非結(jié)核分枝桿菌感染后相關(guān)肺疾病中西醫(yī)研究進(jìn)展

陳書(shū)逸 何 飛

非結(jié)核分枝桿菌肺?。╪ontuberculous mycobacteria-pulmonary disease，NTM-PD）是由非結(jié)核分枝桿菌（NTM）引起的全身疾病，主要侵犯患者支氣管以及肺組織[1]。NTM-PD 臨床癥狀以及影像學(xué)特征與肺結(jié)核類(lèi)似，同時(shí)NTM 對(duì)抗菌藥物具有高度耐藥性，其較長(zhǎng)的療程、藥物間相互作用以及不良反應(yīng)導(dǎo)致NTM-PD 的療效并不理想，從而產(chǎn)生各種形式肺疾病后遺癥。本文旨在探討NTM 感染后臨床中常見(jiàn)的相關(guān)肺疾病，例如阻塞性肺疾病、肺結(jié)構(gòu)病變、肺血管病變等診治，以期為臨床實(shí)踐中對(duì)NTM-PD 的中西醫(yī)治療及預(yù)后提供思路。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

NTM 感染是環(huán)境因素、宿主免疫反應(yīng)和微生物等因素的相互作用及影響共同導(dǎo)致[2]。研究表明，結(jié)核病感染史通過(guò)損傷肺結(jié)構(gòu)成為感染NTM 的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[3]。另外，NTM-PD 患者大部分合并基礎(chǔ)疾?。ɡ缣悄虿　⒛I臟疾病、惡性腫瘤等），并發(fā)肺部感染可導(dǎo)致肺的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而出現(xiàn)肺囊腫、牽拉性支氣管擴(kuò)張、毀損肺等征象，肺結(jié)構(gòu)性破壞可導(dǎo)致痰液增多及增加NTM 的易感性[4]。NTM 感染后相關(guān)肺疾病的病因仍待研究，目前認(rèn)為機(jī)體在感染NTM 后，出現(xiàn)下呼吸道直接損傷與宿主免疫反應(yīng)相互作用的病理過(guò)程，在這一過(guò)程中導(dǎo)致氣道扭曲、彈性降低、支氣管壁肌肉成分破壞或肺實(shí)質(zhì)和血管系統(tǒng)損傷[5]，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)病理學(xué)和成像解剖扭曲，以及呼吸生理異常，肺活量異常、肺容量改變和擴(kuò)散能力受損，影響大小氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管系統(tǒng)和胸膜[6]。

盡管NTM 感染后相關(guān)肺疾病的病因尚不明確，但其中有5 個(gè)重要的因素可能在其發(fā)病機(jī)制中起作用[7]：（1）含有一定量NTM 的肉芽組織形成和消退，可能會(huì)促進(jìn)NTM 增殖以及加快肺損傷；（2）低氧誘導(dǎo)因子使支氣管及血管狹窄及重構(gòu)；（3）生物膜的形成不僅是NTM 致病的主要原因，也是NTM 感染后肺疾病病程長(zhǎng)、預(yù)后差的原因之一；（4）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）及白介素等細(xì)胞因子可吸引炎癥細(xì)胞聚集在局部病變范圍并參與肉芽腫的形成，TNF-α 也可導(dǎo)致組織壞死及空洞形成；（5）CD4+T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[8]。而這些因素在機(jī)體感染NTM 后相關(guān)肺疾病發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制尚無(wú)研究。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，NTM感染后可出現(xiàn)免疫功能低下及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良[9-10]，也是形成NTM 感染后肺疾病形成的一個(gè)原因。

2 臨床類(lèi)型

2.1 肺結(jié)構(gòu)病變 肺結(jié)構(gòu)病變通?？杀憩F(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、空洞、毀損等，影像學(xué)是肺結(jié)構(gòu)病變常用診斷方式?？梢酝ㄟ^(guò)肺CT 掃描以觀(guān)察患者感染NTM 后的肺部結(jié)構(gòu)性病變情況及程度。感染NTM 后的肺疾病有較為常見(jiàn)的放射學(xué)表現(xiàn)[11]：纖維空洞的形成以及支氣管擴(kuò)張。纖維空洞是由于肉芽組織形成累及支氣管內(nèi)膜，使支氣管腔縮小，且內(nèi)壁變薄，并伴有小葉中心結(jié)節(jié)，故NTM-PD 的空洞以薄壁空洞為多見(jiàn)，其周?chē)Ｒ?jiàn)支氣管擴(kuò)張與引流支氣管，炎癥組織浸潤(rùn)少見(jiàn)[12]。胸膜增厚也是一種典型特征[12]。在感染NTM 后，較為常見(jiàn)的支氣管擴(kuò)張以支氣管遠(yuǎn)端管腔輕度擴(kuò)張、管壁輕度增厚為主要表現(xiàn)，以肉芽組織病變的主要病理特點(diǎn)使細(xì)支氣管和大氣道狹窄，氣道平滑肌受損從而引發(fā)支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致呼吸道黏膜上假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞的受損，呼吸道屏障作用的減弱及降低會(huì)導(dǎo)致呼吸道排除有害微生物的能力下降，NTM 的感染與支氣管擴(kuò)張之間互為因果[13]。這也是導(dǎo)致NTM 遷延難愈的原因之一，同時(shí)，之前肺部未有結(jié)構(gòu)性病變的患者感染NTM后，也會(huì)逐漸出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、空洞等肺結(jié)構(gòu)病變。

2.2 阻塞性肺疾病 阻塞性肺疾病通常是指肺功能提示阻塞性通氣功能障礙的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病。根據(jù)上文，肺結(jié)構(gòu)受損為感染NTM 后的主要損傷，結(jié)合余庭山等[14]的研究，可以得知NTM 所導(dǎo)致的肉芽腫性病變主要出現(xiàn)在支氣管，之后累及細(xì)支氣管和大氣道，破壞氣道肌層，氣道狹窄，甚至阻塞，出現(xiàn)氣流受限以及慢性呼吸道癥狀，支氣管腔內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致出現(xiàn)不可逆的支氣管擴(kuò)張及薄壁空洞，最終引起肺阻塞性疾病。同時(shí)阻塞性肺疾病可通過(guò)引起黏膜損傷和損害局部免疫而增加感染NTM的傾向，包括分泌物清除受損、氣道表面液體成分異常、痰成分異常以及持續(xù)炎癥引起的氣道損傷，特別是與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)的炎癥也同樣增加了感染NTM 的風(fēng)險(xiǎn)[15]。感染NTM 后的病理組織一般包括以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和干酪樣壞死為主的滲出性反應(yīng)。而已有研究表明，阻塞性肺疾病導(dǎo)致的氣流受限的嚴(yán)重程度與肺組織被中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的程度有關(guān)[16]。因此，感染NTM 后出現(xiàn)肺阻塞性疾病也是較為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，臨床一般表現(xiàn)為胸悶、動(dòng)則氣促等氣道受損阻塞癥狀。

2.3 肺血管病變 肺血管病變?cè)诼院粑栏腥拘圆∽兒蟪１憩F(xiàn)為肺血管重構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓及肺栓塞等。感染NTM 后所導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)改變及肺阻塞性疾病，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓等肺血管病變。阻塞性肺疾病所導(dǎo)致的氣道狹窄及阻塞可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)低氧血癥，而慢性缺氧可產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子及有絲分裂因子等直接促使血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管收縮，并產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致內(nèi)膜增生及血管重塑[17]。此外，慢性阻塞性疾病患者的肺彌散功能普遍下降反映了肺血管的受損[18]。低氧血癥還可繼發(fā)紅細(xì)胞增多癥，出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)、形成微血栓，這一病理過(guò)程導(dǎo)致肺血管收縮、血管重塑以及原位血栓形成，造成肺動(dòng)脈高壓[19]。此外，感染NTM 后出現(xiàn)的氣道狹窄及阻塞是一種慢性炎癥反應(yīng)，而這種影響氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺損傷和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移進(jìn)而參與血管新生內(nèi)膜的形成[20-21]，這類(lèi)病變?cè)谂R床常表現(xiàn)為休息時(shí)或活動(dòng)后的胸悶氣促、呼吸困難及活動(dòng)耐力的明顯下降。

3 預(yù)防及治療

目前尚無(wú)研究明確表明可預(yù)防NTM 的感染及其感染后相關(guān)肺疾病，對(duì)于不同的NTM 感染后相關(guān)肺疾病的預(yù)后有不同的評(píng)估手段[22]：感染NTM 后出現(xiàn)的肺結(jié)構(gòu)病變，針對(duì)較為常見(jiàn)的支氣管擴(kuò)張、空洞等可根據(jù)病情進(jìn)展及臨床癥狀定期復(fù)查肺部高分辨CT 以對(duì)比支氣管擴(kuò)張程度及變化，支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分表（BSI 評(píng)分表）也可作為次要標(biāo)準(zhǔn)參考；出現(xiàn)肺阻塞性相關(guān)疾病時(shí)，根據(jù)肺功能結(jié)果，主要以第1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FVC、一氧化碳彌散量（DLCO）作為評(píng)估肺通氣及換氣功能障礙的主要指標(biāo)，必要時(shí)可根據(jù)慢性阻塞性肺疾病的治療指南，選用相應(yīng)的吸入制劑或家庭氧療治療。因分枝桿菌感染是慢性阻塞性肺疾病使用吸入激素的不支持因素，所以臨床中常使用雙支氣管擴(kuò)張劑治療，而避免長(zhǎng)期使用吸入激素導(dǎo)致感染加重或耐藥性加重[23]。針對(duì)肺血管病變需要臨床中對(duì)慢性NTM-PD 動(dòng)態(tài)B 超監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓，如出現(xiàn)突發(fā)氣急加重，D-D 聚體急劇升高，必要時(shí)行肺動(dòng)脈CTA 檢查排除肺栓塞，這些都是檢測(cè)NTM 感染后肺血管病變的主要措施。除了以上動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，接受規(guī)范化治療加強(qiáng)自身免疫力及營(yíng)養(yǎng)支持等措施可減輕臨床反應(yīng)以及疾病進(jìn)展。

4 中醫(yī)藥治療NTM 感染后相關(guān)肺疾病

近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療NTM 感染后相關(guān)肺疾病中取得一定療效[24-25]。在肺結(jié)構(gòu)病變中，針對(duì)最常見(jiàn)的支氣管擴(kuò)張，中醫(yī)藥可以減少抗生素的使用以及急性發(fā)作的次數(shù)，通過(guò)對(duì)發(fā)作期之辛散通絡(luò)、清肺化痰與穩(wěn)定期之補(bǔ)虛益氣、扶正祛邪的分期論治，扶正固表，調(diào)暢氣機(jī)，以恢復(fù)肺系的正常生理活動(dòng)，早期的中藥干預(yù)也可以預(yù)防氣道重構(gòu)的發(fā)生[26]。在治療NTM 感染后肺阻塞性疾病上，已有研究證明，某些方劑例如清金化痰湯可通過(guò)抑制氣道高黏液狀態(tài)以改善胸悶氣促等癥狀及改善預(yù)后[27]。機(jī)體感染NTM 后出現(xiàn)的肺阻塞性疾病而導(dǎo)致的肺血管病變，中醫(yī)藥可通過(guò)改善血液的高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷以降低肺動(dòng)脈壓、改善肺功能，進(jìn)而改善臨床癥狀[28-29]。盡管中醫(yī)藥在臨床中有較好的療效并改善患者生活質(zhì)量，但目前仍缺乏大樣本臨床研究，需要今后進(jìn)一步探究。