沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療老年射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭療效觀察

史朋曉,閆洪娟,宋媛媛,李 艷,馮麗莎

(邯鄲市第一醫(yī)院,河北 邯鄲 056002)

慢性心力衰竭是一種綜合因素引起的病程在3個(gè)月以上的心功能不全和復(fù)雜臨床綜合征,是心臟疾病發(fā)展的終末階段表現(xiàn)。隨著我國(guó)人口老齡化加劇,其發(fā)病率不斷增高,病死率居高不下[1]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低與否分可將慢性心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF),相對(duì)HFpEF而言,HFrEF患者的心功能與預(yù)后更差[2]。臨床中多以醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β受體拮抗劑、正性肌力藥治療HFrEF,其中以沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用居多,其具有血管緊張素Ⅱ受體、腦啡肽酶雙重抑制作用,還具有心臟保護(hù)作用,但部分患者經(jīng)治療后仍未達(dá)預(yù)期效果,治療方案仍需改進(jìn)[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭歸屬于“心悸”“胸痹”范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛以氣虛為主,標(biāo)實(shí)以血瘀為主,以氣陰兩虛血瘀證常見(jiàn)[4]。益氣養(yǎng)心湯是益氣活血、通脈養(yǎng)心的經(jīng)典方劑,用于治療慢性心力衰竭有良好療效[5]。目前將我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和西醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用治療心力衰竭是一個(gè)研究熱點(diǎn),但益氣養(yǎng)心湯與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合用于老年HFrEF患者的報(bào)道較少。鑒于此,本研究觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療老年HFrEF的療效,以期為老年HFrEF患者治療提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)為呼吸困難、中心靜脈壓升高、水腫,經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為HFrEF(LVEF≤40%)。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為氣陰兩虛血瘀證,主癥為氣短/喘息、乏力、心悸;次癥為口渴/咽干、自汗/盜汗、手足心熱、面色紫暗;舌質(zhì)暗紅/紫暗或有瘀斑,少苔/無(wú)苔/薄苔,脈細(xì)數(shù)無(wú)力/結(jié)代。具備主癥3項(xiàng),或主癥2項(xiàng)、次癥2項(xiàng),結(jié)合舌象、脈象即可診斷氣陰兩虛血瘀證。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣陰兩虛血瘀證辨證;②患者性別不限,年齡61～77歲;③無(wú)心臟手術(shù)史,心功能NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);④參與本研究前3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他中藥治療;⑤患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重肝腎疾病者;②存在精神類(lèi)疾病、免疫性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤者;③急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者;④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,或因藥物不良反應(yīng)而不能耐受研究藥物者;②中途因各種原因停藥或換藥以及堅(jiān)持退出試驗(yàn)者。

1.5一般資料 選取2020年12月—2022年12月邯鄲市第一醫(yī)院診治的110例老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者,按隨機(jī)數(shù)字表法為2組各55例。對(duì)照組男31例,女24例;年齡61～77(66.8±4.4)歲;體質(zhì)指數(shù)18～25(20.81±1.31)kg/m2;病程2～5(3.11±0.23)年;心功能NYHA分級(jí):Ⅱ級(jí)18例,Ⅲ級(jí)22例,Ⅳ級(jí)15例。聯(lián)合組男29例,女26例;年齡61～77(66.9±4.3)歲;體質(zhì)指數(shù)18～25(20.76±1.35)kg/m2;病程2～5(3.14±0.26)年;心功能NYHA分級(jí):Ⅱ級(jí)15例,Ⅲ級(jí)23例,Ⅳ級(jí)17例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2023-L-021)。

1.6治療方法 2組患者均予飲食、休息運(yùn)動(dòng)鍛煉指導(dǎo)及常規(guī)β受體阻滯劑、利尿劑、正性肌力藥物治療,對(duì)照組在以上干預(yù)基礎(chǔ)上予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170362,規(guī)格:以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)50 mg(沙庫(kù)巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)]口服,2次/d,每次25 mg,于早晚飯后服,服用14 d后根據(jù)耐受情況逐漸加至每次100 mg,連續(xù)服用4個(gè)月。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以益氣養(yǎng)心湯治療。組方:黃芪、黨參各30 g,附子、麥冬、五味子、白術(shù)、龍眼肉、肉桂、川芎、丹參、紅參各15 g,紅花、茯苓各10 g,甘草6 g;上述諸藥1劑/d,加水煎至300 mL,早晚溫服150 mL,共服用4個(gè)月。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1臨床療效 根據(jù)《臨床疾病診斷療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]評(píng)估2組治療4個(gè)月后的臨床療效。顯效:臨床癥狀、體征消失,心功能NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí);有效:臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn),NYHA分級(jí)提高至Ⅱ級(jí),未達(dá)Ⅰ級(jí);無(wú)效:癥狀、體征、心功能無(wú)改善;總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7.2中醫(yī)證候積分 按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]對(duì)2組治療前和治療4個(gè)月后氣陰兩虛血瘀證進(jìn)行評(píng)分。主癥氣短/喘息、乏力、心悸按無(wú)、輕、中、重計(jì)0,2,4,6分;次癥口渴/咽干、自汗/盜汗、手足心熱、面色紫暗按無(wú)、輕度、中度、重度計(jì)0,1,2,3分,舌質(zhì)、舌苔、脈象根據(jù)無(wú)、有計(jì)0,1分?？偡种翟礁咛崾景Y狀越重。

1.7.3心功能 采用超聲心動(dòng)圖檢查2組患者治療前和治療4個(gè)月后心排血量(CO)、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.7.4血清指標(biāo) 采集2組患者治療前和治療4個(gè)月后晨起空腹外周靜脈血,使用西門(mén)子Centaur XP化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、超敏C反應(yīng)白蛋(hs-CRP)水平。

1.7.5安全性 觀察記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組老年射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前,2組主癥、次癥積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療后,2組中醫(yī)主癥、次癥積分明顯低于治療前(P均<0.05),且聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組老年射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.32組治療前后心功能比較 治療前,2組CO、LVEF、LVEDD、LVESD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療后,2組CO、LVEF明顯高于治療前(P均<0.05),LVEDD、LVESD明顯低于治療前(P均<0.05),同時(shí)聯(lián)合組CO、LVEF明顯高于對(duì)照組(P均<0.05),LVEDD、LVESD明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組老年射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者治療前后心功能比較

2.42組治療前后血清指標(biāo)比較 治療前,2組血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療后,2組血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均明顯低于治療前(P均<0.05),且聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組老年射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者治療前后血清指標(biāo)比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組治療期間出現(xiàn)低血壓、頭暈各1例,頭痛和皮膚瘙癢各3例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.55%(8/55);聯(lián)合組發(fā)生頭痛、皮膚瘙癢各2例,頭暈、低血壓各1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.91%(6/55);2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.327,P=0.567)。

3 討 論

慢性心力衰竭是心臟持續(xù)超負(fù)荷導(dǎo)致心肌受損、心功能下降的疾病,表現(xiàn)為呼吸困難、水腫、乏力等。該病屬于復(fù)雜臨床綜合征,是世界范圍內(nèi)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題,發(fā)病率與病死率均較高,多見(jiàn)于中老年人群。我國(guó)70歲以上人群慢性心力衰竭患病率>10%,其HFrEF約占80%[10-12]。2013ACCF/AHA心衰指南中推薦治療方案中β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等能抑制心室重構(gòu),改善預(yù)后,但老年HFrEF患者再次住院率和病死率仍處于高水平[13],該類(lèi)患者的治療一直是臨床探討的熱點(diǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種較新的抗心力衰竭藥物,含1∶1的沙庫(kù)巴曲和纈沙坦,可阻斷血管緊張素Ⅰ介導(dǎo)的心房纖維化傳導(dǎo)通路,抑制炎癥系統(tǒng)激活,改善心功能,能降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。沙庫(kù)巴曲屬腦啡肽酶抑制劑,具有排鈉利尿、擴(kuò)血管、抑制心臟重塑作用,可改善心功能;纈沙坦可舒張血管,逆轉(zhuǎn)高血壓導(dǎo)致的左心室肥厚,改善心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后[14]。魏云杰等[15]研究顯示,經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療4個(gè)月后,老年HFrEF患者心腎功能均得到改善,且安全性高。

中醫(yī)將HFrEF歸屬于“心悸”“胸痹”“水腫”等范疇[16],“心悸”一詞首見(jiàn)《金匱要略》,《傷寒六書(shū)》曰:“曰心悸者,筑筑然動(dòng),怔忡不能自安者是也。其證有二,一者氣虛,一者停飲……”“胸痹”最早記載見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·五邪》篇指出“邪在心,則病心痛”?！八[”病名出自《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)·水熱穴論》,又稱水氣,是以肌膚水腫為主要表現(xiàn)的疾病的統(tǒng)稱。《傷寒論》曰:“太陽(yáng)病,發(fā)熱汗出,不惡寒,而胸中煩懣者,屬心胸中熱也,必便水者救之?！痹摬〔∥辉谛?本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜,病機(jī)可用“虛”“瘀”“水”概括,由于臟腑虛弱,氣血運(yùn)行不暢,導(dǎo)致氣滯血瘀,辨證為氣陰兩虛兼血瘀,治療應(yīng)當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、溫經(jīng)利水為主,而益氣養(yǎng)心湯恰有此效。益氣養(yǎng)心湯中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng),利水消腫;黨參健脾益肺,可提高免疫力,減輕炎癥反應(yīng)[17];甘草益氣補(bǔ)中、緩和藥性,具有抗炎功效[18];白術(shù)、紅參為補(bǔ)虛藥,具有益氣健脾、止汗利水之效,《新修本草》記載白術(shù)“利小便”,白術(shù)含蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯揮發(fā)油、雙白術(shù)內(nèi)酯化合物、維生素A等物質(zhì),具有抗炎作用[19];紅參大補(bǔ)元?dú)?、益氣攝血,現(xiàn)代藥理研究表明紅參具有抗氧化、強(qiáng)心、保護(hù)心肌的作用[20];川芎、丹參、紅花為活血化瘀藥,具有活血行氣、通經(jīng)止痛之效,現(xiàn)代藥理研究表明,川芎含生物堿、內(nèi)酯素、維生素A等,可降低心肌耗氧量,調(diào)節(jié)免疫[21];丹參含原兒茶醛、原兒茶酸、維生素E等,可抗心肌缺血;紅花含黃酮類(lèi)、酚類(lèi)成分,可抗心肌缺血;附子散寒止痛,可強(qiáng)心,擴(kuò)張血管,保護(hù)心肌[22];麥冬潤(rùn)肺養(yǎng)陰、清心除煩,可消水腫,具有保護(hù)心肌細(xì)胞作用[23];五味子益氣生津、寧心安神;龍眼肉安神定志、補(bǔ)氣養(yǎng)血;肉桂補(bǔ)火壯陽(yáng)、散寒止痛;茯苓利水滲濕,健脾寧心安神,具有增加免疫力和抗炎作用[24];以上諸藥共用,可益氣養(yǎng)陰、生津養(yǎng)血、活血化瘀、利水滲濕、寧心安神。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組,中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF療效更好,可明顯改善患者證候。聯(lián)合組患者心功能改善優(yōu)于對(duì)照組,表明聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療可顯著改善老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者的心功能。

NT-proBNP、sST2是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo),與遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。sST2是IL-1受體家族一員,心臟負(fù)荷增加或心力衰竭時(shí),血清中sST2可與IL-33結(jié)合,使心肌纖維化,致心功能障礙[25];hs-TnT是敏感反映心肌損傷程度的重要標(biāo)志物,心肌細(xì)胞損傷時(shí),hs-TnT釋放入血液,濃度升高,與LVEF呈負(fù)相關(guān)[26];有研究[27]發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)與慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展相關(guān),hs-CRP是全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,也是心血管事件危險(xiǎn)最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子之一;吳立華等[28]研究顯示,HFrEF患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著升高。徐海燕等[29]研究顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦能降低NT-proBNP、sST2水平,抑制心肌纖維化和心室重構(gòu),縮小左心室容積,改善心功能;朱新華等[30]研究表明,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低NT-proBNP、hs-CRP水平,改善老年心力衰竭患者心功能和炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組患者血清NT-ProBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均低于對(duì)照組,表明聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者可更有效提高心功能,減輕炎癥反應(yīng)。此外本研究結(jié)果還顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異不明顯,表明聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療不會(huì)增加不良反應(yīng),治療安全性良好。

綜上所述,沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合益氣養(yǎng)心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者療效顯著,可明顯改善心功能,緩解中醫(yī)證候,減輕炎癥反應(yīng),效果優(yōu)于單用西藥治療。但由于本研究樣本量相對(duì)較小,觀察時(shí)間較短,結(jié)論難免存在偏移,仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。