心臟磁共振影像組學對肥厚性心肌病的診斷和預測價值

官樂 林輝 趙振華 林敏

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是臨床常見的慢性和危及生命的遺傳性心肌病[1]。目前認為HCM 的患病率至少為1/200[2]，通過臨床癥狀、心電圖、心臟超聲、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、心肌活檢或基因檢測等檢查來綜合診斷[3]。CMR成像由于其無創(chuàng)性和多功能性在評估心臟結(jié)構(gòu)和功能方面被廣泛接受[4]，但CMR 無法區(qū)分HCM 和高血壓性心臟病，或擴張性心肌病和運動員心臟重塑[5]。因此，需要一些技術手段來提高CMR 的診斷準確性和預測能力。影像組學是一種新的圖像分析技術，將數(shù)字圖像轉(zhuǎn)換為多種組織特征的量化指標，稱為影像組學特征[6]。影像組學在腫瘤分類、治療效果預測和預后預測方面取得了顯著的成功[7]。近期，影像組學在心血管領域中的研究也越來越多，發(fā)現(xiàn)了心臟影像組學的潛力[8，9]。本文綜述CMR 影像組學在HCM 診斷和預后預測中的作用，為其臨床應用提供依據(jù)。

1 CMR影像組學概述

1.1 影像組學簡介 影像組學是將影像定量分析與機器學習方法結(jié)合起來，是人工智能的一種形式。從影像圖像中提取的全部特征就是“影像組學”，而通過特征選擇后所挑選出的那些具有預測價值的特征集合通常被稱為“影像組學特征”。影像組學憑借大數(shù)據(jù)和深度學習迅猛發(fā)展，為不同疾病的診斷、分級與療效預測評估提供了有價值的醫(yī)學影像依據(jù)[10]。影像組學通過圖像采集與重建、圖像分割、特征提取、統(tǒng)計分析等圖像后處理步驟來獲取病灶異質(zhì)性的量化特征參數(shù)，其主要目的就是根據(jù)預測結(jié)果和影像組學特征來開發(fā)一種新的功能或建立一個新的數(shù)學模型，以此對患者進行分類[10]。

1.2 CMR影像組學模型的構(gòu)建流程

1.2.1 圖像獲取和分割 為獲得更準確的結(jié)果，需要避免各種偽影，使用同一機型掃描，造影劑用量、層厚、層間距、管電壓/管電流等盡量保持一致，以減少圖像的異質(zhì)性。若采用多中心影像數(shù)據(jù)，應注意影像特征提取前的標準化過程。同時，數(shù)據(jù)集應盡可能包含更多的樣本量。樣本量≥30，研究數(shù)據(jù)才足以支撐統(tǒng)計模型；樣本量≥80，建立的機器學習算法模型的均方根誤差才會低于0.01[11]。圖像分割是指對感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的分割，也就是在影像圖像上勾畫出ROI，從而獲得影像組學特征。目前，圖像分割有三種方法，即人工分割法、半自動分割法及自動分割法。影像分割工具有3D Slicer、ITK-SNAP和MITK等[12]。圖像分割是影像組學研究中最關鍵并最具爭議性的一部分，是后期獲取信息的基礎。然而目前手工分割仍然占大部分。因此，進行多次圖像分割、計算前后ROI特征的一致性來提高影像特征的穩(wěn)定性十分必要。

1.2.2 特征提取和分析 特征提取指的是圖像分割得到ROI后，高通量提取定量圖像的特征[8]。影像組學特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征。還有一些獲取于特定圖像的影像組學特征以及僅適用于多模式數(shù)據(jù)集的分形和融合特征[13]。特征選擇是用一種算法來選擇給定任務的“有效”特征，最簡單的特征選擇方法是根據(jù)變量的穩(wěn)定程度或相關性制定一個評分標準，以此標準對變量進行篩選。最流行的方法是無監(jiān)督機器學習方法，如聚類分析和主成分分析[14]。

1.2.3 模型構(gòu)建和驗證 模型構(gòu)建：確定了最終的組學特征后就可以開始構(gòu)建分類模型。在預測/區(qū)分變量輸入組學特征，隨后按所需的標簽（如HCM與健康受試者）進行輸出，構(gòu)建一個具有已知輸入和輸出的數(shù)據(jù)集（訓練集）來提取和選擇影像組學特征[13]。使用的機器學習算法包括線性回歸、logistic回歸、支持向量機算法、決策樹、隨機森林樹、主成分分析等。深度學習算法包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡等[12]。在構(gòu)建了相應的模型后則需要對模型進行驗證。在訓練集內(nèi)構(gòu)建的模型應在另一個內(nèi)部數(shù)據(jù)集上進行評估。使用獨立的外部數(shù)據(jù)集進行外部驗證對于評估模型性能非常重要。模型性能的驗證需要通過靈敏度、特異度、受試者工作特征曲線和曲線下面積（area under the cure，AUC）等指標來評估[15]。

2 基于MRI非增強序列的影像組學在診斷心肌病中的應用

2.1 native T1 Mapping 技術 HCM 與高血壓性心臟病均可出現(xiàn)左心室向心性肥厚及心肌纖維化，表現(xiàn)為心肌延遲強化以及左心室應變降低。Bae?ler等[16]基于native T1 Mapping 技術紋理分析構(gòu)建的紋理特征診斷模型，其受試者工作特征曲線AUC 為0.80，是一種有效的鑒別模型。Antonopoulos 等[17]經(jīng)過特征選擇、內(nèi)部驗證和外部測試，發(fā)現(xiàn)基于native T1 Mapping 技術的影像組學模型能有效鑒別HCM和左心室肥厚的患者（AUC=0.79），同時還可以鑒別HCM 和心臟淀粉樣變的患者（AUC=0.84）。Wang等[9]對native T1 Mapping 提取的影像組學紋理進行機器學習方法，發(fā)現(xiàn)構(gòu)建的模型可準確鑒別HCM和高血壓性心肌?。ˋUC=0.80）。傳統(tǒng)的native T1 Mapping 技術無法鑒別HCM 的致病原因是由于MYH7 基因還是MYBPC3 基因突變導致的。而使用支持向量機結(jié)合主成分分析等機器學習算法來提取和構(gòu)建的影像組學模型可以有效區(qū)分MYH7基因突變和MYBPC3 基因突變相關的HCM 患者[18]。綜合上述研究，認為基于CMR 的native T1 Mapping 技術可有效診斷HCM，具有高度的準確性，為腎功能不全或磁共振對比劑禁忌的患者提供了更多可選擇的檢測手段。

2.2 CMR 電影序列（cine-MRI）Zhang 等[19]使用9 種機器學習的方法構(gòu)建了基于電影序列的影像組學診斷模型，發(fā)現(xiàn)其用于診斷HCM和擴張性心肌病的AUC 分別為0.97和0.94，且具有較高的敏感性和準確性。Jiang 等[20]為了鑒別HCM 和心肌淀粉樣變患者，從CMR的收縮和舒張末期電影圖像中提取組學特征，發(fā)現(xiàn)特征GLevNonU＞25 可有效鑒別兩類患者（AUC=0.86，95%CI0.80～0.92），且影像組學特征聯(lián)合CMR可提高鑒別效能。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)從心肌提取的CMR組學特征鑒別HCM和高血壓性心臟病的能力要高于常規(guī)CMR 參數(shù)，兩者聯(lián)合較普通CMR顯著提高HCM的診斷能力。而Pu等[22]從最大心室壁厚層面和整個左心室心肌提取CMR 影像組學，發(fā)現(xiàn)左心室心肌模型可有效評估HCM的心肌纖維化程度。Mancio等[23]研究對比了機器學習構(gòu)建的cine-MRI 模型與晚期釓劑增強序列評估心肌纖維化的能力，發(fā)現(xiàn)cine-MRI 影像組學模型可排除1/3心肌無纖維化的HCM患者，避免這些患者反復接受造影劑帶來的副作用?；赾ine-MRI 影像組學可有效診斷和評估HCM心肌纖維化，且患者不必考慮造影劑帶來的損傷，為HCM早期診斷提供了一個無需對比劑、快速、便捷的新思路。

2.3 T1 加權成像（T1 wighted imaging，T1WI）序列T1WI 序列組織對比良好，通常用于觀察解剖結(jié)構(gòu)，提示心肌病理改變的價值有限，但是基于T1WI 序列的影像組學分析則可以增加其診斷效能。有研究者基于T1WI 序列提取HCM 患者和健康人群CMR 圖像的紋理進行分析，發(fā)現(xiàn)HCM 患者的高異質(zhì)性紋理參數(shù)GLevNonU 明顯高于正常健康人。該研究認為GLevNonU≥46 可用于HCM 的早期診斷，具有很高的靈敏度和特異度[24]。目前在HCM 中單獨使用T1WI 序列的CMR 影像組學研究較少，聯(lián)合其他序列的圖像后處理來診斷HCM 可能是未來的研究方向。

3 基于晚期釓劑增強（late gadolinium enhancement，LGE）序列的影像組學在HCM 患者預后預測中的應用

LGE磁共振成像多用于檢測心肌瘢痕和纖維化區(qū)域?；颊咦⑸淞撕嗅彽膶Ρ葎┖筮M行一系列的心臟MRI 掃描，釓對比劑會在心肌瘢痕和纖維化區(qū)域中積聚，在圖像上顯示為高信號強度區(qū)域，用于評估心臟病變的類型和程度[25]。然而，有研究報道在反復接受LGE 磁共振成像的HCM 患者中，近50%的患者并沒有發(fā)現(xiàn)瘢痕[26]。因此，常規(guī)的LGE成像無法評估無瘢痕HCM患者的預后。

Wang 等[27]通過提取HCM 患者LGE 成像的影像組學特征，構(gòu)建了用于預測HCM患者心源性猝死的預測模型，發(fā)現(xiàn)局部二值模式和階矩這2 個影像組學特征能夠反映心臟瘢痕的程度，是HCM心源性猝死的獨立危險因素。另有研究通過多中心的回顧性分析證明了基于LGE 的影像組學模型是HCM 患者心源性猝死的獨立危險因素，與傳統(tǒng)的臨床預測模型聯(lián)用，可提高HCM 危險分層的準確性[28]。而Fahmy等[29]利用人工智能和深度學習相結(jié)合的方法從LGE圖像中提取組學特征，這種新型的CMR預測模型診斷無瘢痕HCM 患者的AUC 比常規(guī)的人工智能模型和深度學習均要高。釓可沉積在皮膚、骨骼、肝臟、腎臟和腦中，對組織產(chǎn)生損害[30]，基于LGE的影像組學模型是對LGE圖像的深度分析，有利于避免反復成像導致釓沉積帶來的副作用。

4 小結(jié)與展望

雖然CMR 影像組學為醫(yī)生提供了有望以更高的精度定義心臟疾病表型的可能性，但在臨床實踐中對CMR 圖像的影像組學研究仍有不少挑戰(zhàn)。首先，不同CMR影像組學模型提取特征及建模的方法和形式具有多樣性，例如設計思路不同、所選序列不同、擬合參數(shù)不同，這些都導致診斷模型的質(zhì)量不一，且數(shù)據(jù)無法重復。Campello 等[31]通過多中心臨床實驗，使用ComBat 算法對CMR 影像組學特征進行標準化，發(fā)現(xiàn)基于標準化后的特征構(gòu)建的模型比常規(guī)方法提取的模型其準確率明顯提高。同時，目前已有學者提出了影像組學質(zhì)量評分及其標準，該標準將減少不同模型之間的偏差，有助于影像組學的規(guī)范化研究，進而提高診斷模型的實用性。其次，目前有關CMR 影像組學在HCM 中的應用多集中在疾病診斷，對于HCM的危險分層研究較少。現(xiàn)有的研究均關注CMR影像組學在預測HCM的心源性猝死風險，但由于心臟瘢痕的存在，HCM 患者心律失常的概率也不低[32]，仍需要有相關研究探索CMR 影像組學在預測HCM 患者心律失常風險中的作用。此外，并無研究探討其在HCM外科或內(nèi)科治療后隨訪中的應用，也無研究具體分析影像組學紋理特征與HCM 心臟細胞生物學行為的相關性。后續(xù)需要在指南/共識等規(guī)范條件下來完善影像組學模型的構(gòu)建標準。

影像組學作為一種結(jié)合人工智能的新型定量分析方法，可提高CMR對HCM的診斷和預測能力，提供心臟組織的特定信息，克服主觀成像的局限。然而影像組學在HCM中的研究仍處于起步階段，存在較多的局限性，需要更多的研究證實和推動CMR影像組學助力于HCM的個性化治療。