[35]研究發(fā)現(xiàn),白芍水提物具有抗炎作用,其作用機(jī)制可能與抑制炎癥過程中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成、減少血液中前列腺素E2的合成以及抑制局部組織前列腺素E2、一氧化氮的合成或釋放有關(guān)。賀妮等[36]研究證明,白芍提取物可能通過作用于單胺遞質(zhì)系統(tǒng)來抑制炎癥因子釋放,從而產(chǎn)生抗炎和抗抑郁的效果。白芍總苷可通過多種途徑抑制自身免疫反應(yīng)并雙向調(diào)節(jié)免疫功能,維持機(jī)體耐受[37]。硬皮病是一種自身免疫性疾病,LI等[38]研究發(fā)現(xiàn),在博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型中,白芍總苷通過抑制Ⅰ型干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游和下游的多個靶點(diǎn)來改善皮膚纖維化;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷通過抑制硬皮病小鼠皮膚組織中的T細(xì)胞趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)9和CXCL10,阻礙了M2型巨噬細(xì)胞的極化及其促纖維化作用,并減少了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞毒性顆粒。

2.3 抗抑郁作用

藥理學(xué)研究表明,白芍中的芍藥苷能有效改善模型大鼠抑郁樣狀態(tài),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)和代謝通路紊亂有關(guān)[39]。在強(qiáng)迫游泳造成的急性抑郁大鼠模型中,給予芍藥苷可顯著增加大鼠血清和海馬區(qū)腦源性神經(jīng)影響因子水平,并對海馬區(qū)的病理形態(tài)具有改善作用[40]。芍藥苷已被證明對所有測試的小鼠和大鼠抑郁模型(包括慢性不可預(yù)知的輕度應(yīng)激、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、藥物誘導(dǎo)、中風(fēng)后抑郁和更年期相關(guān)抑郁癥等抑郁模型)均有抗抑郁活性[41]。

2.4 保肝作用

白芍具有養(yǎng)血柔肝的功效,是中醫(yī)藥治療肝炎、肝硬化的主要組成藥物,而白芍總苷可通過多種信號通路、多靶點(diǎn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和增殖,阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,從而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[42]。白芍總苷可抑制氧化應(yīng)激,最終保護(hù)肝細(xì)胞免受過量酒精攝入引起的脂質(zhì)過氧化[43]。一項(xiàng)針對白芍總苷藥動學(xué)和藥效學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷對急性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纖維化和肝癌均具有保護(hù)作用[44],但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外,白芍總苷還可降低大鼠的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素水平,對肝功能具有顯著保護(hù)作用[45]。

2.5 抗腫瘤作用

據(jù)報(bào)道,白芍重要成分芍藥苷可在肺癌[46]、肝癌[47]、乳腺癌[48]、膀胱癌[49]等多種常見惡性腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用。已有研究表明,芍藥苷可以通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中S期激酶相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用[50]。芍藥苷還可以通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲、增強(qiáng)放化療敏感性等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[51]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是腫瘤組織中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞之一,可以通過多種不同機(jī)制影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn),在小鼠乳腺癌模型中,白芍總苷通過阻礙TAMs在腫瘤微環(huán)境中的滯留,促進(jìn)T細(xì)胞浸潤和活化,改善免疫抑制微環(huán)境,從而阻止腫瘤細(xì)胞的逃逸和生長[52]。

2.6 降血糖作用

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以胰島素缺乏或胰島素抵抗引起的持續(xù)性高血糖為特征的慢性代謝性疾病,伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的數(shù)據(jù),2021 年全球糖尿病患病率達(dá)到 10.5%(5.366 億人),預(yù)計(jì)到 2045 年將達(dá)到 12.2%(7.832 億人)[53]。JUAN等[54]研究表明,白芍提取物通過促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取、抑制葡萄糖的吸收和糖異生轉(zhuǎn)錄而表現(xiàn)出抗糖尿病功能。同時,白芍總苷可通過增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶以及降低組織脂質(zhì)過氧化物水平顯示出對糖尿病腎病腎功能的保護(hù)作用[55]。白芍提取物還可以提高過氧化氫誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞HepG2的存活率,并通過降低組織脂質(zhì)過氧化物水平和增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平來減輕氧化應(yīng)激。有研究顯示,白芍的體積分?jǐn)?shù)70%乙醇提取物可以減輕高血糖斑馬魚的血糖水平和周圍運(yùn)動神經(jīng)損傷[56]。ZHANG等[57]的最新研究發(fā)現(xiàn),白芍的乙酸乙酯餾分不僅可以通過降低丙二醛和活性氧水平、改善細(xì)胞凋亡以及增加谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、Na+/K+-ATP和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性來減輕H2O2誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞氧化應(yīng)激,還能顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平,并改善其糖耐量。

2.7 其他作用

白芍不僅有抗炎鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗腫瘤、降血糖等作用,還具有治療婦科疾病和干燥綜合征、減輕脂多糖誘導(dǎo)的腸道損傷等作用。白芍是治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、崩漏等婦科疾病的常用藥[58-59]。韓瑩等[60]研究證明,白芍的有效成分對子宮具有特異性作用,白芍提取物可影響小鼠離體子宮運(yùn)動,表現(xiàn)為低濃度時呈興奮、高濃度時呈抑制的作用,且能減少乙酰膽堿、組胺引起的子宮收縮。楊德芳等[61]研究發(fā)現(xiàn),白芍提取物具有促進(jìn)雌激素分泌和子宮發(fā)育的功能,且芍藥苷能明顯抑制催產(chǎn)素引起的子宮收縮[62]。白芍還可與當(dāng)歸配伍,治療多種婦科病,如不孕癥、多囊卵巢綜合征、盆腔炎癥性疾病、異位妊娠等[62]。人頜下腺細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,白芍的化學(xué)成分β-谷甾醇可以促進(jìn)其M型乙酰膽堿受體3的表達(dá),刺激唾液分泌,治療干燥綜合征,并可能改善其預(yù)后[63]。另有研究發(fā)現(xiàn),白芍多糖可以緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腸道損傷和腸道微生物失調(diào),其機(jī)制是通過緩解氧化應(yīng)激和改變某些細(xì)菌的豐度從而改善小鼠腸道微生物群的組成[64]。白芍和赤芍配伍還可治療皮膚科疾病[65]。

3 結(jié)論

白芍應(yīng)用廣泛,通過對白芍的不斷深入研究,目前已從白芍中分離鑒定得到眾多的活性成分,包括萜類、黃酮類、多酚類、揮發(fā)油類以及多糖類等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,白芍具有鎮(zhèn)痛、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗抑郁、保肝、降血糖等作用,被廣泛用于治療吐血、淤血、痛經(jīng)、癲癇、癌癥、肝病及糖尿病等方面。白芍因其不斷地被分離鑒定出新的化合物而更加具有獨(dú)特的研究價值,人們探索白芍的興趣也日漸濃厚,但目前仍存在一些需要解決的問題:(1)目前市場對白芍的需求量越來越大,而白芍的自然播種萌發(fā)率低、生長周期長,導(dǎo)致市場供需矛盾越來越緊張,因此,培育高產(chǎn)量、高品質(zhì)的白芍仍是需要努力的方向;(2)有關(guān)文獻(xiàn)僅對白芍中的白芍總苷進(jìn)行研究,對于白芍的其他成分和(或)其整體效果的研究還不夠深入,并且對其活性成分及作用機(jī)制也有待進(jìn)一步探究,如許多文獻(xiàn)對白芍抗抑郁的藥理作用進(jìn)行了廣泛討論,但由于目前尚未明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,仍然無法對抑郁癥進(jìn)行針對性的治療;(3)研究白芍及其組方臨床療效的試驗(yàn)樣本量一般較少,還存在實(shí)施不規(guī)范、方法學(xué)質(zhì)量參差不齊等問題,在后期的研究中應(yīng)加以改進(jìn)。

白芍作為我國常用傳統(tǒng)中藥材,有著悠久的藥用歷史及民間使用記載。盡管近年來國內(nèi)外學(xué)者對白芍進(jìn)行了廣泛的研究,但仍然缺乏系統(tǒng)、深入的化學(xué)成分和藥理研究,大部分藥理活性實(shí)驗(yàn)還停留在粗提物水平,化學(xué)成分和藥理活性的相關(guān)性研究不多且缺乏深度,尤其是其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制方面,以上問題還需要科研工作者的努力探索和挖掘來解決。近年來,隨著人們生活水平和質(zhì)量的提升,對于保健產(chǎn)品的關(guān)注度也越來越大。白芍作為藥食同源的植物,富含多種營養(yǎng)素及生物活性成分,已被批準(zhǔn)用于保健食品,在滿足人體營養(yǎng)需求的同時還具有一定的生理功效。但目前針對白芍的毒理學(xué)研究較少,應(yīng)進(jìn)一步建立有效、可靠的方法來研究其毒理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)特性,以確保白芍進(jìn)一步開發(fā)利用的安全性。