利奈唑胺致血小板減少癥1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳鉑,何巍,邵睿,趙小珍

利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物,因其耐受性良好,對(duì)耐甲氧西林金葡菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥的肺炎鏈球菌都有強(qiáng)大的抗菌活性,越來越被臨床廣泛使用[1]。隨著其使用的增多,不良反應(yīng)的發(fā)生與報(bào)道也隨之增多,包括血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、視神經(jīng)病變、乳酸酸中毒及黑毛舌等。其中最為典型的是血小板減少癥[2]。文章對(duì)1例重癥肺炎合并胸腔積液的患者使用利奈唑胺治療導(dǎo)致血小板減少癥的病例進(jìn)行用藥記錄與監(jiān)護(hù),分析其原因與相關(guān)性,為臨床合理使用利奈唑胺提供參考。

1 病例摘要

患者,男,83歲,體質(zhì)指數(shù)18.04 kg/m2。因“胸悶胸痛2 d”就診,伴氣促、咳嗽,咯白痰,量不多,無發(fā)熱寒戰(zhàn),無咯血,查CT示“兩肺炎癥,雙側(cè)胸腔積液”,以“肺部感染、胸腔積液”于2021年12月24日收入呼吸內(nèi)科。

患者既往有房顫史(1年前行心臟起搏器置入術(shù))、高血壓、糖尿病、前列腺增生、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎。長(zhǎng)年口服酒石酸美托洛爾片、鹽酸胺碘酮片、阿卡波糖膠囊、鹽酸坦索羅辛緩釋片、非那雄胺片,病情控制尚可。無藥物食物過敏史。

治療經(jīng)過: 2021年12月24日患者血液檢查示C反應(yīng)蛋白(CRP)143.3 mg/L,降鈣素原(PCT)0.56 ng/ml,血小板計(jì)數(shù)(PLT)243×109/L。給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉2 g,每12小時(shí)1次靜脈滴注抗感染治療。入院評(píng)估靜脈血栓栓塞癥高危,肝、腎、心功能指標(biāo)未見明顯異常。加予依諾肝素鈉注射液預(yù)防性抗凝,輔以霧化、化痰改善呼吸癥狀。治療3 d后患者仍胸悶、氣急、乏力,復(fù)查CRP 151.1 mg/L,停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉,給予亞胺培南/西司他丁0.5 g,每8小時(shí)1次靜脈滴注抗感染治療。期間患者由于高齡、強(qiáng)直性脊柱炎及胸痛氣促難以配合完成氣管鏡檢查,未能獲取下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查。予患者胸水引流,胸水常規(guī)、生化提示胸水為滲出性胸腔積液,培養(yǎng)、腫瘤標(biāo)志物未見異常。2021年12月29日患者胸悶氣促加重,平靜狀態(tài)下血氧飽和度88%,CRP 117.9 mg/L,CT肺動(dòng)脈造影結(jié)果示炎癥較前進(jìn)展。加予利奈唑胺0.6 g,每12小時(shí)1次靜脈滴注+多西環(huán)素0.1 g,每12小時(shí)1次口服聯(lián)合抗感染治療。聯(lián)合抗感染治療后患者癥狀緩解,2021年12月31日靜息下血氧飽和度97%,CRP 75.3 mg/L,PLT 202×109/L,胸水減少。2022年1月6日患者CRP下降至39.2 mg/L,暫停胸水引流。由于患者連續(xù)2 d出現(xiàn)胡言亂語(yǔ),考慮亞胺培南/西司他丁造成的精神不良反應(yīng),更換為美羅培南1 g,每8小時(shí)1次靜脈滴注治療后精神恢復(fù)正常。2022年1月10日患者出現(xiàn)痰中帶血,血量逐漸增多,排除口咽部出血,查PLT 121×109/L,下降明顯,凝血譜:凝血酶原時(shí)間14.2 s,停用依諾肝素鈉、多西環(huán)素,加予云南白藥止血對(duì)癥治療。2022年1月15日患者仍氣促,痰中帶血減少,行床邊氣管鏡下吸痰。2022年1月18日患者氣促改善,無痰中帶血,CRP 11.3 mg/L,PLT下降至67×109/L,臨床藥師考慮利奈唑胺引起的血小板減少的不良反應(yīng),建議醫(yī)師停用利奈唑胺,醫(yī)師予采納。2022年1月21日復(fù)查患者血結(jié)果,全血CRP 8.6 mg/L,PLT 66×109/L,未再下降,患者咳嗽咯痰明顯好轉(zhuǎn),無痰中帶血,予帶醫(yī)囑轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)鞏固治療。后續(xù)隨訪中,患者PLT緩慢回升,2022年1月24日患者PLT 97×109/L?；颊逷LT情況見表1?；颊呷朐汉笾饕委熕幬镆姳?。

表1 患者PLT情況 (×109/L)

2 討 論

2.1 血小板減少的誘因分析 血小板主要參與凝血過程,它的減少和缺乏會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加,嚴(yán)重時(shí)甚至造成死亡。根據(jù)《中國(guó)成人血小板減少癥診療專家共識(shí)(2020年版)》中PLT低于正常值下限(100×109/L)時(shí),診斷為血小板減少癥。造成血小板減少癥的原因主要包括:血小板的生成減少、破壞消耗的增加、異常聚集與分布、血液稀釋等方面。其因素可歸納為:嚴(yán)重的感染、血液系統(tǒng)等疾病因素,外傷、輸血,器官移植等其他因素,另外還有藥物因素[3]。本例患者既往無血液系統(tǒng)疾病,評(píng)估肝腎功能無異常,3個(gè)月內(nèi)無重大輸血和手術(shù)史,感染指標(biāo)在抗感染治療后好轉(zhuǎn),排除以上病理與生理方面的原因,分析藥物造成血小板減少的可能性大。

常見引起血小板減少的藥物主要有解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、抗腫瘤藥物及部分抗菌藥物[3]。臨床藥師對(duì)患者的用藥史及在用藥物進(jìn)行了重整與評(píng)估,遴選致血小板減少的可疑藥物:依諾肝素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁、多西環(huán)素、利奈唑胺、美羅培南。以上藥物說明書中均有提示可誘發(fā)血小板減少或致血小板減少發(fā)生率>0.1%。

進(jìn)一步對(duì)患者用藥情況結(jié)合血小板波動(dòng)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析:患者自2022年1月6日起PLT開始降低。對(duì)照使用過的藥物,可疑藥物頭孢哌酮/舒巴坦鈉及亞胺培南/西司他丁于2022年1月6日前已停用,2022年1月10日停用了多西環(huán)素,同時(shí)由于患者痰中帶血,停用了預(yù)防性抗凝藥物依諾肝素。2022年1月10日—1月18日患者PLT繼續(xù)走低,2022年1月18日停用利奈唑胺后患者PLT穩(wěn)定并緩慢回升。根據(jù)藥物因果關(guān)系Naranjo評(píng)定方法評(píng)價(jià):反應(yīng)時(shí)間順序合理;該反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合;停藥后反應(yīng)停止;該反應(yīng)有客觀檢查予以確認(rèn)。給予利奈唑胺致血小板減少這一不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)“很可能相關(guān)”。

2.2 利奈唑胺致血小板減少不良反應(yīng)的特點(diǎn) 血小板減少是利奈唑胺典型的不良反應(yīng),一般發(fā)生在用藥后的7～14 d[4]。血小板減少的不良反應(yīng)是可逆的,在停用利奈唑胺后,血小板可緩慢恢復(fù)[5]。《熱病》中描述利奈唑胺造成的血小板減少的發(fā)生率為3%～10%[6]。而由于利奈唑胺多用于耐藥的嚴(yán)重復(fù)雜性感染,對(duì)判斷這一不良反應(yīng)發(fā)生的干擾因素較多,同時(shí)臨床評(píng)估研究對(duì)血小板減少這一不良反應(yīng)納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,致使在這一不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)上有很大的數(shù)據(jù)偏移,近年來的臨床報(bào)道統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率高于10%,甚至到達(dá)30%以上[7]。

關(guān)于利奈唑胺致血小板減少發(fā)生機(jī)制的研究較少,個(gè)案的報(bào)道結(jié)論也不統(tǒng)一,主要有4個(gè)方面:(1)骨髓抑制:有臨床研究發(fā)現(xiàn)在利奈唑胺治療期間,可造成單純的紅細(xì)胞再生障礙及可逆性鐵粒幼細(xì)胞性貧血[8-9];也有個(gè)案報(bào)道在使用利奈唑胺的患者血涂片中發(fā)現(xiàn)該患者的造血障礙[10]。提出利奈唑胺可能通過骨髓抑制,抑制了血小板的生成。(2)免疫介導(dǎo):有研究對(duì)患者血清進(jìn)行藥物誘導(dǎo)的抗體測(cè)試時(shí),鑒定出了對(duì)血小板膜糖蛋白的特異性抗體,由此推測(cè)血小板減少與免疫介導(dǎo)相關(guān)[11]。(3)氧化應(yīng)激:有學(xué)者評(píng)估利奈唑胺治療后血樣中活性氧與抗氧化酶的活性,發(fā)現(xiàn)血小板減少患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高,提出由于氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷導(dǎo)致血小板減少[12]。(4)促進(jìn)激球蛋白磷酸化:一項(xiàng)研究顯示利奈唑胺可通過促進(jìn)對(duì)MLC2磷酸化從而抑制血小板從成熟的巨核細(xì)胞中釋放出來誘導(dǎo)血小板減少[13]。綜上所述,有關(guān)利奈唑胺致血小板減少可能是以上某一單因素造成,但不排除多種機(jī)制并存共同作用的結(jié)果。

2.3 利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素 雖對(duì)于利奈唑胺引起血小板減少的機(jī)制尚不明確,但國(guó)內(nèi)外研究者均認(rèn)為體內(nèi)利奈唑胺藥物暴露與血小板減少不良反應(yīng)的發(fā)生存在相關(guān)性[14]。有研究顯示,當(dāng)利奈唑胺血藥谷濃度>8 mg/L時(shí),血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率將大大增加[15-16]。而影響利奈唑胺血藥濃度的因素由于地域,針對(duì)的人群不同,納入?yún)⒖嫉臉?biāo)準(zhǔn)有偏差,其報(bào)道結(jié)論有所差異。一篇2019年的Meta分析通過對(duì)多年國(guó)內(nèi)外利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素相關(guān)的各項(xiàng)研究報(bào)道進(jìn)行篩選,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析,分析結(jié)果顯示患者的血小板基礎(chǔ)值、肌酐清除率、體質(zhì)量和用藥療程是影響利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的重要因素[17]。多項(xiàng)有關(guān)危險(xiǎn)因素研究中指出當(dāng)用藥療程≥7 d,PLT≤200×109/L ,肌酐清除率<30 ml/min時(shí),血小板減少的不良反應(yīng)會(huì)大大增加[18-20]。

在合用藥物方面,利奈唑胺屬于可逆、非選擇性單胺氧化酶抑制劑,極少由CYP450介導(dǎo)代謝。因此除與腎上腺素藥物及5-羥色胺類制劑存在相互作用外,與其他藥物相互作用少見。但有多項(xiàng)研究報(bào)道了利奈唑胺與P-糖蛋白(P-gp)誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí),利奈唑胺的血藥濃度發(fā)生了明顯改變,推測(cè)P-gp介導(dǎo)利奈唑胺腸道分泌排泄的可能性大[21-22]。當(dāng)與P-gp誘導(dǎo)劑包括利福平、苯巴比妥等合用,利奈唑胺的血藥濃度會(huì)明顯降低[23-24];而與P-gp抑制劑包括抗心律失常藥胺碘酮、質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、鈣通道阻滯劑氨氯地平等合用時(shí),利奈唑胺的血藥濃度會(huì)明顯升高[22]。

該例患者入院查PLT>200×109/L,肌酐清除率55 ml/min,體質(zhì)指數(shù)18.04 kg/m2,在使用利奈唑胺治療9 d后PLT開始出現(xiàn)下降,既往用藥中有使用胺碘酮控制心率,不排除胺碘酮造成了利奈唑胺體內(nèi)血藥濃度的增高,導(dǎo)致血小板下降的可能性。雖然在患者血小板減少過程中,進(jìn)行停用可疑藥物并對(duì)癥處理,但未能及時(shí)對(duì)其進(jìn)行利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測(cè)。

2.4 利奈唑胺引起的血小板減少處置措施 針對(duì)奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的不良反應(yīng),在明確相關(guān)性的前提下建議:(1)及時(shí)停用利奈唑胺,對(duì)輕度血小板減少患者停用利奈唑胺1周后,血小板可自行恢復(fù);(2)藥師對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù):密切關(guān)注患者是否有牙齦出血、痰中帶血,皮膚瘀斑,大便潛血等癥狀,監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)和PLT的變化,避免臟器出血或活動(dòng)性出血;(3)必要時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療:若患者PLT難以恢復(fù)或<20×109/L伴有出血癥狀者,可采用糖皮質(zhì)激素:潑尼松每天1～4 mg/kg,或地塞米松40 mg/d靜脈滴注,輸注促血小板生成素300 U/kg每天1次及血小板進(jìn)行干預(yù)。該例患者在停用利奈唑胺后痰中帶血癥狀好轉(zhuǎn),未監(jiān)測(cè)到其他出血癥狀,血小板緩慢回升,故未采取激素及輸注血小板等措施。

3 小 結(jié)

本例患者使用利奈唑胺治療9 d后,出現(xiàn)PLT持續(xù)減少。臨床藥師通過對(duì)患者情況及整個(gè)藥物治療方案進(jìn)行評(píng)估,協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行原因分析建議,及時(shí)停藥,發(fā)揮了臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

利奈唑胺屬于特殊使用級(jí)抗菌藥物,臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證,避免濫用。血小板減少是利奈唑胺的常見不良反應(yīng)。對(duì)需要利奈唑胺長(zhǎng)期治療(≥7 d)的高齡患者,建議加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。在治療期間,關(guān)注患者血常規(guī)、凝血譜變化,觀察患者有無瘀斑、痰中帶血、牙齦出血、大便隱血等出血癥狀。當(dāng)與P-gp抑制劑藥物聯(lián)用時(shí),建議監(jiān)測(cè)利奈唑胺血藥濃度,將血藥谷濃度控制在2～8 mg/L,既能有效控制感染,又能減少利奈唑胺致血小板減少的發(fā)生。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突