阿奇霉素聯(lián)合小兒消積止咳口服液及特布他林治療兒童肺炎支原體肺炎療效及對(duì)免疫功能和炎癥反應(yīng)的影響

劉雪梅,丁 陽(yáng),孫 梅,王士娟,馬文穎,溫 靜

(1. 中國(guó)人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院, 河北 保定 071000;2. 保定市婦幼保健院,河北 保定 071000;3. 望都縣中醫(yī)醫(yī)院,河北 望都 072450)

肺炎支原體肺炎是由肺炎支原體感染引起,好發(fā)于兒童及青少年的呼吸道疾患,感染早期以發(fā)熱、持續(xù)干咳等為主要表現(xiàn),部分可出現(xiàn)喘息,肺部聽(tīng)診可有呼吸音減低、干濕啰音、喘鳴音等,病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、肺不張等,還可累及神經(jīng)、心臟、肝腎、胃腸道等多個(gè)器官系統(tǒng)[1-2]。阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,對(duì)肺炎支原體具有較高敏感性,是治療肺炎支原體肺炎的首選藥物。特布他林可緩解急性支氣管痙攣,提高黏液纖毛清潔功能,加速黏液分泌物的清除,減輕喘息。阿奇霉素和特布他林聯(lián)合治療肺炎支原體肺炎可減輕炎癥反應(yīng),改善免疫功能[3]。但阿奇霉素治療周期長(zhǎng),可引起胃腸道反應(yīng),部分患兒存在耐藥。隨著中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相互滲透,西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)個(gè)體化辨證施治顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)Meta分析顯示,小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療肺炎支原體肺炎有利于退熱和減輕咳嗽,并可縮短肺部啰音、肺部浸潤(rùn)影消失時(shí)間[4]?；诖?本研究探討了上述3種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺炎支原體肺炎患兒的效果及對(duì)機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)的影響,旨在為該病的治療提供新的更有效方案。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺炎支原體肺炎診斷符合《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專(zhuān)家共識(shí)(2017 年制定)》[5]中標(biāo)準(zhǔn):以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀,伴有胸痛、胸悶、喘息等;肺部X射線顯示肺門(mén)陰影增大增濃、云霧狀陰影或大片密度增高陰影。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]食積內(nèi)阻、痰熱壅肺型標(biāo)準(zhǔn),主癥為氣促喘憋、壯熱煩躁、痰黃稠、不思飲食、腹部脹滿,次癥為喉間痰鳴、大便秘結(jié),舌紅苔黃,脈滑數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②既往無(wú)其他感染疾病史;③治療依從性良好;④年齡3～15歲;⑤無(wú)外院住院治療史;⑥臨床病例資料齊全。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①重癥肺炎或伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;②合并心臟及其他臟器衰竭者;③身體素質(zhì)差且伴低蛋白血癥者;④對(duì)本研究使用的藥物過(guò)敏者。

1.4一般資料 選取2021年9月—2022年9月中國(guó)人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院收治的符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的122例肺炎支原體肺炎患兒,研究方案經(jīng)中國(guó)人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2022-060),患兒家屬均對(duì)治療方案知情同意。隨機(jī)將入選患兒分為2組:對(duì)照組61例,男38例,女23例;年齡3～15(8.2±1.1)歲;體質(zhì)指數(shù)14～21(18.15±1.25)kg/m2;病程1～9(5.1±1.5)d。觀察組61例,男35例,女26例;年齡3～14(8.2±1.1)歲;體質(zhì)指數(shù)14～22(18.19±1.22)kg/m2;病程1～10(5.1±1.5)d。上述資料2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 對(duì)照組給予退熱、化痰等對(duì)癥處理及阿奇霉素(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140073)10 mg/(kg·d)靜滴,1次/d,治療5 d后停4 d,然后改為阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112,規(guī)格:0.1 g)口服,10 mg/(kg·d),1次/d,治療5 d;硫酸特布他林霧化吸入用溶液(石家莊四藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20213254,規(guī)格:2 mL∶5 mg)2.5 mg加入2 mL生理鹽水中經(jīng)霧化器吸入,15 min/次,2次/d,連續(xù)治療14 d。觀察組西醫(yī)治療同對(duì)照組,同時(shí)給予小兒消積止咳口服液(魯南厚普制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970022)口服,3～4歲15 mL/次,5歲及以上20 mL/次,均3次/d,連續(xù)治療14 d。

1.6觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)2組患兒發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間。②評(píng)估2組患兒治療14 d的療效,痊愈:治療14 d內(nèi)咳嗽、喘息、肺部啰音及X射線片顯示肺部病灶均消失;有效:治療14 d內(nèi)咳嗽、喘息明顯緩解,X射線片顯示肺部病灶明顯吸收;無(wú)效:治療14 d內(nèi)咳嗽、喘息無(wú)明顯改善,或病情更加嚴(yán)重?？傆行?痊愈率+有效率。③治療前后對(duì)氣促喘憋、壯熱煩躁、痰黃稠、不思飲食、腹部脹滿、喉間痰鳴癥狀進(jìn)行評(píng)分,按照從輕至重計(jì)分0～3分,分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。④分別于治療前后采集2組患兒空腹靜脈血,使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。⑤記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,組間比較行2檢驗(yàn);計(jì)量資料呈正態(tài)分布,用表示,組間比較采用t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患兒癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較觀察組發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組肺炎支原體肺炎患兒癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

2.22組患兒治療14 d后臨床療效比較 觀察組治療14 d后總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肺炎支原體肺炎患兒治療14 d后臨床療效比較 例(%)

2.32組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后2組氣促喘憋、壯熱煩躁、痰黃稠、不思飲食、腹部脹滿、喉間痰鳴積分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組各項(xiàng)積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組肺炎支原體肺炎患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.42組患兒治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療后2組CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高(P均<0.05),且觀察組CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05);2組CD8+均明顯降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組肺炎支原體肺炎患兒治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.52組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較治療后2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均明顯降低(P均<0.05),且觀察3項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組肺炎支原體肺炎患兒治療前后血清炎癥因子水平比較

2.62組患兒治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間2組中少數(shù)患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及喉部刺激感,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組肺炎支原體肺炎患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

肺炎支原體肺炎是肺炎支原體感染導(dǎo)致的肺部感染性疾病,因小兒支氣管短且狹窄,纖毛運(yùn)動(dòng)能力弱,支氣管彈力組織較少,肺泡面積較小以及免疫功能發(fā)育尚不完善,故兒童易發(fā)。肺炎支原體感染后,其通過(guò)黏附及細(xì)胞毒效應(yīng)損傷呼吸道上皮,并激活機(jī)體固有免疫,引發(fā)炎癥反應(yīng)[5]。T淋巴細(xì)胞亞群與肺炎支原體肺炎的嚴(yán)重程度有關(guān),其中CD4+T細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演重要角色,其受到抗原刺激會(huì)激活Th細(xì)胞,調(diào)控B細(xì)胞或者CD8+T細(xì)胞的活動(dòng),啟動(dòng)新的免疫反應(yīng);CD8+T細(xì)胞可殺傷病毒感染細(xì)胞及受損細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞一起構(gòu)成人體重要的免疫系統(tǒng)[7-8]。TNF-α、hs-CRP、IL-6是常見(jiàn)的炎性因子,參與肺炎支原體肺炎感染時(shí)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。其中TNF-α是炎癥反應(yīng)過(guò)程中最早產(chǎn)生的炎性因子,可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化、浸潤(rùn);hs-CRP是細(xì)菌感染及嚴(yán)重組織損傷的重要指標(biāo),通常在48～72 h達(dá)到高峰;IL-6主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,當(dāng)機(jī)體受到病原體刺激后可刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞加速分化,導(dǎo)致其大量分泌,加重炎癥反應(yīng)[9-10]。故調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)將有利于肺炎支原體肺炎的病情控制。

中醫(yī)認(rèn)為,肺炎支原體肺炎多由邪熱犯肺,肺失宣降,痰阻肺絡(luò),邪氣郁閉所致。小兒臟腑嬌嫩,腠理疏松,衛(wèi)氣不固,易寒易熱,易虛易實(shí),病情傳變迅速。肺炎支原體初期感染在表,以發(fā)熱、咳嗽、咽紅、氣急等風(fēng)熱閉肺證為主,隨著外邪入里化熱,灼津煉液成痰,痰熱膠結(jié),閉阻肺絡(luò),則見(jiàn)高熱不退、持續(xù)咳嗽、痰黃黏稠、氣急鼻扇等痰熱壅肺證[5,11]。氣機(jī)阻滯則脾胃運(yùn)化失常,極易導(dǎo)致食滯脾胃,食積郁熱,上犯于肺,咳嗽不止。因此對(duì)小兒支原體肺炎治療應(yīng)從整體出發(fā),肺脾同治,臟滿而腑不過(guò)實(shí),食積消除,脾運(yùn)化功能恢復(fù),肺氣宣暢,頑固性咳嗽得以緩解。小兒消積止咳口服液組方中檳榔消積、行氣;蟬蛻、連翹疏散風(fēng)熱、清熱解毒;枇杷葉、瓜蔞清肺、止咳化痰;山楂消食健胃;葶藶子瀉肺平喘;枳實(shí)破氣消積、化痰;萊菔子止咳化痰、消食;桔梗利咽祛痰、宣肺止咳;諸藥合用,共奏宣肺止咳、消積化痰之效。 姚琳[12]研究報(bào)道,桔梗中含有的桔?？傇碥湛赏ㄟ^(guò)下調(diào)肺組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá),抑制肺泡Ⅱ 型上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,并增加肺表面活性蛋白的表達(dá)而修復(fù)肺炎支原體感染導(dǎo)致的肺組織損傷。楊倬等[13]研究發(fā)現(xiàn),小兒消積止咳口服液可通過(guò)調(diào)控與炎癥、微循環(huán)、纖維化、能量代謝等功能有關(guān)的信號(hào)通路發(fā)揮抗肺炎作用,并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥具有抗炎、改善微循環(huán)、增強(qiáng)肺組織能量代謝的潛在作用。晁利敏等[14]報(bào)道,小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療肺炎支原體肺炎可明顯降低IL-6、IL-8及TNF-α水平。 薛原[15]報(bào)道,小兒消積止咳口服液與阿奇霉素聯(lián)用可明顯加快肺炎支原體肺炎癥狀消退,可明顯改善體液免疫功能。

特布他林是一種選擇性短效β2腎上腺受體激動(dòng)劑,可抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)釋放,降低氣道高反應(yīng)性,有助于緩解通氣受限情況,霧化吸入治療可提高藥物局部濃度,且不良反應(yīng)小。童仁香等[16]研究發(fā)現(xiàn),阿奇霉素聯(lián)合特布他林吸入治療可有效緩解肺炎支原體肺炎患兒癥狀,降低IL-6、PCT、CRP水平。

本研究結(jié)果提示,西醫(yī)抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合小兒消積止咳口服液與特布他林治療可加速肺炎支原體肺炎患兒康復(fù),分析可能與明顯改善細(xì)胞免疫應(yīng)答狀態(tài)、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外本研究中2組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示上述藥物聯(lián)合使用并不會(huì)增加毒副作用,安全性較高。但機(jī)體免疫功能的影響因素復(fù)雜,聯(lián)合用藥方案對(duì)免疫功能的影響還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。