中醫(yī)藥對免疫抑制劑治療肺病不良反應干預策略

許敏 趙旭濤 張群

【摘要】 大多數(shù)免疫抑制劑對人體免疫系統(tǒng)沒有選擇性和特異性的抑制作用，因此會增加惡性腫瘤、感染、骨髓抑制等不良反應的發(fā)生率。而中醫(yī)藥干預不良反應有著較為明顯的效果，在臨床實踐中采用中藥聯(lián)合免疫抑制劑的綜合治療也取得了一定的成效。本文主要綜述應用免疫抑制劑后產(chǎn)生肺部不良反應的中醫(yī)藥干預，為進一步研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 免疫抑制劑 不良反應 中醫(yī)藥 肺部疾病 免疫反應

Intervention Strategy of Traditional Chinese Medicine on Pulmonary Adverse Reactions of Immunosuppresant/XU Min， ZHAO Xutao， ZHANG Qun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 183-188

[Abstract] Most immunosuppressant have no selective and specific inhibition on the human immune system， so they will increase the incidence of malignant tumor， infection， bone marrow supression and other adverse reactions. However， traditional Chinese medicine intervention has a relatively obvious effect on adverse reactions， and the comprehensive treatment of Chinese materia medica combined with immunosuppressant has also achieved certain results in clinical practice. This article mainly reviews the traditional Chinese medicine intervention of pulmonary adverse reactions after the application of immunosuppressant， and provides reference for further research.

[Key words] Immunosuppressant Adverse reaction Traditional Chinese medicine Pulmonary disease Immunology response

First-author's address： Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.041

免疫抑制劑是被廣泛用于腫瘤、自身免疫性疾病和移植排斥反應治療的免疫治療藥物。由于其靶點多、種類多、個體差異大、作用機制復雜等，被認為是惡性腫瘤和自身免疫性疾病患者的最佳選擇。然而，隨著這類藥物的推廣和使用，其毒副作用也在治療過程中逐漸顯現(xiàn)出來[1]。大多數(shù)的免疫抑制劑對免疫系統(tǒng)缺少特異性和選擇性的靶向作用，可表現(xiàn)為既抑制免疫病理反應又同時破壞正常免疫反應[2]，導致感染、腫瘤、骨髓抑制等不良反應發(fā)生的概率增加。目前面對這些不良反應，現(xiàn)代醫(yī)學也束手無策，免疫抑制劑成了一把雙刃劍，使醫(yī)生和患者都陷入了兩難的境地。

近年來許多研究表明，有多種中藥可以提高機體的免疫功能和造血功能，在臨床實踐中，中藥與免疫抑制劑聯(lián)合使用也取得了一定的效果。中醫(yī)藥干預免疫抑制劑帶來的不良反應展現(xiàn)出了良好的優(yōu)勢。本文主要講述免疫抑制劑所產(chǎn)生不良反應中肺部感染及肺部腫瘤的中醫(yī)干預方法。

1 感染的中醫(yī)藥干預

使用免疫抑制劑會導致細胞免疫和體液免疫缺陷，增加機會性感染的風險，這與各種感染性肺炎、胸膜炎、肺移植受者術(shù)后感染和肉芽腫病的發(fā)生有關(guān)。感染的發(fā)生，與正氣和邪氣兩方面有關(guān)。中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，疾病的發(fā)生與人體的免疫力密切相關(guān)，中醫(yī)之“正氣”正對應現(xiàn)代醫(yī)學中的“免疫”一詞。長期大量應用免疫抑制劑，勢必會損耗機體的“正氣”，此時“邪氣”乘虛而入，肺居高位，又通過口鼻與外界相通，尤其疫病邪毒，最易首先犯肺，正氣低下，無力對抗外邪，邪氣肆意侵略而發(fā)為多種肺部感染性疾病。

1.1 中醫(yī)扶正

盡管疾病種類繁多，病理機制各異，但從現(xiàn)代醫(yī)學的角度來看，多伴有免疫系統(tǒng)功能紊亂。在漫長的中醫(yī)藥發(fā)展史上，中藥一直是治療疾病的主要方法。扶正祛邪、調(diào)和陰陽是中醫(yī)最重要的治療方法。

1.1.1 扶正中藥 補益類中藥是免疫藥理學乃至中藥藥理學研究最多的一類中藥。盡管許多中藥的免疫學機制目前尚未闡明，一些藥物的免疫藥理作用也有待重新認識，但大量研究表明，中藥補益藥對機體正常和病變的免疫功能具有廣泛的影響，其中許多呈現(xiàn)雙相性。例如：刺五加能減輕環(huán)磷酰胺的骨髓抑制和其他毒副作用，刺激小鼠骨髓中粒細胞祖細胞集落的形成，回升白細胞數(shù)量[3]。對抗癌藥環(huán)磷酰胺等引起的白細胞減少，白術(shù)、枸杞、女貞子、熟地、鹿茸、黨參、白芍等均具有一定的保護作用和恢復作用[4]。人參的活性成分人參多糖能提高白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，增強Th1細胞介導的抗炎免疫反應，改善機體的免疫調(diào)節(jié)功能[5]。靈芝也能明顯增加健康人和白細胞減少癥患者血液中的白細胞數(shù)量。此外，人參、黃芪和阿膠在一定程度上也有提高白細胞水平的作用。淫羊藿、白術(shù)、當歸、枸杞子能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，尤以補氣藥作用明顯。麥冬、淫羊藿、丹參、女貞子等，可促進B淋巴細胞增殖，拮抗免疫抑制劑對B淋巴細胞免疫功能的抑制。另有白芍、靈芝、人參、黃芪等能增強受植物血凝素或刀豆球蛋白A刺激的淋巴細胞的增殖反應，增加T淋巴細胞的比例，拮抗氫化可的松和環(huán)磷酰胺對T淋巴細胞免疫功能的抑制，改變T淋巴細胞亞群的百分比[6]。中藥茯苓、靈芝、云芝、枸杞、白芍、黃芪、當歸和人參可激發(fā)IL-2的產(chǎn)生。此外，枸杞可增加白細胞介素-3（IL-3）的合成和釋放，白芍、靈芝和云芝可增加白細胞介素-1（IL-1）的合成和釋放。

1.1.2 扶正方劑 大多數(shù)扶正劑被認為具有免疫保護活性作用，這已被動物實驗和臨床觀察所證實。此外，一些清熱解毒、活血化瘀的劑型還具有免疫支持作用。例如，四君子湯中人參、白術(shù)、茯苓任意兩三味藥合用，藥物之間有相加作用，可提高巨噬細胞的吞噬功能[7]。四君子湯的作用有利于胸腺功能的恢復，能促進脾細胞合成DNA和RNA，刺激細胞分裂，加速胸腺結(jié)構(gòu)和功能的恢復。有研究表明，當歸補血湯能顯著提高T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，當歸補血湯注射液還能改善腦腫瘤術(shù)后患者的細胞免疫功能[8]。十全大補湯能明顯提高腹腔巨噬細胞中C3b受體水平，增加巨噬細胞趨化性，增強血清溶菌酶的活力。此外，它還能提高混合淋巴細胞反應和殺傷性T細胞活性。生脈散能激活單核巨噬細胞的吞噬功能，對各種免疫抑制劑引起的機體免疫力下降有明顯的激活作用。六味地黃湯水煎劑能拮抗脾臟和胸腺萎縮，促進抗體生成，并能中和環(huán)磷酰胺和地塞米松對淋巴細胞轉(zhuǎn)化的抑制作用，此外，它還能增強自然殺傷（NK）細胞的活性，并可提高巨噬細胞的吞噬能力[9]。養(yǎng)陰清肺湯可明顯提高巨噬細胞的吞噬功能和肺灌洗液中溶菌酶的含量。在環(huán)磷酰胺誘導的免疫缺陷小鼠模型中，它對淋巴細胞轉(zhuǎn)化及空斑形成細胞形成有一定的促進作用。玉屏風散可顯著增加小鼠溶血素和呼吸道分泌物中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的產(chǎn)生，提高小鼠血清中免疫球蛋白G（IgG）和IgG1的水平。藥理研究表明，玉屏風散增加了單核細胞的分泌及IgA、IgG水平，IgG通過與NK細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥細胞在Fc受體水平上的相互作用，進而增加免疫清除率；此外，經(jīng)玉屏風散治療一定時間后，亦發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟和胸腺重量增加[10]。有學者認為，小柴胡湯是通過提高巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1水平而增強抗體的產(chǎn)生，以及推動Th細胞產(chǎn)生IL-2來促進T細胞增殖[11]。還有學者認為，小柴胡湯能增強NK細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）活性，誘導γ干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生而抑制腫瘤[12]。

1.2 中醫(yī)祛邪

許多學者對中草藥的抗病毒和抗菌作用進行了廣泛的研究。中藥對病原微生物有著不同的作用，有些不僅有廣譜抗病毒作用，還有廣譜抗菌作用。這使它們與只有抗病毒作用的西藥和只有抗菌作用的抗生素截然不同。此外，就抗病毒和抗菌作用而言，病原體對中藥產(chǎn)生耐藥性的可能性較小，尤其是對復方中藥，其中一些中藥還具有協(xié)同作用[13]。此外，大多數(shù)具有抗病毒和抗菌作用的中藥還有調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的功能。

1.2.1 中藥直接抗病毒抗菌作用 抗病毒中藥可直接阻斷病毒的吸附、轉(zhuǎn)錄、復制和釋放[14]，從而抑制或滅活病毒，還可通過刺激干擾素的生成進行雙向調(diào)節(jié)來增強機體免疫系統(tǒng)的功能，從而發(fā)揮抗病毒作用。此外，亦可刺激機體的新陳代謝，增強機體耐缺氧能力和應激能力。中藥中的抗病毒藥物有其各自的有效成分，可確保進行有效預防和治療。例如，黃芩中含有抗氧化的黃芩苷和黃芩素，可治療呼吸道感染[15]；甘草富含甘草酸和甘草多糖，可抑制肝炎病毒、艾滋病病毒和皰疹病毒。研究結(jié)果還表明，夏枯草多糖、穿心蓮內(nèi)酯和蘆根多糖三種提取物是抗病毒中草藥的主要活性成分，其殲滅作用比抗病毒藥更強[16]。此外，黃酮類化合物還能抑制流感病毒的糖苷酶活性，抑制膜融合[17]。

許多研究表明，中藥中的有效成分可改變細菌細胞膜的通透性，使經(jīng)處理的有效成分或活性物質(zhì)直接作用于菌體，通過改變細菌的代謝過程，或抑制細菌代謝所必需的酶的活性而抑制核酸和蛋白質(zhì)的合成[18]，最終完成滅菌。例如，李建農(nóng)等[19]觀察了金黃色葡萄球菌在注射解熱毒注射液后的超微結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果表明解熱毒注射液的作用機理是直接作用于細胞壁，可使新生細菌失去細胞壁的保護，干擾細胞內(nèi)高滲透壓的維持，最終引起細菌內(nèi)容物外溢，并可使細胞壁失去正常功能，干擾外界營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，終止細菌的新陳代謝，最終引起細菌的損傷和死亡，發(fā)揮中藥的殺菌作用。黃芩中的有效成分黃芩苷具有抗菌、消炎和抗變態(tài)反應的作用。體外研究表明，黃芩苷對白念珠菌有很強的活性[20]。

抗真菌中藥則通過抑制如β-1，3-葡聚糖合酶、幾丁質(zhì)合成酶和甘露聚糖及其復合物的合成，使其缺少參與細胞壁合成的物質(zhì)，從而抑制真菌中蛋白質(zhì)和核酸的合成[21]。如檸檬醛會對DNA造成不可逆的損壞，而大蒜素則會使蛋白質(zhì)失活[22]。

1.2.2 中藥與抗生素協(xié)同作用 中藥與多種抗生素聯(lián)合用于耐藥性細菌感染的治療，可增加抗生素活性，提高抗菌療效[23]，減少抗生素用量和副作用，為解決耐藥菌問題提供了新的理念和理論依據(jù)。治療耐萬古霉素腸球菌引起的感染時，在慶大霉素的基礎上加入甘草提取物甘草酸，可降低該球菌對慶大霉素的耐藥性。苦豆子中提取的槐黃烷酮G可抑制耐諾氟沙星菌株的NorA外排泵，與諾氟沙星合用，在殺滅金黃色葡萄球菌SA1199B菌株時有明顯的協(xié)同作用。來自厚樸的厚樸酚B能與金黃色葡萄球菌兩種常見的抑制靶點青霉素結(jié)合蛋白2a和青霉素結(jié)合蛋白4結(jié)合，降低金黃色葡萄球菌對青霉素的耐藥性。楊子峰等[24]研究發(fā)現(xiàn)，板藍根、黃芩和大黃能增強環(huán)丙沙星、青霉素、慶大霉素和頭孢曲松對金黃葡萄球菌的抑制作用，特別是板藍根、黃芩和環(huán)丙沙星的組合具有顯著的協(xié)同作用。青蒿中的貓眼草黃素、5，3-二羥基-6，7，4-三甲氧基黃酮、金圣草黃素等化合物可使諾氟沙星對耐氟喹諾酮菌株SA1199B的最低抑菌濃度分別降低4倍、16倍和4倍[25]。

2 肺部腫瘤的中醫(yī)藥干預

由于大多數(shù)免疫抑制劑缺乏特異性和選擇性，破壞了免疫系統(tǒng)的正常功能，導致腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，從而增加惡性腫瘤的發(fā)病率和復發(fā)率。中醫(yī)理論認為，癌癥發(fā)病機制是“正虛邪實”?！夺t(yī)宗必讀》說：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！闭龤獠蛔憧梢岳斫鉃槊庖吖δ艿拖?，免疫監(jiān)視和免疫編輯功能不能正常發(fā)揮，機體不能正常識別和清除腫瘤細胞，腫瘤細胞就會出現(xiàn)免疫逃逸，積而成瘤。腫瘤形成后，腫瘤本身可以分泌免疫抑制因子，不僅可以在腫瘤內(nèi)形成局部免疫抑制的微環(huán)境，還可以進一步抑制機體的整體免疫功能，讓腫瘤細胞生長，這就是“而后邪氣踞之”之說。因此，扶助正氣，調(diào)動體內(nèi)積極因素，增強機體抗癌力和修復力，驅(qū)除邪氣，抑制和殺滅癌細胞，是治療癌癥的基本法則之一。

中藥與西藥的不同之處在于其特定的作用靶點和作用方式。無論是含有多種天然活性成分的單味中藥，還是經(jīng)過君、臣、佐、使配伍的復方，它們都是一組活性成分，可以同時作用于多個靶點，具有多重功效，在不同方面改善機體免疫系統(tǒng)的功能或恢復異常免疫系統(tǒng)的正常狀態(tài)，從而延緩腫瘤的發(fā)展或抑制腫瘤的生長。

中藥在治療腫瘤方面發(fā)揮著廣泛且重要的作用。扶正類中藥通過提高機體免疫力，增強自身免疫功能，從而讓機體發(fā)揮正常的免疫功能，而有些中藥則具有直接消滅和抑制腫瘤細胞生長的作用。在中藥與腫瘤微環(huán)境的研究中，指出中藥對T淋巴細胞的作用尤為顯著，其可通過調(diào)節(jié)免疫抑制狀態(tài)，增加CD8+ T細胞的浸潤，達到對腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用從而控制腫瘤細胞的生長和發(fā)展[26]。

2.1 扶正類

扶正類中藥通過調(diào)節(jié)影響Th細胞的各種細胞因子，抑制癌細胞增殖，誘導分化，促進癌細胞凋亡，激發(fā)機體免疫力[27-28]。黃芪具有補氣助陽、升衛(wèi)固表的作用，其有效成分中的黃芪多糖可通過阻斷TLR4/NF-κB的信號通路，抑制上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的表達[29]，從而增強抗癌活性，提高機體免疫力，增加脾臟重量，提高血清IgG和IgM水平，并能增強Th1細胞的免疫反應，提高NK細胞的殺傷能力。白術(shù)能誘導小鼠產(chǎn)生抗體，并能增強T細胞的增殖反應，同時對B細胞免疫功能也具有增強作用[30]。生地、鱉甲、枸杞子、玄參、麥冬、天冬、沙參、五味子、酸棗仁等養(yǎng)陰藥物被稱為“免疫激發(fā)劑”，能刺激T淋巴細胞和B淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，從而提高免疫功能，糾正以虛證為主要表現(xiàn)的免疫性疾病，有助于抑制腫瘤生長，并可保護腎上腺免受抑制。

2.2 活血化瘀類

目前的研究已經(jīng)證實，癌癥患者的凝血功能強、血液黏稠度高，因此，活血化瘀法對抗癌也具有重要意義。常用赤芍、當歸、桃仁、紅花、川芎、三七、丹參、三棱、莪術(shù)、雞血藤、乳香、沒藥、蒲黃、水蛭等活血化瘀藥，可以減少血小板聚集，使腫瘤細胞不易在血液中種植[31]，并能改善微循環(huán)，增加血管通透性，改善腫瘤病灶的缺氧狀態(tài)，抑制癌細胞的無氧酵解[32]，并可增強免疫細胞到達腫瘤病灶的穿透力以發(fā)揮抗癌作用，還能提高血清抗體水平，提高機體免疫力?；钛鏊庍€可激活T淋巴細胞的增殖能力，刺激NK細胞的活性和IL-2的分泌，抑制腫瘤的增殖[33]。

2.3 清熱解毒類

常用的蒲公英、白花蛇舌草、半邊蓮、苦參、野菊、黃芩、黃連、黃柏、重樓、山豆根等，用于治療熱毒蘊結(jié)、熱毒熾盛的腫瘤患者。清熱解毒藥能抗各種微生物，抑制炎性分泌物的滲出，從而控制或消除腫瘤及其周圍的炎癥和水腫。同時，清熱解毒藥具有很強的抗腫瘤活性，并對機體具有包括提高免疫功能在內(nèi)的廣泛的調(diào)節(jié)作用。

2.4 軟堅散結(jié)類

主要作用于有形之癌物的常用軟堅散結(jié)藥有生牡蠣、昆布、海藻、海蛤殼、海浮石、鱉甲、夏枯草、瓜蔞等，這些中藥中的有效成分能更好地刺激機體產(chǎn)生腫瘤壞死因子，從而直接抑制癌細胞生長，使腫瘤病灶縮小甚或消失。

3 問題與展望

中藥不僅能提高細胞介導的免疫功能，還能增強體液免疫，對抑制腫瘤、抗感染、改善惡病質(zhì)、增進食欲等都有一定作用，也有助于恢復機體的免疫功能。每一種中藥或復方都是一組有效成分，具有多靶點、多環(huán)節(jié)的功效，這些功效意味著中藥治療正受到越來越多的關(guān)注。然而，正因為中藥復方是一組有效成分，在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和抗腫瘤方面發(fā)揮作用的物質(zhì)很多，我們不能用單一的有效成分或機理來解釋中藥的具體作用機制。到目前為止我們還不能對每種中藥的有效成分進行分析，無法找出每味中藥經(jīng)過配伍后合用時的變化。為什么有的藥能產(chǎn)生“1+1>2”的效果，而有的藥配伍后卻產(chǎn)生相反的效果？為什么同一種藥物不同劑量會產(chǎn)生不同的生物效應？我們欽佩古代療效最佳的經(jīng)典組合，但我們也需要思考如何將現(xiàn)代醫(yī)學方法運用到中藥研究中，探索和發(fā)現(xiàn)更多的中藥單體和更合理的中藥復方組合，讓中藥研究走上創(chuàng)新之路，讓中西醫(yī)的作用真正結(jié)合起來。

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（收稿日期：2023-12-27） （本文編輯：陳韻）