IL-38與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙博慧 孫云暉

【摘要】 白細(xì)胞介素38（interleukin-38，IL-38）是IL-1家族的最新成員，在健康者及患者血清中均可表達(dá)。它可以通過結(jié)合相關(guān)受體，調(diào)節(jié)信號(hào)通路發(fā)揮其對(duì)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及功能的調(diào)節(jié)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-38在腫瘤、免疫性疾病、消化系病及心血管疾病等疾病中發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)IL-38在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、支氣管哮喘、肺癌、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中同樣扮演著炎癥調(diào)節(jié)的重要角色。

【關(guān)鍵詞】 白細(xì)胞介素38 呼吸系統(tǒng)疾病 炎癥因子

Research Progress on the Relationship between IL-38 and Respiratory Diseases/ZHAO Bohui， SUN Yunhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -159

[Abstract] Interleukin 38 （IL-38） is the newest member of the IL-1 family， which can be expressed in the serum of both healthy people and patients. It can regulate the production and function of inflammatory cytokines by binding to related receptors and inhibiting signal pathways. In recent years， studies have found that IL-38 plays an important role in tumors， immune diseases， digestive diseases and cardiovascular diseases. Studies have confirmed that IL-38 also plays an important role in regulating inflammation in the occurrence and development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， bronchial asthma， lung cancer， pulmonary fibrosis and so on.

[Key words] Interleukin 38 Respiratory diseases Inflammatory factors

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care， First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.035

白細(xì)胞介素38（IL-38）參與了全身多系統(tǒng)的多種炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病及腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展，為其臨床治療及相關(guān)研究提供了新的靶點(diǎn)或研究方向。諸多研究表明，IL-38是產(chǎn)生積極抗炎作用的因子，但是在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究發(fā)現(xiàn)，在很多疾病中它的促炎作用也十分明顯。本文就IL-38的激活及其生物學(xué)功能，特別是在呼吸系統(tǒng)疾病的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-38的生物學(xué)特性

1.1 IL-38的來源、結(jié)構(gòu)

IL-38于2001年被Bensen等[1]發(fā)現(xiàn)，同年Lin等[2]也發(fā)現(xiàn)了該介質(zhì)，分別命名為IL-1F10、IL-1HY2，并一致認(rèn)為其屬于IL-1家族。IL-38主要表達(dá)于胎盤、胎兒肝臟、心臟、皮膚、脾、胸腺和扁桃體增殖的B細(xì)胞中[3]。在人類基因組中，白介素38與其他8個(gè)編碼IL-1家族細(xì)胞因子的基因一起位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂的IL-1基因簇內(nèi)，IL-38是該簇端粒側(cè)的倒數(shù)第二個(gè)基因，由5個(gè)外顯子組成，包含一個(gè)開放閱讀框，編碼152個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，其分子量為17 kDa，等電點(diǎn)為4.7[2]。目前已經(jīng)被證實(shí)人IL-38蛋白的結(jié)構(gòu)與其他IL-1家族成員中具有相似的12-β三葉草折疊結(jié)構(gòu)[4]。據(jù)報(bào)道，該因子與IL-1Ra具有37%和41%的同源性[5]，與IL-36Ra具有43%的同源性，而與IL-1β和其他IL-1家族蛋白的同源性較低（14%～30%）[6]。隨著研究的深入，有人將IL-1家族的細(xì)胞因子按照作用機(jī)制不同，分成了兩種抗炎細(xì)胞因子（IL-37，IL-38），兩種受體拮抗劑（IL-1Ra，IL-36Ra）和七個(gè)促炎激動(dòng)劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）[7]。

1.2 IL-38的受體和信號(hào)通路

IL-1受體家族從屬于Toll樣受體（TLR）家族，IL-38從屬于IL-1家族。現(xiàn)階段研究顯示白介素38與IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1RAPL1（IL-1RAcP，也稱TIGIRR-2或IL-1R10）三種受體結(jié)合，在與上述不同受體結(jié)合后，通過抑制信號(hào)通路如NF-κB、AP1、JNK等產(chǎn)生抗炎作用[1，8]。

1.2.1 IL-1RAPL1 IL-1RAPL1主要在腦中表達(dá)，在淋巴結(jié)、骨髓和脾不表達(dá)，IL-38可以與IL-1RAPL1結(jié)合抑制AP1/JNK通路，使單核細(xì)胞（PBMCs）對(duì)IL-17、IL-22、IL-8表達(dá)降低[9-10]。截短型IL-38（rhIL-38）可以通過與IL-1RAPL1結(jié)合可降低巨噬細(xì)胞中IL-6的表達(dá)，而全長(zhǎng)型IL-38有可能增加IL-6的表達(dá)[1]。

1.2.2 IL-1R1 IL-1R1在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，是IL-1α和IL-1β的受體，IL-1激動(dòng)劑（IL-1α，IL-1β）與IL-1R1的結(jié)合募集IL-1RAcP并誘導(dǎo)MyD88銜接蛋白，然后釋放IRAK（白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶）以觸發(fā)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并激活MAPK和NF-κB通路[11]。IL-38與IL-1R1結(jié)合后主要通過抑制NF-κB通路和MAPK通路發(fā)揮抗炎作用。IL-38與IL-1R1結(jié)合后還可以抑制JNK及AP1通路降低樹突狀細(xì)胞IL-6、IL-8、IL-23的表達(dá)，但是用LPS刺激單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞，觀察到IL-6產(chǎn)生的表達(dá)增加[12]。

1.2.3 IL-36RA 由于IL-38與IL-36RA （43%）的同源性，所以在IL-38與IL-36R受體結(jié)合更緊密，IL-36激動(dòng)劑（IL-36-α、IL-36-β和IL-36-γ）與IL-36R結(jié)合，其激活的信號(hào)通路與IL-1R1相似，IL-38通過抑制IL-36γ誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞MAPK/NF-κB信號(hào)通路來降低IL-8的炎癥反應(yīng)[13]。當(dāng)全長(zhǎng)IL-38與IL-36R受體結(jié)合時(shí)，抑制NF-κB信號(hào)通路，使T細(xì)胞表達(dá)的IL-17、IL-22降低及抗炎因子IL-10表達(dá)增加[10]。

1.3 IL-38的激活

IL-38具有其他IL-1基因家族成員的特征，包括相似的基因結(jié)構(gòu)和基因序列，眾所周知，IL-1家族成員主要以發(fā)揮促炎作用機(jī)制為主，少部分介質(zhì)會(huì)發(fā)揮抗炎作用。雖然目前IL-38的激活機(jī)制研究并不十分明確，Towne等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-38和IL-36一樣需要N端剪切后才能獲得生物活性，而金屬基質(zhì)蛋白酶2（MMP2）、金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP9）、組織蛋白酶G（CTSG）和顆粒酶B可能是IL-38的剪切酶[8]。還有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶可以激活人體自然分泌的白介素38前體（pro-IL-38），IL-38可以被胃促胰酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等在中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）中剪切[15]。

被激活的IL-38與IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1R10（IL-1RAPL1）三種受體結(jié)合[14]。研究顯示IL-38具有與IL-37相似的特征性劑量反應(yīng)曲線（dose-response curve）[10]，兩者一樣都具有抗炎作用，IL-37與IL-18R的結(jié)合后發(fā)現(xiàn)低濃度的IL-37便能產(chǎn)生拮抗作用，而高濃度IL-37會(huì)增加腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生，IL-38也有類似的生物學(xué)作用[16]。例如：Mora等[17]將全長(zhǎng)IL-38的功能與截短IL-38進(jìn)行了比較，觀察到高表達(dá)的截短IL-38降低了巨噬細(xì)胞對(duì)IL-6的表達(dá)，而高表達(dá)的全長(zhǎng)IL-38增加IL-6的表達(dá)，van de Veerdonk[10]的試驗(yàn)也有相似結(jié)果，低濃度的IL-38在抑制IL-17和IL-22的產(chǎn)生方面比高濃度更有效，較高的濃度會(huì)增加IL-22的表達(dá)。

2 IL-38與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1 IL-38與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）

慢性阻塞性肺疾病通常是因暴露于有毒顆粒或氣體導(dǎo)致氣道和/或肺泡異常引起的[18]，慢阻肺患者氣管、氣道壁主要以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、

T淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤為主[19]，這些細(xì)胞可以分泌大量的炎性介質(zhì)，加速疾病進(jìn)展。目前對(duì)IL-38與慢性阻塞性肺疾病之間關(guān)系的研究成果有限，且研究報(bào)道以國內(nèi)為主。IL-38可作為COPD患者病情判斷的標(biāo)志物[20]，同時(shí)也是慢阻肺急性加重期患者的危險(xiǎn)因素[21]。此外，IL-38水平和患者肺功能也息息相關(guān)，王曉宇[22]對(duì)IL-38、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與COPD臨床分級(jí)的相關(guān)分析的研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期血清IL-38水平高于穩(wěn)定期慢阻肺患者，IL-38濃度水平與肺功能嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，Zhu等[23]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-38在COPD患者的血清中表達(dá)升高，認(rèn)為IL-38可以作為評(píng)估慢阻肺的重要標(biāo)志物，這與國內(nèi)研究者們結(jié)論一致。

朱亞茜等[24]對(duì)94例疑似合并肺栓塞的慢阻肺急性加重期患者血清IL-38水平的研究得出血清IL-38低表達(dá)患者更容易合并肺栓塞，猜測(cè)IL-38通過抑制慢阻肺急性加重期患者氣道炎癥來緩解高凝狀態(tài)，對(duì)此余芳芳等[25]也有一致結(jié)論，IL-38的表達(dá)對(duì)指導(dǎo)預(yù)防AECOPD患者早期肺栓塞發(fā)生具有一定的意義。

2.2 IL-38與支氣管哮喘

過敏性哮喘是最常見的哮喘形式，其臨床特征包括慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性（AHR）和過敏原特異性IgE抗體濃度升高。人們普遍認(rèn)為Th2和Th17細(xì)胞參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展過程[26]。IL-38在壞死、凋亡或炎癥環(huán)境中均可被分泌，并發(fā)揮抗炎特性，尤其是在巨噬細(xì)胞上能夠抑制輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞的表達(dá)和成熟[17]。IL-38以發(fā)揮抗炎作用被熟知，但是在支氣管哮喘中它的作用仍有待被發(fā)現(xiàn)。

日本研究學(xué)者M(jìn)asanobu Matsuoka對(duì)敲除了IL-38基因小鼠模型的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺乏IL-38基因的小鼠氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)較輕，IL-5和IL-13和蛋白的表達(dá)均顯著低于未敲除IL-38基因的小鼠模型，IL-38可能會(huì)增強(qiáng)哮喘等過敏性疾病患者的氣道嗜酸性炎癥[27]。但是Sun等[28]的研究卻有著不同的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)IL-38可拮抗過敏性哮喘小鼠細(xì)胞內(nèi)MAPK、ERK1/2和NF-κB通路的激活，初步推測(cè)IL-38通過減少嗜酸性粒細(xì)胞聚集，抑制IL-4、IL-5和IL-13的表達(dá)，從而改善哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性。關(guān)于以上幾種不同的結(jié)論可能與小鼠品種、過敏原和致敏方法的差異有關(guān)。

Treg細(xì)胞具有抑制及延緩哮喘的發(fā)生發(fā)展的作用，Chu等[29]在兒童喘息研究中發(fā)現(xiàn)IL-38mRNA的表達(dá)與其受體IL-36R的表達(dá)呈正相關(guān)，而與抗炎調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞及其相關(guān)的IL-10mRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而IL-5、IL-17、IL-6和干擾素-γ（INF-γ）等促炎因子表達(dá)水平升高。由此我們可以看出雖然IL-38發(fā)揮著抗炎作用，但是相較于促炎因子升高水平來看，IL-38發(fā)揮的拮抗作用比較有限。

在支氣管哮喘疾病的眾多分型中，不同分型哮喘患者血清IL-38的表達(dá)水平意義也不盡相同，徐夢(mèng)婷[30]分析了不同分型的哮喘患者IL-38的表達(dá)水平后得出，IL-38可能參與調(diào)控中性粒細(xì)胞型哮喘的炎癥反應(yīng)，且IL-38與IL-17A和呼出氣一氧化氮（FeNO）均呈正相關(guān)。與以上IL-38發(fā)揮促炎作用不同結(jié)論的是徐可葉[31]的試驗(yàn)，她的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-38能夠明顯抑制肺部炎癥細(xì)胞浸潤，減少中性粒細(xì)胞募集，還能下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RORγt及IL-17的表達(dá)，及MAPK通路的表達(dá)、活化。因此我們推測(cè)IL-38可通過調(diào)控Th17細(xì)胞及IL-36受體、Th2相關(guān)細(xì)胞因子等哮喘的發(fā)病，并且IL-38水平高低與患者肺功能之間也有著一定關(guān)系。

2.3 IL-38與肺纖維化

肺纖維化是一種慢性炎癥、膠原過度沉積的肺部疾病，通過釋放促炎細(xì)胞因子和產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）加劇纖維化來觸發(fā)免疫反應(yīng)[32]。Tominaga等[33]研究后得出藥物相關(guān)性ILD患者肺組織中IL-38水平表達(dá)高于IPF急性加重期。肺Ⅱ型肺泡細(xì)胞中IL-38更容易表達(dá)，以上研究我們可以看出IL-38參與了肺纖維化疾病肺組織再生性變化的炎癥活動(dòng)。IL-38可以改善博萊霉素所致的肺組織炎癥和纖維化損傷，減少IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α等促炎和促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還能在一定程度上提高博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠存活率[34]。驗(yàn)證這一結(jié)論的還有我們的研究團(tuán)隊(duì)，孫云暉等[35]用博來霉素（BLM）誘導(dǎo)構(gòu)建的大鼠肺間質(zhì)纖維化模型，對(duì)IL-38在模型中的作用分析后發(fā)現(xiàn)IL-38的高表達(dá)可能會(huì)改善大鼠的間質(zhì)纖維化程度，同時(shí)我們團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)地塞米松可能上調(diào)IL-38的表達(dá)水平并下調(diào)MIP-2水平，因IL-38可抑制NF-κB活性，而NF-κB可調(diào)節(jié)MIP-2基因的轉(zhuǎn)錄，所以在IL-38高表達(dá)及MIP-2表達(dá)降低時(shí)可以改善大鼠的間質(zhì)纖維化程度[36]。

2.4 IL-38與肺部感染

IL-38在感染銅綠假單胞菌患者表達(dá)顯著，且與患者的存活率正相關(guān)[37]。血清IL-38還可調(diào)節(jié)病毒性呼吸道感染炎癥，在組織損傷時(shí)充當(dāng)炎癥抑制劑。在不同種類的呼吸道病毒感染時(shí)IL-38均表達(dá)增加，以抑制誘導(dǎo)的炎癥，甚至對(duì)呼吸道病毒感染預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用[38]。IL-38和重組IL-38都能夠抑制poly（I∶C）誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子過量產(chǎn)生，并起著至關(guān)重要的保護(hù)作用[39]，肺炎患者血清中IL-38參與呼吸道感染的抗炎活動(dòng)，揭示了IL-38在減輕肺部過度炎癥對(duì)抗外源性病原體方面的關(guān)鍵作用。

國外有研究者發(fā)現(xiàn)單純潛伏性結(jié)核感染（LTB）患者血清IL-38水平升高，但LTB患者IL-38水平一般不影響抗炎細(xì)胞因子水平[40]。但徐唯傑[41]的研究報(bào)道了IL-38在肺結(jié)核患者中發(fā)揮抗炎作用，她發(fā)現(xiàn)IL-38可抑制巨噬細(xì)胞c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化，減少巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子并抑制T細(xì)胞通過IL-6途徑聯(lián)合TNF-α殺傷結(jié)核菌。但是目前尚未有更多的研究來支持和論證此試驗(yàn)結(jié)果。

2.5 IL-38與肺部腫瘤

IL-38在炎癥中的“保護(hù)”作用并不表現(xiàn)于肺部腫瘤疾病患者。IL-38高表達(dá)肺腺癌患者預(yù)后明顯短于IL-38低表達(dá)患者，且PD-L1陽性患者IL-38表達(dá)更顯著[42]。肺鱗癌中IL-38表達(dá)水平高于腺癌，IL-38在肺鱗癌患者中的作用和肺腺癌患者中的作用類似[43]。Wang等[44]報(bào)道在非小細(xì)胞肺癌鄰近的正常組織中檢測(cè)到IL-38表達(dá)增高。他還在小鼠模型中觀察到IL-38具有增強(qiáng)化療敏感性及有效抑制NSCLC細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖，加速細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)，值得注意的是在NSCLC組織中并未檢測(cè)到的IL-38的表達(dá)。這些試驗(yàn)結(jié)果表明，IL-38對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用有一定抗腫瘤潛力，但腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)可能具有促腫瘤特性。

3 總結(jié)與展望

IL-38自發(fā)現(xiàn)至今已有二十余年，就其在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究情況來看人們對(duì)它的作用仍然知之甚少。IL-38通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎特性，特別是對(duì)巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致Th17成熟減少從而降低IL-17相關(guān)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，因此，使這種細(xì)胞因子成為許多慢性炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。在體外實(shí)驗(yàn)中，IL-38表現(xiàn)出抗增殖作用的同時(shí)也表現(xiàn)出了有害的免疫調(diào)節(jié)活性，而在炎癥和自身免疫性疾病研究中，IL-38通常表現(xiàn)出抗炎特性。國內(nèi)外大量的研究對(duì)IL-38在諸多疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行了報(bào)道，但是我們可以看出目前對(duì)它的研究并不明確，很多結(jié)論尚未得到統(tǒng)一，關(guān)于其抗炎或促炎作用仍需要更多的試驗(yàn)來探索，對(duì)于已知的結(jié)果也需要更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證。

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（收稿日期：2023-07-31） （本文編輯：田婧）