近視神藥，成色幾何？

非田

硫酸阿托品滴眼液

3月11日，中國(guó)藥監(jiān)局官網(wǎng)公告顯示，沈陽(yáng)興齊藥業(yè)的硫酸阿托品滴眼液獲準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為延緩6至12歲兒童的近視進(jìn)展，這也是國(guó)內(nèi)首款拿到“國(guó)藥準(zhǔn)字”的硫酸阿托品滴眼液。

硫酸阿托品是眼科檢查、治療角膜炎等的常用藥。近年來(lái)，因被認(rèn)為能夠延緩青少年近視，這款藥在國(guó)內(nèi)外家長(zhǎng)圈聲名遠(yuǎn)播，被稱為“兒童近視神藥”。在本次拿到批號(hào)前，想要購(gòu)買(mǎi)這樣一款藥物，要么花高價(jià)托人代購(gòu)，要么是在醫(yī)院以“院內(nèi)制劑”形式流通。

如今，國(guó)產(chǎn)阿托品得以上市，德邦證券預(yù)估，其理論市場(chǎng)規(guī)模約為500億左右。在帶來(lái)“潑天富貴”的同時(shí)，圍繞硫酸阿托品的爭(zhēng)議并未停歇—其長(zhǎng)期使用的安全性有待進(jìn)一步研究，延緩近視進(jìn)程的療效也未得到國(guó)際公認(rèn)。

美國(guó)至今未批準(zhǔn)阿托品用于近視治療，科學(xué)家為該藥物濃度與療效、對(duì)不同人種患者的影響等方面問(wèn)題爭(zhēng)論不休，更有學(xué)者的研究稱，其效果與安慰劑沒(méi)有顯著差別。

家長(zhǎng)期盼已久

1964年，在紐約的全球首屆近視會(huì)議上，美國(guó)眼科醫(yī)生Robert Bedrossian介紹了自己一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)：對(duì)150名7至13歲的近視患者每天使用1%濃度的阿托品，治療持續(xù)一年后，這些患者中有75%的近視進(jìn)程并未加深；而對(duì)照組中未加深的比例只有3%。用一定濃度的阿托品緩解近視，自此進(jìn)入了醫(yī)學(xué)界的視野。

阿托品是一種抗膽堿藥物，存在于茄科植物中，可從顛茄中提取，古代小說(shuō)中的“蒙汗藥”中，就有阿托品的成分。在現(xiàn)代制藥工藝下，以阿托品作為主要成分的滴眼液，因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹的作用，常在眼科檢查用作散瞳的藥劑。

海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東告訴《看世界》，阿托品在當(dāng)時(shí)屬于前沿醫(yī)療技術(shù)研究，其結(jié)果不明確，應(yīng)用條件不足。因此，盡管Robert Bedrossian此后發(fā)表了多篇關(guān)于阿托品延緩近視的論文，但始終沒(méi)有掀起多少水花。

1980年代，在電子化的浪潮下，飛速增長(zhǎng)的近視率成為日益引人關(guān)注的議題。學(xué)界再次著手尋找延緩近視的方案，對(duì)于阿托品的研究旋即再啟。

1990年代開(kāi)始，用阿托品滴眼液延緩近視的方案，也沿著電子化進(jìn)程從美國(guó)傳到了韓國(guó)、新加坡、中國(guó)臺(tái)灣等率先受時(shí)代發(fā)展影響而近視高發(fā)的國(guó)家和地區(qū)。以新加坡國(guó)立眼科中心為代表的研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展了大量研究，確認(rèn)了0.01%的阿托品兼具療效好和副作用小兩大特點(diǎn)。2009年，紐約州立大學(xué)教授杰弗里·庫(kù)珀更是撰文指出，阿托品是延緩近視進(jìn)程的唯一有效方法。

尷尬的是，盡管在臨床上已經(jīng)應(yīng)用多年，但由于新藥上市的注冊(cè)與審批相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)和漫長(zhǎng)，中國(guó)大陸一直未有正式的阿托品滴眼液藥品獲批進(jìn)入臨床，家長(zhǎng)只能花高價(jià)找人從中國(guó)香港或中國(guó)臺(tái)灣代購(gòu)“亞妥明”（“阿托品”在香港的譯名），一度被炒到1000元/盒。

有需求的地方就會(huì)有市場(chǎng)。2016年，沈陽(yáng)興齊藥業(yè)拿到了新加坡國(guó)立眼科中心獨(dú)家授權(quán)，宣布將帶著阿托品滴眼液進(jìn)軍國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，但申請(qǐng)?jiān)獾搅怂幈O(jiān)部門(mén)駁回。

此后，興齊藥業(yè)開(kāi)始了硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

2023年10月，江蘇如皋，醫(yī)護(hù)人員為學(xué)生普及近視防控知識(shí)

以網(wǎng)絡(luò)郵寄的方式售賣(mài)院內(nèi)制劑，可能涉及法律問(wèn)題。

2019年，低濃度阿托品滴眼液也在得到了藥監(jiān)部門(mén)許可后，以“院內(nèi)制劑”而非藥品的形式，在特定醫(yī)院和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院上銷售。小紅書(shū)等社交媒體上也出現(xiàn)了大量關(guān)于如何開(kāi)具阿托品的“攻略帖”，彼時(shí)就有媒體指出，以網(wǎng)絡(luò)郵寄的方式售賣(mài)院內(nèi)制劑，可能涉及法律問(wèn)題。

2022年7月，因可能涉及用藥安全問(wèn)題，硫酸阿托品的網(wǎng)絡(luò)銷售被叫停。

鄧之東認(rèn)為，對(duì)于藥監(jiān)部門(mén)而言，阿托品缺乏長(zhǎng)期充分的安全性研究，雖然已經(jīng)知道該藥物可能引起一些不良反應(yīng)，但對(duì)于長(zhǎng)期使用帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，還需要更多的研究和觀察。

類似的情況也出現(xiàn)在美國(guó)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）只批準(zhǔn)了阿托品、哌侖西平、7-MX三種藥物用于延緩近視的臨床試驗(yàn)，但并未允許其上市。

直到去年6月，F(xiàn)DA才接受了生物制藥公司Vyluma的新藥申請(qǐng)。這款暫名為NVK002的滴眼液，主要成分是0.01%的阿托品。

用藥細(xì)節(jié)尚待研究

目前，市面上常見(jiàn)的阿托品滴眼液濃度分別為0.01%、0.02%和0.05%。興齊藥業(yè)此番被批準(zhǔn)上市的藥物濃度為0.01%，但這一濃度是否有效，學(xué)界并未能完全達(dá)成一致。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2017年和2022年發(fā)布的《兒童屈光矯正專家共識(shí)》和《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識(shí)》均指出，0.01%阿托品滴眼液具有良好的延緩近視進(jìn)展效果。

但這一觀點(diǎn)，并非學(xué)界的共識(shí)，各方仍有不同意見(jiàn)。去年2月，香港中文大學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)474名4-9歲的非近視兒童分別每晚使用0.05%濃度阿托品、0.01%濃度阿托品和安慰劑。結(jié)果顯示，兩年的累計(jì)近視發(fā)生率分別為28.4%、45.9%和53.0%。

這意味著，0.05%阿托品與安慰劑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但0.01%濃度的卻沒(méi)有。

簡(jiǎn)而言之，0.01%的阿托品濃度可能不足以達(dá)到足夠的治療效果。這篇論文發(fā)表在頂尖期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)》雜志上，研究團(tuán)隊(duì)稱，這是世界上首次證明0.05%低濃度阿托品可延緩近視的研究。

無(wú)獨(dú)有偶，在針對(duì)近視兒童的治療效果方面，0.01%阿托品同樣受到了質(zhì)疑。2021年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)針對(duì)400名兒童、為期兩年的研究顯示，每晚1次使用0.02%阿托品，比0.01%阿托品對(duì)近視的控制效果更好，并表示這一結(jié)論與新加坡、韓國(guó)等此前的臨床研究結(jié)果一致。

去年7月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）也發(fā)表了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果—在對(duì)187名低度到中度雙側(cè)近視的學(xué)齡兒童進(jìn)行了為期兩年的跟蹤后發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液效果并不比安慰劑好。

爭(zhēng)論之下，藥監(jiān)部門(mén)慎之又慎。珠三角地區(qū)某三甲醫(yī)院文姓副主任藥師告訴《看世界》，此次獲批0.01%濃度，是一個(gè)兼顧療效和安全性的折中方案，“硫酸阿托品安全性最值得擔(dān)憂的部分既包括其潛在的不良反應(yīng)，也包括長(zhǎng)期使用的安全性研究的缺乏”。

對(duì)此，鄧之東也持相似看法。他認(rèn)為，藥監(jiān)部門(mén)更多是出于安全性的考慮，以平衡安全與療效之間的關(guān)系。

除了濃度之爭(zhēng)外，阿托品延緩近視的效果或許還存在種族差異。

2019年，愛(ài)爾蘭知名眼科教授Ian Flitcroft曾表示，阿托品對(duì)白人受試者的折射和眼軸長(zhǎng)度有顯著影響，而對(duì)非白人受試者則沒(méi)有影響。

但NIH資助的作者、約翰霍普金斯大學(xué)眼科學(xué)教授Michael Repka卻并不贊同。他認(rèn)為，低濃度的阿托品對(duì)亞裔兒童的效果可能比其他種族或民族的兒童更好—尤其是那些高加索血統(tǒng)的兒童，原理是阿托品會(huì)和黑色素結(jié)合，亞裔受試者的深色虹膜可能會(huì)導(dǎo)致較慢的釋放和較長(zhǎng)的有效藥物時(shí)間，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的效果。

前述鄭大一附院論文也提及了這一情況，觀點(diǎn)卻與上述兩者的結(jié)論略有出入：0.01%阿托品在12個(gè)月內(nèi)，對(duì)白人兒童的效果好于東亞兒童，但中劑量和高劑量阿托品可顯著減緩亞洲兒童近視。不同濃度阿托品效果的種族/民族差異具體機(jī)制是什么，還需要進(jìn)一步研究。

美國(guó)眼科學(xué)會(huì)認(rèn)為，這些相互矛盾的研究結(jié)果，對(duì)阿托品是否能治療近視提出了更多的問(wèn)題。

此次獲批0.01%濃度，是一個(gè)兼顧療效和安全性的折中方案。

焦慮成就“神藥”

如今，高發(fā)的兒童近視率已經(jīng)成為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。2018年，教育部、國(guó)家衛(wèi)健委等8部門(mén)聯(lián)合印發(fā)的《綜合防控兒童青少年近視實(shí)施方案》要求，到2030年，6歲兒童近視率控制在3%左右，初中生近視率下降到60%以下，高中生近視率下降到70%以下。

而國(guó)家疾病預(yù)防控制局發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2022年，全國(guó)兒童青少年總體近視率為51.9%。小學(xué)、初中、高中生近視率分別為36.7%、71.4%和81.2%，兒童青少年近視已成為中國(guó)視力損傷的主要原因。在這一背景下，難免出現(xiàn)期待“神藥救世”的情緒。

單就延緩近視的藥物而言，阿托品是目前唯一的選擇。在鄧之東看來(lái)，延緩近視的藥物研發(fā)面臨著很多現(xiàn)實(shí)困難，如發(fā)現(xiàn)明確的靶標(biāo)和機(jī)制、確定藥物的安全性和劑量等問(wèn)題，這些都需要耗費(fèi)大量時(shí)間和資源。

因此，即便阿托品尚有許多未確定之處，但對(duì)于家長(zhǎng)而言，延緩自家孩子近視已經(jīng)刻不容緩，根本等不到研究有定論的時(shí)候。正是這種擔(dān)憂，催生出了超百億規(guī)模的龐大市場(chǎng)。

從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，阿托品是不是“神藥”，已經(jīng)不那么重要了。對(duì)阿托品的追捧，與其說(shuō)是對(duì)其療效的期待，毋寧說(shuō)是家長(zhǎng)對(duì)孩子視力的焦慮—畢竟從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，0.01%的阿托品頂多是安慰劑，副作用相對(duì)輕微。

香港中文大學(xué)論文援引國(guó)內(nèi)一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果稱，生活方式的改變，比如增加戶外活動(dòng)的時(shí)間，可以延緩近視的發(fā)生，如每天增加40分鐘的戶外課堂時(shí)間，可將一年級(jí)兒童近視的三年累計(jì)發(fā)病率，從39.5%降至30.4%。

前述文姓藥師亦向《看世界》表示，在近視防控方面，單一手段的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上綜合防控，近視防控并不能集中在藥品上，而應(yīng)更多地關(guān)注其他因素，如用眼習(xí)慣、環(huán)境因素等。

就這一意義而言，或許減少孩子的課業(yè)負(fù)擔(dān)、放下手機(jī)和平板，多到室外運(yùn)動(dòng)玩耍， 才是真正延緩近視的“神藥”。

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com