腎康注射液處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則分析

吳蘭,嚴(yán)潔

腎康注射液是根據(jù)著名中西醫(yī)結(jié)合腎病專(zhuān)家葉傳蕙教授治療慢性腎衰竭(CRF)臨床研發(fā)的復(fù)方中藥注射劑,主要成分為大黃、丹參、紅花、黃芪[1]。該藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提升3～5期慢性腎臟病(CKD)患者的臨床療效突出,但仍存在一定的不良反應(yīng),且引起不良反應(yīng)的原因尚不明確[2]。國(guó)家有中藥注射劑處方點(diǎn)評(píng)的需求,但缺少直接可供使用的標(biāo)準(zhǔn)。目前關(guān)于腎康注射液的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中于使用情況和不良反應(yīng)的調(diào)查分析,對(duì)具體點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的探討較少?，F(xiàn)結(jié)合醫(yī)院實(shí)際使用情況及其他超說(shuō)明書(shū)使用情況,從功能主治、用法用量、聯(lián)合用藥、安全事項(xiàng)4個(gè)方面進(jìn)行分析,完善醫(yī)院腎康注射液處方點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)的整合,促進(jìn)中藥注射劑處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

1 功能主治

功能主治是以中醫(yī)理論和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)所作的概括性描述,體現(xiàn)中醫(yī)的辨證思想,是指導(dǎo)臨床用藥的依據(jù)。臨床選用中藥注射劑時(shí),可辨證用藥,也可辨病、辨證結(jié)合用藥。僅根據(jù)西醫(yī)診斷,以“病”為用藥依據(jù),可能會(huì)導(dǎo)致療效降低,甚至出現(xiàn)病情加重情況。

1.1 說(shuō)明書(shū) 功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表述:降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕。主治采用病、證、癥相結(jié)合的方式,適用于CRF(濕濁血瘀證);癥見(jiàn)惡心嘔吐、口中黏膩、面色晦暗、身重困倦、腰痛、納呆、腹脹、肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木、舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、舌苔厚膩、脈澀或細(xì)澀。

1.2 疾病層面 CRF是CKD發(fā)展到后期的一種臨床綜合征,雖然病情進(jìn)展緩慢,但從總體上講,其病程一般不可逆,且在病程的某一階段可呈進(jìn)行性發(fā)展和加重。在國(guó)際上,2012年全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)對(duì)CKD定義為對(duì)健康產(chǎn)生影響的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常>3個(gè)月[3]。腎臟的結(jié)構(gòu)異常是指具有下列1項(xiàng)或多項(xiàng)腎損害的標(biāo)志:(1)白蛋白尿[白蛋白排泄率≥30 mg/24 h;尿白蛋白—肌酐比值≥30 mg/g,或≥3 mg/mmol]。(2)尿沉渣異常。(3)腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)或其他異常。(4)組織學(xué)檢查異常。(5)影像學(xué)檢查異常。(6)有腎移植史。腎臟的功能異常主要是指腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低:GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。CKD和CRF是完全不同的概念。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療的發(fā)展,結(jié)合國(guó)外的研究進(jìn)展和我國(guó)國(guó)情,《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》將CRF分為3個(gè)階段:早期、中期、晚期,分別相當(dāng)于CKD的3期(GFR 30～59 ml·min-1·1.73 m-2)、4期(GFR 15～29 ml·min-1·1.73 m-2)和5期(GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2)的非透析患者[4]。在《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2021年)》中,腎康注射液屬于限制支付乙類(lèi)品種,限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)CRF患者。超適應(yīng)證使用,醫(yī)保不承擔(dān)費(fèi)用。

1.3 證候?qū)用?適用于濕濁血瘀證。濕濁證泛指因濕濁穢邪蘊(yùn)蓄,壅阻氣機(jī),升降失常、決瀆失司所引起的一類(lèi)證候;血瘀證泛指因瘀血內(nèi)結(jié),阻滯氣血,或血瘀化熱,敗血、動(dòng)血,兼夾風(fēng)痰水濕等邪實(shí)所引起的一類(lèi)證候。有研究提出濕濁血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)為:(1)主癥:面色晦暗、食少納呆、肢體困重、惡心嘔吐、腰痛等;(2)次癥:肢體麻木、肌膚甲錯(cuò)、口中黏膩、脘腹脹悶;(3)舌脈象:脈細(xì)澀或澀、舌質(zhì)紫暗、舌苔厚膩、舌質(zhì)有瘀斑或瘀點(diǎn)。凡具備其中任何2項(xiàng)主癥和1項(xiàng)次癥者即可診斷為濕濁血瘀證。腎康注射液以降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕為治?所治為本虛標(biāo)實(shí)之證。臨床上常診斷為脾腎虧虛,CRF在不同階段,皆有一定的腎虛和血瘀癥狀,即以腎虛為本,血瘀為標(biāo),反映出此類(lèi)患者久病而虛的情況,卻不能體現(xiàn)明確選用此藥的證候診斷,擴(kuò)大了用藥范圍?！吨谐伤幹委熉阅I臟病3～5期(非透析)臨床應(yīng)用指南(2020年)》[5]中指出腎康注射液主要適用于血瘀證患者,臨床使用還是要以面色晦暗、舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)為辨證要點(diǎn)。

2 用法用量

2.1 給藥途徑 選用中藥注射劑應(yīng)合理選擇給藥途徑。能口服給藥,不選用注射給藥;能肌內(nèi)注射給藥,不選用靜脈注射或滴注給藥。靜脈滴注的滴速為20～30 滴/min。滴速過(guò)慢,可能因血藥濃度不足達(dá)不到治療效果;當(dāng)?shù)嗡龠^(guò)快時(shí),易造成局部藥物濃度過(guò)高,同時(shí)內(nèi)毒素也會(huì)超過(guò)閾值,易產(chǎn)生不良反應(yīng),該藥在前30 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的比例約為83.3%,因此需要嚴(yán)格合理控制前30 min的滴速[6]。以20滴為1 ml計(jì),1袋300 ml的配置液需200～300 min輸液完畢。實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中,可通過(guò)記錄輸液開(kāi)始和結(jié)束的時(shí)間有效管理滴注速度。

2.2 溶媒選擇 說(shuō)明書(shū)中闡述:可選用10%葡萄糖注射液,此外,高血糖患者可選用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液或遵醫(yī)囑。血糖正?；颊呖芍苯舆x用10%葡萄糖注射液。糖尿病或高血糖患者臨床上可選用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、木糖醇注射液。(1)選用10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖注射液,臨床上常有聯(lián)合使用胰島素的情況,但生物合成人胰島素是大分子蛋白質(zhì),兩者配伍后,可能會(huì)改變?nèi)芤旱膒H值、出現(xiàn)沉淀等變化,不宜與胰島素同用[7]?！吨兴幾⑸鋭┡R床使用基本原則》中明確規(guī)定:中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用,禁忌與其他藥品混合配伍使用?？商崆捌は伦⑸湟葝u素。(2)選用0.9%氯化鈉注射液雖能避免糖尿病患者的禁忌,卻會(huì)由于鹽析作用而增加不良反應(yīng)的發(fā)生,與5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液相比,同腎康注射液配伍2 h后,不溶性微粒均有所增加,但0.9%氯化鈉注射液中的不溶性微粒數(shù)最多。建議:①配伍后的溶液盡可能在2 h內(nèi)用完,以確保藥品質(zhì)量;②采用精密過(guò)濾輸液器,以減少可能出現(xiàn)的輸液反應(yīng)[1]。(3)選用木糖醇注射液和腎康注射液配伍,0～1 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)目明顯增多,且木糖醇注射液的摩爾滲透壓較高,與人體不是等滲溶液,滴注速度過(guò)快可引起代謝性酸中毒、腎損傷、大腦功能損傷等嚴(yán)重反應(yīng),不建議作為腎康注射液的溶媒使用[8]。

2.3 劑量 說(shuō)明書(shū)推薦劑量為100 ml/d,每天1次。有專(zhuān)家共識(shí)推薦使用劑量:60～100 ml/d[1]。有研究表明,大劑量腎康注射液臨床療效優(yōu)于小劑量,且安全可靠。若為非首次用藥患者可選用劑量為100 ml/d,也可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)減量。若為首次用藥,宜選用60 ml/d,用藥過(guò)程中,應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)。

2.4 濃度 說(shuō)明書(shū)規(guī)定為100 ml劑量加入10%葡萄糖注射液300 ml。此外,稀釋液為10%葡萄糖注射液時(shí),每20毫升藥液加入20～40 ml稀釋液;稀釋液為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液時(shí),每20毫升藥液加入40～60 ml稀釋液。建議:溶媒為10%葡萄糖注射液,按照1∶1～1∶3的比例稀釋;溶媒為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液,按照1∶2～1∶3的比例稀釋。濃度過(guò)低,達(dá)不到發(fā)揮藥效的血藥濃度;濃度過(guò)高,可能會(huì)有沉淀析出,增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。選擇合適的藥物使用濃度是保證藥效的前提。

2.5 療程 說(shuō)明書(shū)闡述:4周。臨床實(shí)際使用過(guò)程中受患者住院天數(shù)、患者依從性、病情變化等條件限制,很難嚴(yán)格遵守說(shuō)明書(shū)中的療程要求。專(zhuān)家建議的使用療程:2～4周為1個(gè)療程[1]。本文建議以患者住院時(shí)間為參考:(1)住院時(shí)間≥28 d:連續(xù)使用29 d及以上,判為療程過(guò)長(zhǎng);(2)住院時(shí)間<14 d:連續(xù)使用低于(住院天數(shù)-1)d,判為療程過(guò)短。腎康注射液以大黃為君,其屬峻下之品,不可過(guò)用、久用,以防重傷正氣,故療程過(guò)長(zhǎng)可能引發(fā)不良反應(yīng),療程不足可能影響治療效果。

3 聯(lián)合用藥

CRF患者往往合并多種疾病,不可避免需要聯(lián)合用藥。應(yīng)盡量選擇不同的給藥途徑。謹(jǐn)慎考慮用藥順序、時(shí)間間隔及藥物相互作用。

3.1 中藥注射劑聯(lián)合使用 研究表明,腎康注射液聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療CRF患者可提高治療效果,改善腎功能[9];腎康注射液聯(lián)合疏血通注射液可顯著改善患者腎功能及血脂情況;腎康注射液聯(lián)合燈盞花素對(duì)糖尿病腎病患者具有確切的臨床療效[10]。腎康注射液屬純中藥制劑,中藥注射劑的聯(lián)合使用要嚴(yán)格進(jìn)行中醫(yī)辨證論治,避免重復(fù)用藥和用藥禁忌。臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行說(shuō)明書(shū)中的要求,嚴(yán)禁混合配伍,應(yīng)分開(kāi)使用。對(duì)于中藥注射劑的間隔時(shí)間及藥物間的相互作用進(jìn)行考量,用藥期間密切觀察患者的用藥反應(yīng)。

3.2 中西藥注射液聯(lián)合使用 中西藥注射液聯(lián)合使用的研究還不夠明確。有研究表明,前列地爾注射液和腎康注射液聯(lián)用,對(duì)于改善糖尿病腎病患者的腎功能指標(biāo)及血脂水平具有重要作用,臨床上存在較高的安全性和有效性[11]。但有實(shí)驗(yàn)證明,前列地爾注射液與腎康注射液混合配伍時(shí)出現(xiàn)黃色沉淀物[12]。中藥注射液成分復(fù)雜,與西藥注射液聯(lián)合使用存在不確定性,且無(wú)足夠的研究樣本,應(yīng)禁止混合配伍。確需中西注射液聯(lián)合使用時(shí),應(yīng)分開(kāi)使用,謹(jǐn)慎考慮兩種注射液相互作用和使用時(shí)間間隔。建議在兩種藥物間用與后一種稀釋液相同的注射液充分沖洗輸液管道,時(shí)間≥30 min,合理安排輸液順序,同時(shí)應(yīng)密切觀察病情變化。

4 安全事項(xiàng)

4.1 使用環(huán)境 光照和高溫對(duì)腎康稀釋液中不溶性微粒有影響,建議配置后的腎康配伍液最好在4 h內(nèi)輸注完,滴注過(guò)程應(yīng)在室溫條件(10～30 ℃)下進(jìn)行,并避免強(qiáng)光照射。

4.2 特殊人群

4.2.1 兒童:目前尚無(wú)兒童應(yīng)用腎康注射液的系統(tǒng)研究資料,不建議兒童使用。

4.2.2 孕婦及哺乳期女性:本品所含紅花辛溫而氣兼辛散,功善活血祛瘀走而不守,通利四達(dá),可回乳,屬孕婦禁用藥,孕婦及哺乳期女性應(yīng)禁用。

4.2.3 內(nèi)出血傾向者:出血高危判斷標(biāo)準(zhǔn)一:(1)活動(dòng)性消化道潰瘍;(2)入院前3個(gè)月內(nèi)有出血事件;(3)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L,具有以上1項(xiàng)即為出血高危。標(biāo)準(zhǔn)二:(1)年齡≥85歲;(2)肝功能不全(GFR>1.5 ml·min-1·1.73 m-2);(3)嚴(yán)重腎功能不全(GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2);(4)入住ICU或CCU;(5)中心靜脈置管;(6)風(fēng)濕性疾病;(7)現(xiàn)患惡性腫瘤;(8)男性,具有以上3項(xiàng)即為出血高危。醫(yī)院規(guī)定凡符合以上任一出血高危標(biāo)準(zhǔn),則判為具內(nèi)出血傾向。本品所含大黃、丹參、紅花均具活血之效,制成注射劑,相較口服湯劑,更加效專(zhuān)力大,加大了出血風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)禁用。

4.2.4 過(guò)敏人群:本品不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克,因此,應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。對(duì)于有過(guò)敏史的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè),若出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)須立即停藥并及時(shí)救治。對(duì)本品或含有大黃、丹參、紅花、黃芪制劑過(guò)敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用;過(guò)敏體質(zhì)者禁用。研究表明,過(guò)敏體質(zhì)可引發(fā)過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、濕疹、蕁麻疹等[13]。本文建議禁用于有過(guò)敏性鼻炎、哮喘、皮炎病史的患者及對(duì)≥2種藥物或食物過(guò)敏的患者。

4.2.5 高血鉀危象者:慎用。當(dāng)人體血鉀>5.5 mmol/L為高鉀血癥,若>7.0 mmol/L則為嚴(yán)重高鉀血癥[14]。研究表明,CKD患者高血鉀癥復(fù)發(fā)率隨腎功能惡化而逐漸升高,且血鉀值升高,患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[15]。

4.2.6 其他:急性心功能衰竭者、老人、初次使用中藥注射液的患者應(yīng)慎重使用,確需使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征,急性心功能衰竭是因急性嚴(yán)重心肌損害或突然加重的心臟負(fù)荷使心功能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生衰竭或使慢性心功能衰竭急劇惡化,危及生命安全[16]。對(duì)于老年患者,隨著年齡的增長(zhǎng),免疫功能、生理功能下降,部分老年患者伴隨多種疾病,易發(fā)生不良反應(yīng)。而初次使用中藥注射液的患者無(wú)法得到相關(guān)用藥史,給臨床用藥帶來(lái)諸多不確定性,為了用藥安全,應(yīng)慎重考慮。

5 小 結(jié)

中藥注射液作為中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)質(zhì)載體,由于直接進(jìn)入血液循環(huán),吸收迅速,便于昏迷、急癥、重癥、不能吞咽或消化系統(tǒng)障礙患者使用,需要更規(guī)范的使用。因此,明確需要建立健全醫(yī)院中藥注射液處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則的必要性,從單品種入手,逐步形成具有參考性、能促進(jìn)臨床規(guī)范合理用藥的中藥注射液處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則,并在以后的點(diǎn)評(píng)工作中不斷更新完善,促進(jìn)用藥的合理性、規(guī)范性和安全性。

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