不同劑量甲狀腺激素替代療法治療妊娠期糖尿病伴甲狀腺功能減退的臨床效果

魯琳琳 徐福彥

【摘要】 目的：探討妊娠期糖尿?。℅DM）伴甲狀腺功能減退孕婦采用甲狀腺激素替代療法治療的臨床效果。方法：選取2022年1月—2023年1月山東頤養(yǎng)健康集團(tuán)淄博醫(yī)院收治的92例GDM伴甲狀腺功能減退孕婦，根據(jù)不同替代劑量分成高劑量組（n=46）與低劑量組（n=46）。低劑量組給予低劑量甲狀腺激素替代療法，高劑量組給予高劑量甲狀腺激素替代療法。比較兩組甲狀腺功能、糖脂代謝指標(biāo)及妊娠結(jié)局。結(jié)果：治療后兩組促甲狀腺激素（TSH）水平均降低，游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平均升高，高劑量組TSH水平更低，F(xiàn)T3、FT4水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）水平均降低，高劑量組較低劑量組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高劑量組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（10.87%）與低劑量組（17.39%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：相較于低劑量甲狀腺激素替代療法，高劑量甲狀腺激素替代療法應(yīng)用于GDM伴甲狀腺功能減退孕婦中，能夠更好地改善甲狀腺功能及糖脂代謝指標(biāo)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期糖尿病 甲狀腺功能減退 甲狀腺激素替代療法

Clinical Effect of Different Dose Thyroid Hormone Replacement Therapy in the Treatment of Gestational Diabetes Mellitus with Hypothyroidism/LU Linlin， XU Fuyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of thyroid hormone replacement therapy in gravida with gestational diabetes mellitus （GDM） with hypothyroidism. Method： A total of 92 gravidas with GDM with hypothyroidism admitted to Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group from January 2022 to January 2023 were selected and divided into high-dose group （n=46） and low-dose group （n=46） according to different replacement doses. The low-dose group was given low-dose thyroid hormone replacement therapy， and the high-dose group was given high-dose thyroid hormone replacement therapy. Thyroid function， glycolipid metabolism indexes and pregnancy outcome were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of thyroid stimulating hormone （TSH） were decreased in both groups， the levels of free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） were increased in both groups， and the TSH level in high-dose group was lower， and FT3 and FT4 levels in high-dose group were higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， fasting insulin （FINS） and fasting plasma glucose （FPG） in both groups were decreased， and those in the high-dose group were lower than those in the low-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse pregnancy outcome between the high dose group （10.87%） and the low dose group （17.39%） （P>0.05）. Conclusion： Compared with low-dose thyroid hormone replacement therapy， the application of high-dose thyroid hormone replacement therapy in gravida with GDM with hypothyroidism can better improve thyroid function and glycolipid metabolism indexes， and has higher safety.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Hypothyroidism Thyroid hormone replacement therapy

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group， Zibo 255120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.008

妊娠期糖尿?。℅DM）屬于妊娠期常見合并癥之一，以糖代謝異常為主要病理特征，如果機(jī)體內(nèi)血糖長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，將會(huì)對(duì)多器官功能造成損傷，如甲狀腺功能，因此部分GDM孕婦伴有不同程度的甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減）癥狀[1]。甲減會(huì)對(duì)孕婦機(jī)體糖脂代謝造成不良影響，促使GDM病情進(jìn)一步加重，若不及時(shí)治療，不僅會(huì)影響胎兒神經(jīng)功能發(fā)育，還會(huì)引起妊娠期高血壓等并發(fā)癥，增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅母嬰安全[2]。目前，臨床主要采用甲狀腺激素替代療法治療甲減，以左甲狀腺素鈉片為常用藥物，能夠?yàn)闄C(jī)體補(bǔ)充外源性甲狀腺素，促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)，抑制病情發(fā)展[3]。部分學(xué)者認(rèn)為高劑量甲狀腺激素替代療法刺激性較強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而部分學(xué)者則認(rèn)為低劑量甲狀腺激素替代療法作用效果較弱，難以在短時(shí)間內(nèi)緩解臨床癥狀，因此，臨床對(duì)藥物劑量的選擇仍存在一定爭(zhēng)議[4]?；诖?，本研究對(duì)92例GDM伴甲減孕婦的資料進(jìn)行分析，旨在探討不同劑量甲狀腺激素替代療法治療的臨床效果，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東頤養(yǎng)健康集團(tuán)淄博醫(yī)院收治的GDM伴甲減孕婦共計(jì)92例，選取時(shí)間為2022年1月—2023年1月。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期糖尿病指南（2017）》[5]中GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合文獻(xiàn)[6]《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》中甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③單胎妊娠。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠期并發(fā)癥（妊娠期高血壓、胎盤早剝、子癇前期等）；②合并重要器官（心肝腎等）功能不全；③妊娠前存在糖尿病或甲減；④合并免疫功能障礙或感染性疾病；⑤對(duì)本研究用藥存在禁忌證。根據(jù)不同替代劑量分成高劑量組（n=46）與低劑量組（n=46）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。孕婦、家屬均知情同意。

1.2 方法

所有孕婦入院后，均接受常規(guī)健康教育，合理調(diào)整其日常飲食、運(yùn)動(dòng)，給予孕婦適量降糖藥物，叮囑孕婦注意休息。

低劑量組給予低劑量甲狀腺激素替代療法治療?？诜蠹谞钕偎剽c片（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041605，規(guī)格：50 μg），初始劑量為25 μg/次，

1次/d，之后根據(jù)孕婦實(shí)際情況[游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平]調(diào)整藥物劑量，若指標(biāo)未恢復(fù)正常，每隔4周追加藥物劑量25～50 μg，若指標(biāo)水平恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，則維持藥物劑量25 μg/次，1次/d。

高劑量組給予高劑量甲狀腺激素替代療法治療?？诜蠹谞钕偎剽c片，初始劑量為50 μg/次，1次/d，之后根據(jù)孕婦FT4、TSH水平調(diào)整藥物劑量，每隔4周調(diào)整1次，如果指標(biāo)水平恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，則維持藥物劑量50 μg/次，1次/d，如果指標(biāo)水平尚未恢復(fù)至正常范圍，則每隔4周追加25～50 μg。兩組均治療至分娩結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）甲狀腺功能：治療前后抽取患者空腹靜脈血2 mL，離心后（速度3 000 r/min，時(shí)間10 min，半徑5 cm），對(duì)上層清液中TSH、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）及FT4水平進(jìn)行測(cè)定（熒光免疫法）。（2）糖脂代謝指標(biāo)：治療前后抽取患者靜脈血2 mL，測(cè)定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平（全自動(dòng)生化分析儀）、空腹胰島素（FINS）水平（電化學(xué)發(fā)光法）、空腹血糖（FPG）水平（紫外分光光度法）。（3）妊娠結(jié)局：統(tǒng)計(jì)兩組低體重兒、胎兒窘迫、早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料（妊娠結(jié)局等）以率（%）描述，行字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（甲狀腺功能、糖脂代謝指標(biāo)等）以（x±s）描述，行t檢驗(yàn)（組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)）。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

高劑量組年齡21～36歲，平均（27.95±2.81）歲；

初產(chǎn)婦32例；體重指數(shù)（BMI）23～29 kg/m2，平均（26.39±2.46）kg/m2；孕周23～32周，平均（27.14±3.19）周。低劑量組年齡21～35歲，平均（27.69±2.73）歲；初產(chǎn)婦30例；BMI 23～29 kg/m2，

平均（26.12±2.35）kg/m2；孕周23～31周，平均（27.25±3.07）周。兩組孕婦上述基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組甲狀腺功能比較

治療前，兩組TSH、FT3、FT4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TSH水平均下降，F(xiàn)T3、FT4水平均升高（P<0.05）；治療后，與低劑量組比較，高劑量組TSH水平更低，F(xiàn)T3、FT4水平均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組TG、TC、FINS、FPG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組以上指標(biāo)均有所下降，高劑量組較低劑量組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

高劑量組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為10.87%（5/46），與低劑量組的17.39%（8/46）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.806，P=0.369），見表3。

3 討論

近年來(lái)，GDM發(fā)病率不斷升高，對(duì)母嬰安全造成極大威脅，該病會(huì)影響機(jī)體代謝功能，包括糖代謝、脂質(zhì)代謝等，引起內(nèi)分泌紊亂狀況，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，將引發(fā)一系列妊娠期并發(fā)癥[7]。甲狀腺激素在妊娠期發(fā)揮重要作用，不僅能夠?yàn)樵袐D正常生理機(jī)能發(fā)揮提供必要支持，還能夠促進(jìn)胎兒骨骼發(fā)育與肌肉生長(zhǎng)，保證孕婦及胎兒生命健康，由于胎兒所需甲狀腺激素主要來(lái)源于母體，若孕婦甲狀腺功能出現(xiàn)異常，如出現(xiàn)甲減，則會(huì)難以滿足母體與胎兒需求[8-9]。因此，為保證母嬰安全，需及時(shí)采取有效措施控制GDM伴甲減孕婦病情發(fā)展。

作為臨床治療甲減常用手段，甲狀腺激素替代療法可為機(jī)體提供外源性甲狀腺激素，其所用藥物主要為左甲狀腺素鈉片，其作為一種由人工合成的甲狀腺素制劑，能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)，使機(jī)體新陳代謝維持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，促進(jìn)甲狀腺功能改善，滿足胎兒發(fā)育需求，防止因甲狀腺激素缺少而對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不可逆損傷，為孕婦生理功能發(fā)揮及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供充分支持，降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。目前關(guān)于甲狀腺激素替代療法采用何種劑量治療的有效性和安全性還存在一定爭(zhēng)議。韓轉(zhuǎn)茹等[12]對(duì)82例妊娠期甲減患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高劑量左甲狀腺素鈉片雖然能夠更好地改善甲狀腺激素水平，但會(huì)增加不良反應(yīng)。施友文等[13]研究表明，高劑量左甲狀腺素鈉片較低劑量左甲狀腺素鈉片可更有效地使妊娠期甲減患者甲狀腺功能正常維持，同時(shí)還能改善子代神經(jīng)、智力發(fā)育情況，對(duì)機(jī)體糖脂代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，為母嬰安全提供保障。矯潔等[14]通過(guò)對(duì)100例GDM合并甲減孕婦進(jìn)行高劑量與低劑量甲狀腺激素替代療法對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)高劑量甲狀腺激素替代療法能夠降低TSH水平，提高FT3、FT4水平，對(duì)改善甲狀腺功能具有重要作用。

本研究中，高劑量組TSH水平較低劑量組更低，F(xiàn)T3、FT4水平均更高。分析其原因，高劑量甲狀腺激素替代療法能夠?yàn)樵袐D提供機(jī)體所缺失的甲狀腺激素，當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，可轉(zhuǎn)化為FT3，對(duì)垂體產(chǎn)生抑制作用，減少TSH分泌量，有效加強(qiáng)甲狀腺的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)其功能恢復(fù)[15]。本研究結(jié)果中，高劑量組TG、TC、FINS、FPG水平與低劑量組比較均更低。推測(cè)其原因，相比于低劑量療法，高劑量甲狀腺激素替代療法可在較短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充大量甲狀腺激素，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)甲狀腺激素的調(diào)節(jié)作用，縮短其水平恢復(fù)正常時(shí)間，提高對(duì)磷酸激酶與腸道己糖的調(diào)節(jié)作用，有效增強(qiáng)其活性，促進(jìn)糖異生，有助于提高腸道對(duì)葡萄糖的吸收效果，減少體內(nèi)葡萄糖含量，同時(shí)還能夠?qū)翰璺影樊a(chǎn)生一定刺激性，促使其敏感性增強(qiáng)，加速糖原分解，對(duì)機(jī)體血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，糾正代謝紊亂狀況，從而改善糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)水平[16-17]。張喜亞[18]通過(guò)對(duì)98例妊娠期甲減患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相較于小劑量左甲狀腺素鈉片，應(yīng)用大劑量左甲狀腺素鈉片在改善甲狀腺功能的同時(shí)，不會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全性較高。本研究中，高劑量組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為10.87%（5/46），與低劑量組的17.39%（8/46）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]其原因，高劑量甲狀腺激素替代療法能夠在較短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充機(jī)體缺少的甲狀腺激素，為胎兒提供維持其正常生長(zhǎng)的相關(guān)物質(zhì)支持，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，雖然藥物所用劑量增加，但控制在合理范圍內(nèi)，對(duì)母體與胎兒的刺激性較小，因此既能夠滿足母體代謝與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育需求，還能夠避免加重不良反應(yīng)，保障母嬰生命安全[19-20]。

綜上所述，與低劑量甲狀腺激素替代療法相比，應(yīng)用高劑量甲狀腺激素替代療法治療GDM伴甲減孕婦，能夠更加有效改善甲狀腺功能及糖脂代謝指標(biāo)，不會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心研究，納入樣本量較少，研究時(shí)間也較短，存在一定局限性，容易對(duì)研究造成干擾，影響結(jié)果準(zhǔn)確性。因此，今后將采用多中心研究，進(jìn)一步增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，通過(guò)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析，盡可能減少誤差，進(jìn)一步探討不同劑量甲狀腺激素替代療法的有效性及安全性。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）