淺探新型冠狀病毒感染后肺纖維化的中醫(yī)診治

沈露瑩 林佳玉 竹漢欽 董 雷

新型冠狀病毒感染可引起多臟器、多表現(xiàn)的損害。研究表明，不少康復(fù)患者在發(fā)病后半年內(nèi)出現(xiàn)了肺纖維化表現(xiàn)[1]。目前新型冠狀病毒感染后肺纖維化的西醫(yī)治療主要圍繞抗病毒、抗纖維化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、肺移植等方面展開[2]。其中，抗纖維化治療主要集中在吡非尼酮和尼達尼布兩藥的使用上。然而，抗纖維化治療無法逆轉(zhuǎn)肺內(nèi)既存的間質(zhì)性改變，藥物的不良反應(yīng)和高昂的治療費用亦需要個體化考量[3]。中醫(yī)學(xué)將肺纖維化大致歸為“肺痹”“肺痿”范疇。肺痹與肺痿雖為一病之兩端，但實有不同?？v覽各家觀點，按病因論，肺外疾病所致者為肺痹，肺內(nèi)疾病遷延進展者屬肺痿；從病程論，早期為肺痹，晚期為肺痿；以病性論，實邪內(nèi)舍為肺痹，氣陰兩傷為肺痿；亦有從病勢論，可逆當(dāng)為肺痹，難逆者可屬肺痿[4-6]。然而疾病之病因病機、臨床癥狀錯綜復(fù)雜，辨其病名，應(yīng)從整體觀念出發(fā)，整合以上多重因素，審慎判斷。

1 新型冠狀病毒感染后相關(guān)肺纖維化辨治

按是否有原發(fā)肺纖維化改變進行分類：可以分為未患有間質(zhì)性肺疾病者，感染新型冠狀病毒后出現(xiàn)的首發(fā)性肺內(nèi)間質(zhì)性改變及肺纖維化形成；已患間質(zhì)性肺疾病者，感染新型冠狀病毒后出現(xiàn)的觸發(fā)進展。若依前文病因、病程、病性等角度進行單獨分辨，則按病因論，感染后繼發(fā)者屬于肺痹，感染后原有間質(zhì)性改變進展者屬于肺痿；肺痿常被認為是肺系疾病遷延進展至后期的危重癥[5]，故若以病程論，前者為新發(fā)，多歸屬肺痹，待濕毒久滯，胸中大氣漸衰、津液耗脫方成肺痿，而后者屬舊病進展，正氣本弱，邪犯機體，病進而衰，多為肺痿[7]；從病性論，機體內(nèi)病毒載量過高者屬于肺痹，病毒載量低者屬肺痿。然若將上述論點整合論之，卻有矛盾之處。故筆者綜合各角度、因素，以輕重主次分之，結(jié)合臨床經(jīng)驗，得出無論新發(fā)、舊發(fā)，機體內(nèi)病毒載量高而實象明顯者歸為肺痹，抗原、核酸轉(zhuǎn)陰后虛證為主者屬于肺痿。

1.1 肺痹——疫毒犯肺，痰瘀熱毒膠結(jié) 新型冠狀病毒屬“疫毒”范疇，《溫?zé)嵴摗穂8]中提到：“溫邪上受，首先犯肺”，因肺為嬌臟，居于上焦，為臟腑之華蓋，又上通鼻竅，外合皮毛，故時行疫毒從口鼻黏膜而入，邪正相爭，營衛(wèi)失和發(fā)而為熱，熱舍于肺則灼津煉痰，肺金受困，肺氣不利而見咳喘。盧緒香等[9]認為，臟腑失衡非一日之變，本病起病隱匿，多為熱性之肺毒伏藏，新感引動伏邪，兩者相觸而發(fā)，與痰、瘀共同貫穿疾病全過程?！盁嵋蚨旧?，變因毒起”，疫毒流竄，氣絡(luò)失調(diào)，血絡(luò)失榮。熱毒掩蔽肺氣，凝塞營血，煉津為痰，滯血為瘀，痰瘀膠結(jié)，氣血失暢，日久生變。

1.2 肺痿——虛亦兼實，肺腎氣陰兩虛 痰瘀熱毒久結(jié)，咳嗽常作，邪之不去，由表入里，傷及氣陰。肺氣久耗，由氣及血。血行于肺，若肺氣不能推動血液運行，血運受阻，瘀塞肺絡(luò)，氣血關(guān)系紊亂，則加重肺臟功能受損[10-11]。且“肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”，肺虛日久，母病及子，累及于腎，腎納氣不足則見動輒喘促。陰傷津虧則見唇口干燥、咳吐濁唾涎沫。肺失濡養(yǎng)，肺葉焦萎不用，氣虛津虧，脈絡(luò)失養(yǎng)，滯而留瘀，痹阻肺絡(luò)。然肺氣虛損易可累及他臟，虛亦致實，痰熱易釀，血脈瘀澀，濁毒稽留，復(fù)傷肺氣。

2 治則治法

醫(yī)家或從血治，或從氣治，其根本目的都是調(diào)整機體內(nèi)外平衡，然本病病機錯綜，病程復(fù)雜，故若一味以“活血化瘀”或“益氣養(yǎng)陰”為原則恐延誤病情。治療之法當(dāng)結(jié)合病因、病程、病性、病勢，氣血并調(diào)，兼顧清熱、解毒、化痰、養(yǎng)陰。

2.1 肺痹——清肺解毒，活血行氣“毒”為本病發(fā)病之始、復(fù)發(fā)之源，故降低機體內(nèi)病毒載量為第一要義；“熱”為本病進展之引、耗氣傷陰之激發(fā)因素，故清熱之法亦不能免。臨床研究已證實，金銀花、黃芩、柴胡、連翹、麻黃、廣藿香等諸多清熱、發(fā)散類藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)之功效，從而發(fā)揮抗病毒的作用[12]。清肺排毒湯中大量運用了清熱、發(fā)散的藥物，對于臨床抗新型冠狀病毒之效果頗佳。

“痰”與“瘀”為本病之標。而欲化痰，必先行氣，故臨床處方用藥常用行氣藥物助化痰濁濕飲。辛者能散能行，苦者能降能斂，故性辛、苦之半夏散中有斂，“能消痰涎……下肺氣”。有研究表明，生半夏不但能夠通過減少肌成纖維細胞表型標志物α-平滑肌肌動蛋白的表達來抑制病理性細胞分化，還能減少肺間質(zhì)中膠原的過度沉積[13]。而許多活血類藥物能夠幫助改善機體微循環(huán)，減少過敏介質(zhì)，從而緩解支氣管痙攣、促進炎癥吸收，改善肺泡內(nèi)血氣交換，糾正缺氧狀態(tài)[14]。如具有補血活血之功效的當(dāng)歸能減緩膠原沉積的速度，其有效成分阿魏酸兼具抗脂質(zhì)過氧化與抗自由基作用，有助于抑制炎性損傷、減少機體肺纖維化損傷程度[15]。

中藥復(fù)方如清絡(luò)飲以清熱解毒，化痰通絡(luò)為義，選用黃芩以瀉熱解毒，桑白皮、瓜蔞實、半夏、桔梗、橘絡(luò)化痰行氣，又加水蛭、地龍活血化瘀通絡(luò)，再用茯苓化痰除濕、麥冬養(yǎng)陰生津、甘草調(diào)和諸藥，對于糾正機體內(nèi)部輔助性T 細胞1/輔助性T 細胞2 細胞因子失衡狀態(tài)、改善低氧血癥有著良好效果[16]。

2.2 肺痿——益氣活血養(yǎng)陰，兼清余毒 “氣”與“陰”為本病顧養(yǎng)之根本。新型冠狀病毒感染患者在熱退、機體病毒載量下降后往往呈現(xiàn)乏力疲倦、口干津虧等一派氣陰兩虛之象。洪素蘭教授認為，肺間質(zhì)纖維化患者平素即為氣虛陰損體質(zhì)，故此類患者氣陰之虧損遠超常人[17]。臨床上常用補養(yǎng)氣陰之品治療。

現(xiàn)代研究也證實，黃芪、黨參、太子參等益氣類藥物有助于減輕肺組織損傷、改善細胞免疫功能，拮抗腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8 等致炎因子[18]。若與活血化瘀之品相配則更有助于調(diào)補肺氣，氣旺則血行，瘀去則絡(luò)通，從而改善患者呼吸功能。養(yǎng)陰藥則多選取麥冬、熟地黃等。熟地黃能有效抑制人肺泡上皮細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮抗纖維化作用[18]。廖鋼等[19]以益氣養(yǎng)陰類中藥組方治療肺纖維化，在改善患者肺功能指標、提高患者運動耐量等方面效果顯著。國內(nèi)有研究團隊以補氣滋陰、化痰通絡(luò)為法，針對養(yǎng)肺通絡(luò)方輔助治療新型冠狀病毒感染后肺纖維化的治療效果進行了一項回顧性分析，結(jié)果顯示該方在降低患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1 表達水平等多項檢測指標方面效果良好[20]。亦有醫(yī)家從“瘀阻肺絡(luò)”病機角度出發(fā)，通過益氣宣痹、活血通絡(luò)之法治療新型冠狀病毒感染后肺纖維化傾向，并在臨床實踐中取得了良好療效[21]。

3 醫(yī)案舉隅

王某某，男，76 歲，3 年前外院胸部CT 提示肺間質(zhì)改變，1 年余前查肺功能提示，舒張前輕度混合性通氣功能障礙，彌散量中度減少，支氣管舒張試驗陰性，考慮合并慢性阻塞性肺疾病，此后開始規(guī)律使用氟替美維吸入制劑，因經(jīng)濟負擔(dān)問題暫未使用抗纖維化藥物治療，自訴病情控制尚穩(wěn)定，無明顯不適癥狀。2023 年2 月22 日因“咳嗽咳痰伴活動后胸悶氣急近2 個月”至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重學(xué)科門診就診。2022 年12 月下旬自測新型冠狀病毒抗原試劑陽性，抗原轉(zhuǎn)陰后感咳嗽頻多，伴咳白痰，活動后胸悶氣急明顯。近2 個月來以上癥狀持續(xù)無緩解，遂來院就診?？滔掳Y見：咳嗽頻多，呈陣發(fā)性，伴咳白痰，咳劇及活動后胸悶氣急明顯，胃納欠佳，睡眠一般，二便正常。舌暗紅苔薄，脈細弦。復(fù)查肺功能：舒張前輕度混合性通氣功能障礙，彌散功能中重度減少，支氣管舒張試驗陰性；胸部CT 提示：兩肺間質(zhì)性肺炎，兩肺纖維增殖灶，兩側(cè)胸膜反應(yīng)，縱隔內(nèi)多發(fā)飽滿淋巴結(jié)。辨病為肺痿，辨證為肺腎不足，氣陰兩虛。囑繼續(xù)使用吸入制劑，方擬“芪冬活血飲”加減：黃芪20 g，麥冬10 g，虎杖15 g，熟大黃9 g，酒當(dāng)歸15 g，山萸肉10 g，太子參15 g，桔梗、前胡各9 g，蜜麻黃6 g，焦六曲、炒白芍各12 g，蘆根、炒薏苡仁各15 g，郁金10 g，白術(shù)12 g，防風(fēng)6 g。14 劑，水煎服。后轉(zhuǎn)方14 劑。2022 年4 月4 日復(fù)診：活動后氣急情況較前好轉(zhuǎn)，咳嗽時作，頻次較前稍有下降，咳痰較前減少。納寐尚可，大便秘結(jié)，小便正常。舌紅苔薄，脈細弦。囑繼續(xù)使用吸入制劑，中藥處方調(diào)整如下：黃芪減量至15 g，改生大黃5 g，去前胡、焦六曲、郁金、防風(fēng)，蜜麻黃增量至9 g，白芍增量至15 g，加紅花6 g，生地黃、玄參各15 g。14 劑，水煎服。后轉(zhuǎn)方14 劑。

按：芪冬活血飲為王會仍教授經(jīng)驗方，由黃芪、麥冬、虎杖、當(dāng)歸和大黃組成，其以清熱解毒，益氣活血養(yǎng)陰為法，在既往臨床研究中亦被證實具有抗炎、抗纖維化功效，在臨床治療肺間質(zhì)纖維化方面療效顯著[22]。本例患者既往肺部已存在間質(zhì)纖維化情況，又為“毒”所害，正氣之損害較常人更甚，故病進癥顯，病屬“肺痿”。就診之際抗原、核酸已轉(zhuǎn)陰，“毒”勢已衰，然余邪未盡，故見咳嗽頻多，伴咳白痰，故予虎杖、大黃清熱解毒，予麻黃、桔梗、前胡以宣肺止咳，化痰行氣；患者肺絡(luò)已傷，舌體暗紅，內(nèi)有瘀血之礙，故予當(dāng)歸活血養(yǎng)血，郁金行氣解郁以助活血化瘀；患者年逾八八，天癸竭而精少，氣陰虧甚，故予黃芪、太子參、薏苡仁、白術(shù)、防風(fēng)等健脾補肺之品與白芍、萸肉、蘆根等滋陰之品相配；此外又以焦六曲消食健脾，以助復(fù)脾氣。藥后患者活動后氣急癥狀較前好轉(zhuǎn)，黃芪減量至15 g，去防風(fēng)；咳嗽時作，故麻黃增至9 g 以強宣肺止咳之力，肺氣得宣則痰自出，故去前胡；大便秘結(jié)，此為陰液虧少之象，故在原方基礎(chǔ)上改清熱解毒之力更甚的生大黃5 g，以助通大便，白芍增至15 g，增地黃、玄參兩味藥，意在增強養(yǎng)陰生津之力；本方益氣之力較前弱，故去郁金，恐行氣之力過猛而傷正，改紅花6 g；胃納較前好轉(zhuǎn)，暫去焦六曲。后續(xù)觀之，依其病勢、癥狀續(xù)調(diào)之。

4 小結(jié)與展望

中醫(yī)藥在治療新型冠狀病毒感染以及延緩肺纖維化進程方面均有卓越療效，在有效平衡機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、改善不適癥狀同時，治療費用亦相對低廉，具有不可替代的優(yōu)勢[23]。針對新型冠狀病毒感染后肺纖維化的中醫(yī)規(guī)范化診治方案，結(jié)合各醫(yī)家觀點，其診治當(dāng)綜合考量，審慎辨證，從氣血出發(fā)，去熱、毒、痰、瘀、虛等，以解患者發(fā)作之標，固未傷之本。然而臨床上此法雖多有奏效，但目前仍缺乏大樣本多中心對照研究，其具體作用機制亦待進一步探索。