參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁治療Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病療效及對氧化應激的影響

白 璐,郭 帥,陳永哲,王 倩,李 敏,沈士朋,劉茂東

(1. 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院,河北 石家莊 050051;2. 河北省糖尿病腎臟疾病重點實驗室,河北 石家莊 050051)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病日久累及腎臟出現的嚴重的微血管病變,早期起病隱匿,到臨床期出現大量蛋白尿,持續(xù)進展會導致腎功能損傷,最終會發(fā)生終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)。2019年國際糖尿病聯(lián)盟公布的流行病學調查數據顯示,我國已成為全球糖尿病患者最多的國家[1],且DKD已成為我國中老年人ESRD的首位原因[2]。DKD患者存在的慢性高血糖可誘導腎細胞產生過量活性氧,而活性氧可通過破壞腎細胞加重腎小管間質纖維化,對腎臟造成直接損傷[3]。目前臨床上治療DKD的策略仍以控制血壓、血糖為主,盡管近年來鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)、人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑的應用為其治療提供了新的手段,但臨床用藥受到血鉀水平、腎小球濾過率等因素的影響,現代醫(yī)學對于DKD的防治方案仍不能阻止其病情進展。中醫(yī)學理論及現代藥理學研究證實,中醫(yī)藥在DKD的防治中具有潛在優(yōu)勢[4-5]。中醫(yī)學認為DKD的病機為氣陰兩虛、瘀血阻絡,且瘀血貫穿DKD病程的始終,基于此,益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡為DKD的治療大法。參芪地黃湯出自《雜病犀燭》,具有益氣養(yǎng)陰、滋腎健脾之功效。桃紅四物湯出自《婦科冰鑒》,具有活血祛瘀、養(yǎng)血調經的功效,相關研究證實桃紅四物湯能顯著改善DKD患者的血流變學,減少早期DKD患者尿微量蛋白[6-7]。本課題組依據DKD基本病機,觀察了參芪地黃湯合桃紅四物湯加地龍、僵蠶組方治療Ⅲ～Ⅳ期DKD患者的療效,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準 符合《糖尿病腎病診治專家共識解讀》[8]中DKD診斷標準。DKD診斷分期采用Mogensen方法[9],Ⅲ期:早期糖尿病腎病期,出現持續(xù)性微量白蛋白尿,尿蛋白排泄率持續(xù)在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h;Ⅳ期:臨床糖尿病腎病期,出現蛋白尿,并在數年內進展至大量蛋白尿及腎病綜合征,尿蛋白排泄率持續(xù)大于200 μg/min,或尿蛋白排泄大于0.5 g/24 h。

1.1.2中醫(yī)辨證標準 參考《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[10]、《糖尿病腎病中西醫(yī)結合防治專家共識 (2019)》[11]、《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]屬氣陰兩虛、絡脈癥積瘀結證:乏力倦怠,頭暈耳鳴,兩目干澀,咽干口燥,五心煩熱,潮熱盜汗,顴紅,食少腹脹,局部刺痛、固定、夜間加重,尿黃便結,口唇紫暗,舌體瘦薄、質紅,舌下絡脈迂曲,苔薄或少苔,脈細。

1.2納入標準 ①年齡18～75歲,男女不限;②Mogensen分期Ⅲ期和Ⅳ期的DKD患者;③腎小球濾過率>45 mL/(min·1.73m2);④中醫(yī)辨證屬于氣陰兩虛、絡脈癥積瘀結證患者;⑤簽署知情同意書并自愿參與本研究。

1.3排除標準 ①合并糖尿病急性并發(fā)癥者;②合并嚴重心、腦、肝、血液系統(tǒng)疾病者;③合并其他原發(fā)性疾病引起的蛋白尿者;④妊娠、哺乳期婦女;⑤不能配合治療或不能按時隨訪者;⑥合并其他原因引起的腎損害及腎功能異常者;⑦正在參與其他臨床試驗者;⑧存在認知功能障礙,無法配合研究者。

1.4中止標準 ①患者依從性較差,不能按醫(yī)囑規(guī)律服藥或定期復查者;②治療期間出現新發(fā)上述排除標準中的疾病者;③治療期間發(fā)生嚴重并發(fā)癥者;④血肌酐(SCr)翻倍或進入終末期腎病者。

1.5一般資料 選取2021年3月—2023年3月就診于河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腎內科門診及住院的Ⅲ～Ⅳ期DKD患者126例,每例患者在入組前均告知其本試驗的目的、方法及過程,并簽署知情同意書。按隨機數字表法將入組病例分為對照組和觀察組,每組63例。2組患者性別、年齡、分期、體重比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性,見表1。本研究獲得河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(科2021-050-1)。

表1 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者一般資料比較

1.6治療方法 依據DKD診療指南,對照組患者給予常規(guī)基礎治療,包括健康教育,糖尿病優(yōu)質低蛋白飲食指導,適當運動,調節(jié)血壓、血糖,調節(jié)水、電解質紊亂等。降糖方案均在原降糖治療藥物基礎上加服恩格列凈(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20213065,規(guī)格:10 mg/片),每次10 mg,每天1次,連續(xù)用藥12周;降壓方案首選厄貝沙坦片(杭州賽諾菲制藥有限公司,國藥準字H20000292,規(guī)格:150 mg/片)口服,每次150 mg,每天1次,如血壓控制欠佳[>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]則聯(lián)合其他類降壓藥物,如患者血壓能耐受仍予厄貝沙坦片口服,連續(xù)用藥12周;降脂方案:2組患者均未給予降脂藥物進行干預。觀察組在對照組治療基礎上給予參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁治療,具體組方:生黃芪30 g、黨參15 g、熟地黃15 g、山藥10 g、牡丹皮10 g、山茱萸15 g、茯苓10 g、桃仁10 g、紅花10 g、當歸12 g、川芎10 g、地龍10 g、僵蠶10 g,采用神威藥業(yè)生產配方顆粒,每天1劑,300 mL開水分2次沖服,連續(xù)用藥12周。本研究所用配方顆粒符合《中藥配方顆粒調劑技術規(guī)范專家共識(2022年版) 》的要求。

1.7觀察指標

1.7.1中醫(yī)證候積分 按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12],對乏力倦怠、頭暈耳鳴、兩目干澀、咽干口燥、五心煩熱、潮熱盜汗、口唇紫暗癥狀進行評分,諸癥按無、輕、中、重分別計0分、1分、2分、3分;舌脈的有無分別計0分、1分。

1.7.2血尿生化指標 使用博科BK-600全自動生化分析儀檢測2組患者治療前后24 h尿蛋白定量(24h UTP)及血尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。

1.7.3血流變學指標 使用South990FT全自動四通道血液流變儀檢測2組患者治療前后纖維蛋白原、血漿黏度、全血黏度(低切、高切)。

1.7.4氧化應激指標 檢測2組患者治療前后血漿中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。

1.7.5臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]制定評定標準。顯效:臨床癥狀及體征基本消失,HbA1c下降1/3或恢復正常,24 hUTP下降1/2,SCr恢復正常;有效:臨床癥狀及體征好轉,HbA1c有所下降但未達顯效標準,24 h UTP較之前下降不到1/2,SCr未升高;無效:臨床癥狀及體征無好轉,各項指標未達到有效標準。統(tǒng)計顯效與有效所占比例之和為總有效率。

1.7.6終點事件 統(tǒng)計2組入組患者進入V期DKD階段、SCr翻倍、進入ESRD階段或死亡情況。

1.7.7不良反應 統(tǒng)計2組治療期間皮疹、發(fā)熱、惡心、腹瀉、低血糖、低血壓等不良反應發(fā)生情況。

1.8統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計數資料比較行2檢驗。計量數據均呈正態(tài)分布,以表示,組內以配對t檢驗進行比較,組間以獨立t檢驗進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1研究完成情況 觀察期內,對照組脫落4例、觀察組脫落5例,對照組59例、觀察組58例完成研究,對本研究實驗結果無影響。

2.2中醫(yī)證候積分比較 治療12周末,2組患者中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降(P均<0.05),與對照組比較觀察組中醫(yī)證候積分更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.324h UTP、BUN、SCr水平比較 治療12周末,2組患者24h UTP、BUN、SCr水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療12周末24h UTP、BUN水平明顯低于對照組(P均<0.05),2組SCr水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者24h UTP、BUN、SCr水平比較

2.4FPG、HbA1c、TC、TG水平比較 治療12周末,2組患者FPG、HbA1c、TC、TG水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),但2組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者治療前后FPG、HbA1c、TC、TG水平比較

2.5血流變學指標比較 治療12周末,2組患者纖維蛋白原、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均明顯降低(P均<0.05),且觀察組纖維蛋白原、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者治療前后纖維蛋白原、血漿黏度、全血黏度比較

2.6氧化應激指標比較 治療12周末,2組患者血漿MDA水平均明顯降低(P均<0.05),SOD水平均明顯升高(P均<0.05);與對照組治療后比較,觀察組MDA下降明顯(P<0.05),SOD升高明顯(P<0.05)。見表6。

表6 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者治療前后血漿MDA、SOD水平比較

2.7臨床療效比較 治療12周末,對照組總有效率為66.10%,觀察組總有效率為84.48%,觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者治療12周末臨床療效比較 例(%)

2.8終點事件發(fā)生情況比較 觀察期內對照組共5例(8.47%)患者發(fā)生終點事件,其中3例進入Ⅴ期DKD,2例患者進入ESRD;觀察組4例(6.89%)患者發(fā)生終點事件,2例進入Ⅴ期DKD,2例SCr翻倍。2組終點事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.9不良反應發(fā)生情況比較 治療12周末,對照組的不良反應發(fā)生率為10.17%,觀察組的不良反應發(fā)生率為10.34%,2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎臟病患者不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

DKD是糖尿病病程日久出現的慢性進行性并發(fā)癥之一,其發(fā)病機制復雜,確切機制仍不明確[13]。但DKD患者普遍存在糖脂代謝紊亂、血液高黏高凝狀態(tài)、腎臟局部氧化應激,而血流動力學改變可以損傷腎臟內皮細胞,臨床出現蛋白尿,最終導致腎小球硬化,進展至ESRD。因此改善糖脂代謝紊亂、血液高黏高凝狀態(tài)及抗氧化應激對于延緩DKD進展至關重要?，F代醫(yī)學對于DKD的治療集中于飲食、血糖、血壓等綜合管理,近年來SGLT2抑制劑被認為是 DKD 治療領域的重要突破,其可改善腎小球高灌注及高濾過,具有獨立于降糖之外的腎臟保護作用。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是目前治療 DKD的藥物中臨床證據最多的,能夠減輕DKD蛋白尿,延緩腎功能惡化,有心血管獲益[8,14]。因此本研究選取SGLT2抑制劑的代表藥物恩格列凈及ARB類藥物的代表藥厄貝沙坦作為西藥對照。參芪地黃湯是治療DKD的常用方劑,但其缺乏針對DKD貫穿病程始終的“血瘀”的用藥,而桃紅四物湯加僵蠶、地龍,在活血化瘀基礎上加強通絡之效,本研究立方取藥緊扣DKD“氣陰兩虛、瘀血阻絡”的基本病機,意在益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡。

國內諸多中醫(yī)學者開展了針對DKD的理論闡述與臨床系列研究[15-17]。本課題組前期研究亦證實益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡法治療可以改善DKD模型大鼠血液高黏高凝狀態(tài),減輕腎臟病理損傷,保護足細胞,延緩腎臟纖維化,具有腎保護作用[18-20]。依法采方,本研究選取參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁進行干預,方中黃芪為補氣要藥,既益氣固表固攝精微,又兼能利水消腫;黨參助黃芪加強益氣之力,又能健脾生津,兩藥合用為君藥。熟地黃可滋補腎陰、填精益髓補血,牡丹皮加強滋陰涼血之功,山茱萸滋補肝腎、收斂攝精,三藥合用既滋補腎陰,又補血活血,為臣藥。桃仁、紅花活血祛瘀通絡;當歸補血活血,祛瘀同時兼顧養(yǎng)血;川芎芳香走竄,為“血中氣藥”,既活血祛瘀又旁開絡脈,助氣運血,四藥共用共奏化瘀之效;然久病必瘀,瘀久入絡,腎絡癥瘕形成,非草木之力瘀血能祛,必藉蟲蟻血中搜逐,助腎絡疏通,地龍、僵蠶均為血肉有形之品,擅搜剔絡脈、消癥散結,合用加強通絡之力;茯苓淡滲利濕,山藥滋補脾腎,兩藥助黃芪、黨參健脾益氣。全方益氣不壅滯,活血不傷正,共達益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡之功效。現代藥理研究證實黃芪、黨參均具有調節(jié)免疫、抗氧化、抗衰老、抗炎作用,黃芪有效成分可通過保護細胞線粒體、抗內質網應激、調節(jié)細胞自噬等機制延緩DKD進展,黨參多糖可抑制高糖誘導的人腎小管上皮細胞中炎性和纖維化成分的表達[21-22]。熟地黃、山茱萸、牡丹皮具有增強免疫功能、抗腫瘤、抗氧化應激的作用,山茱萸、牡丹皮還具有降糖的藥理功效,三藥有效成分能減少DKD大鼠蛋白尿排泄,保護足細胞,減輕DKD大鼠腎臟病理損傷[23-25]。桃仁、紅花、當歸、川芎、地龍、僵蠶均能改善腎臟微循環(huán),具有抗凝、抗血栓形成作用。全方基于中醫(yī)學病機立法結合現代藥理學研究組方而成,既方證相應又兼顧DKD病理學表現,以期提高臨床療效。

本研究結果表明,參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁治療Ⅲ～Ⅳ期DKD能有效改善患者臨床癥狀、糖脂代謝紊亂,減少蛋白尿排泄,保護腎功能,尤其減少蛋白尿排泄作用優(yōu)于單獨西藥方案。此外,參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁能有效改善DKD患者血液高黏、高凝狀態(tài),減輕氧化應激反應,有助于延緩DKD病情進展。觀察組不良反應發(fā)生情況與對照組比較無明顯差異,表明該組方臨床上應用安全。

綜上,參芪地黃湯合桃紅四物湯化裁臨床治療Ⅲ～Ⅳ期DKD安全有效,具有確切腎臟保護作用。但本研究存在觀察周期短及入組樣本量少的局限性,在今后將進一步追蹤入組患者長期的臨床癥狀及生化檢測指標變化,擴大入組樣本量,為該組方的推廣應用提供更多數據支持。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。