影響濕性年齡相關(guān)性黃斑變性治療應(yīng)答不良的相關(guān)因素研究進(jìn)展

潘海濤,李瑞莊,張秋麗,陳旭然

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular de-generation,ARMD)是一類影響視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的疾病,是中老年人群中引起視力損害的常見(jiàn)原因,其中濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration,wARMD)主要以黃斑區(qū)新生血管(macular neovascularization,MNV)為主要特征,因脈絡(luò)膜內(nèi)異常血管增生,導(dǎo)致液體滲出,損傷視網(wǎng)膜從而引起視力障礙[1-2]。在過(guò)去的10 a,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物的使用顯著改善了wARMD患者的視力預(yù)后,成為治療的一線用藥[3-4]。雖然多數(shù)患者對(duì)治療應(yīng)答良好,但仍有部分患者效果不佳,表現(xiàn)為持續(xù)的視網(wǎng)膜下液(subretinal fluid,SRF)、視網(wǎng)膜內(nèi)液(intraretinal fluid,IRF)、視網(wǎng)膜色素上皮層脫離(pigment epithelial detachment,PED)、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)纖維化等,嚴(yán)重影響視力[5]。隨著人口老齡化的加劇,預(yù)計(jì)至2040年全球ARMD患病人數(shù)將達(dá)到2.88億[6]。因治療成本高昂,將給社會(huì)及個(gè)人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),故早期識(shí)別并分析應(yīng)答不良患者的眼部病變特征,探究影響治療效果的相關(guān)因素,制定個(gè)體化治療方案顯得尤為重要。本文將針對(duì)應(yīng)答不良的相關(guān)因素及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床工作者提供參考。

1抗VEGF治療應(yīng)答不良的判斷標(biāo)準(zhǔn)

目前,關(guān)于抗VEGF藥物治療應(yīng)答的定義和分類尚未達(dá)成共識(shí),多數(shù)學(xué)者依據(jù)功能學(xué)及形態(tài)學(xué)檢查等對(duì)應(yīng)答不良作出如下判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療12 mo后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)相較最初惡化超過(guò)0.2或下降超過(guò)5個(gè)字母;(2)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)顯示黃斑區(qū)病變?cè)谥委熀笕赃M(jìn)展或持續(xù)存在,如中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)較基線時(shí)增加25%或超過(guò)100 μm、伴有持續(xù)性或新的IRF、SRF等[7-9]。

2與治療應(yīng)答相關(guān)的OCT生物標(biāo)志物

OCT以快速和非侵入的優(yōu)勢(shì)為wARMD的診斷和治療帶來(lái)了革命性的變化,現(xiàn)已用于預(yù)測(cè)和評(píng)估治療反應(yīng)并指導(dǎo)治療。既往研究發(fā)現(xiàn)OCT的生物標(biāo)志物與初始視力及治療后視力改善有關(guān),具有進(jìn)一步指導(dǎo)治療進(jìn)展的潛力?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究集中在這些方面,以提供更多的生物學(xué)標(biāo)志物監(jiān)測(cè)預(yù)后情況。

2.1視網(wǎng)膜積液位置研究發(fā)現(xiàn),病變的積液位置對(duì)治療應(yīng)答及視力預(yù)后有重要影響,病變處存在IRF者視力預(yù)后相對(duì)SRF者更差[10-11]。Sadda等[10]發(fā)現(xiàn)在雷珠單抗治療后第12、24 mo,殘留IRF的患眼視力相對(duì)較差。病變局限于SRF的患者視力預(yù)后則相對(duì)于IRF者更好[12]。另有長(zhǎng)期研究表明,對(duì)抗VEGF治療無(wú)效的SRF患眼仍然保持視力提高[13-14]。Jaffe等[15]在接受治療后5 a的視力隨訪中發(fā)現(xiàn),有中心凹SRF的患眼視力相對(duì)更好。分析可能原因是SRF本身含有視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)因子,在光感受器中具有保護(hù)作用,避免視網(wǎng)膜色素上皮(retina pigment epithelium,RPE)層和MNV的直接接觸,以及SRF對(duì)視網(wǎng)膜組織具有營(yíng)養(yǎng)支持作用;也可能是由于SRF相對(duì)于IRF存在的區(qū)域橢圓體帶(ellipsoid zone,EZ)更完整,從而視力更佳。視網(wǎng)膜積液位置對(duì)視力預(yù)后的影響還需要更多的討論,未來(lái)需要更多的樣本量以及更細(xì)致的分組,包括治療的頻率、視網(wǎng)膜積液的數(shù)量等進(jìn)行視力預(yù)后評(píng)估。

2.2視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)(subretinal hyper-reflective material,SHRM)指位于視網(wǎng)膜外部、RPE層內(nèi)部的高反光物質(zhì),可由不同成分組織構(gòu)成。既往研究指出基線SHRM的存在與基線視力具有相關(guān)性,SHRM的范圍越大,預(yù)后視力越差,可作為wARMD患者治療預(yù)后的重要形態(tài)學(xué)標(biāo)志[15-17]。SHRM內(nèi)的紋理變化可能與wARMD患眼的治療反應(yīng)顯著相關(guān)[18]。Kumar等[19]提出一些新的觀點(diǎn),認(rèn)為SHRM與RPE之間的間隙與視力的提高相關(guān),且SHRM中的高反射斑點(diǎn)影響視力預(yù)后。分析可能是由于SHRM和RPE之間的低反射層對(duì)應(yīng)著一層液體,可以保護(hù)RPE,而這些斑點(diǎn)可能代表對(duì)視力有害的炎癥細(xì)胞。目前,SHRM的存在與視力預(yù)后關(guān)系的機(jī)制尚未明確,但對(duì)此生物學(xué)標(biāo)志展開(kāi)的相關(guān)研究為預(yù)后監(jiān)測(cè)提供了一種新的研究方向。

2.3視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)紊亂視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)通常指外界膜(external limiting membrane,ELM)和EZ,是感光細(xì)胞層的高反射帶,被證明是視力預(yù)后的重要結(jié)構(gòu)。完整的EZ可以作為良好視力結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo),而EZ完整性缺失則表現(xiàn)相反[20]。Ozer等[21]研究發(fā)現(xiàn),中心凹區(qū)EZ斷裂長(zhǎng)度如果超過(guò)500 μm,會(huì)嚴(yán)重影響視力預(yù)后,SRF的存在與EZ和ELM中斷長(zhǎng)度具有密切聯(lián)系,是間接導(dǎo)致較差視力的因素。分析可能是由于RPE分離而發(fā)生的光感受器破壞。Woronkowicz等[22]同樣指出,EZ和ELM的損傷程度與治療后BCVA及患者的視覺(jué)體驗(yàn)相關(guān)。也有研究指出,ELM的完整性與BCVA之間的相關(guān)性高于EZ[23-24]。ELM的破壞反映了光感受器核團(tuán)的損傷,從而造成嚴(yán)重的視網(wǎng)膜損傷,而EZ只涉及節(jié)段,因此即使在EZ界面消失后,ELM也可作為視力增益的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。EZ和ELM的完整性反映了視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的損傷程度,通過(guò)此形態(tài)學(xué)標(biāo)志物,將治療預(yù)后與視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)在OCT上的表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái),可以為更好地預(yù)測(cè)治療應(yīng)答反應(yīng)提供參考,但具體病理機(jī)制還需更進(jìn)一步研究。

2.4PED的類型PED指RPE與Bruch膜內(nèi)膠原層之間的分離,可分為纖維血管型、漿液型、出血型和玻璃膜疣型,其中漿液型和纖維血管型PED均與wARMD預(yù)后相關(guān)。研究報(bào)道,漿液型PED患眼比纖維血管型PED患眼具有更好的視力預(yù)后[25-26]?；€PED是BCVA改善的重要預(yù)測(cè)因子,如果治療前存在PED,患者的基線視力會(huì)更差,以及在治療后會(huì)有更少的視力改善[27]。雖然有研究報(bào)告PED的存在可能預(yù)示著視力稍差,但de Massougnes等[28]研究指出視力主要受基線BCVA和SRF影響,盡管基線存在PED,wARMD患眼在抗VEGF治療12 mo后仍表現(xiàn)出良好的視力改善。目前對(duì)于PED與視力的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。PED可能提示新生血管在出血發(fā)生之前已經(jīng)存在,而存在的新生血管對(duì)視網(wǎng)膜組織產(chǎn)生了一定的損傷;也可能是因?yàn)镻ED損傷了RPE、光感受器,降低了其生理功能,從而對(duì)視力預(yù)后產(chǎn)生影響。PED對(duì)視力預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步探索,未來(lái)的研究更應(yīng)關(guān)注視力與PED形態(tài)特征的關(guān)系,包括PED的高度、寬度、直徑、面積等。

2.5視網(wǎng)膜高反射點(diǎn)視網(wǎng)膜高反射點(diǎn)(hyper reflective dots,HRD)是指在OCT中分散的且邊界較清晰的、與RPE反射相同或高于RPE反射、直徑>20 μm且<50 μm的高反射灶,多存在于視網(wǎng)膜外層及RPE層附近,也可分布在視網(wǎng)膜的各個(gè)層間,其數(shù)量可作為wARMD和息肉樣脈絡(luò)膜血管病變視力預(yù)后的指標(biāo),通過(guò)抗VEGF藥物治療可以減少HRD的數(shù)量,對(duì)視力改善具有重要意義[29-31]。Ota等[32]研究指出,在OCT中高反射點(diǎn)與硬性滲出物的中心凹下沉積有關(guān)。Coscas等[33]認(rèn)為HRD是在疾病發(fā)展過(guò)程中炎癥激活的小膠質(zhì)細(xì)胞作用所致,可作為早期炎癥反應(yīng)的臨床標(biāo)志物。HRD的存在可能是由于血-視網(wǎng)膜屏障的破壞引起的SRF滲出,滲出的液體伴有血液中的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)物質(zhì),形成硬性滲出,最終破壞視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),降低視力。此外,HRD的存在與光感受器的完整性相關(guān),HRD的數(shù)量越多,影響光感受器完整性的恢復(fù),從而對(duì)治療產(chǎn)生不良應(yīng)答。關(guān)于HRD對(duì)治療應(yīng)答的潛在機(jī)制仍需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探討與闡明。

3與治療應(yīng)答相關(guān)的光學(xué)相干斷層掃描血管成像參數(shù)

通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)可以更詳細(xì)地觀察MNV周圍血管密度降低的區(qū)域,獲取MNV的形態(tài)、范圍等關(guān)鍵信息,對(duì)病變進(jìn)行定性和定量分析,通過(guò)不同的微血管形態(tài)觀察及預(yù)測(cè)疾病的活動(dòng)性[34-35]。如新生的未成熟的血管分支網(wǎng)對(duì)藥物治療表現(xiàn)出良好的應(yīng)答反應(yīng),而粗大的血管網(wǎng)則應(yīng)答欠佳[36]。不同的MNV類型對(duì)治療也表現(xiàn)出不同應(yīng)答。Jia等[37]發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療6 mo后,2型MNV和混合型MNV患者比1型MNV患者產(chǎn)生更好的應(yīng)答反應(yīng),且59%對(duì)治療應(yīng)答良好的患者表現(xiàn)為2型MNV或混合型MNV,76%對(duì)治療應(yīng)答無(wú)充分反應(yīng)者表現(xiàn)為1型MNV。Mettu等[5]發(fā)現(xiàn)2型MNV患者治療1 a后持續(xù)疾病活動(dòng)率為25%,而1型MNV患者為41%。另有研究顯示,小分支血管密度和血管長(zhǎng)度與抗VEGF治療后視力預(yù)后相關(guān)[38]。然而,Cavichini等[39]認(rèn)為OCTA上顯示的新生血管并不總是預(yù)示著疾病的活動(dòng)性,非活動(dòng)性MNV在OCTA上可能也會(huì)有同樣表現(xiàn),OCTA判斷wARMD中MNV活動(dòng)性的敏感性和特異性相對(duì)較低。

在臨床工作中,眼底熒光素血管造影與OCTA都具有良好的眼底血管顯影效果,但OCTA未能顯示視網(wǎng)膜滲漏情況,對(duì)MNV活動(dòng)性監(jiān)測(cè)尚有欠缺之處,故需要結(jié)合OCT顯示的視網(wǎng)膜厚度及層間積液等情況綜合給予分析方能更準(zhǔn)確地判斷其活動(dòng)性。在OCT上發(fā)現(xiàn)MNV活動(dòng)征象之前,運(yùn)用OCTA早期識(shí)別MNV活動(dòng)性是未來(lái)研究的一個(gè)挑戰(zhàn)。

4與治療應(yīng)答相關(guān)的遺傳學(xué)因素

ARMD是一種具有遺傳傾向的多因素疾病。目前已鑒定出與ARMD存在關(guān)聯(lián)的遺傳信息共有52個(gè)并分布在34個(gè)位點(diǎn)上,這些致病基因在控制免疫反應(yīng)、炎癥過(guò)程和視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。ARMD患者對(duì)治療應(yīng)答程度與這些位點(diǎn)的變異息息相關(guān)[40]。有研究發(fā)現(xiàn)了可能與ARMD相關(guān)的遺傳變異基因,如肝脂酶基因(LIPC)的一個(gè)變異體,其參與高密度脂蛋白膽固醇通路代謝[41]。補(bǔ)體因子H(complement factor H,CFH)基因、年齡相關(guān)性黃斑變性易感2(ARMS2)和VEGFA中高風(fēng)險(xiǎn)等位基因與患者較低的發(fā)病年齡和抗VEGF藥物治療的低反應(yīng)有關(guān)[42]。同樣,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),CFH基因多態(tài)性T1277C的變異與wARMD患者治療后功能和形態(tài)反應(yīng)延遲有關(guān)[43]。近年研究發(fā)現(xiàn)遺傳變異(ACAD10位點(diǎn))與轉(zhuǎn)化為wARMD相關(guān)[44]。Lorés-Motta等[45]發(fā)現(xiàn)rs12138564(1∶156、291、600)是與抗VEGF治療wARMD反應(yīng)相關(guān)的潛在遺傳因子。Cobos等[46]首次發(fā)現(xiàn),rs12603486、rs1136287(SERPINF1)與wARMD患者接受雷珠單抗治療后不良視力預(yù)后有關(guān)。然而,對(duì)于遺傳基因在治療應(yīng)答方面的影響,有研究顯示,應(yīng)答組患者的視網(wǎng)膜厚度降低,視力顯著增加,但對(duì)反應(yīng)良好的遺傳基因進(jìn)行分析,卻沒(méi)有得到顯著的結(jié)果[47]。因此,為了避免遺傳學(xué)研究中的不一致性,未來(lái)需要對(duì)治療的基因表型進(jìn)行更精細(xì)的分類,同時(shí)也需要更多的樣本量,才能對(duì)該問(wèn)題做出進(jìn)一步詳細(xì)探討。

5與治療應(yīng)答相關(guān)的全身因素

ARMD的病因較為復(fù)雜,年齡、吸煙、高血壓病史等常與ARMD的發(fā)病及治療后的應(yīng)答密切相關(guān)[48]。既往研究發(fā)現(xiàn),ARMD的發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)而增加,年齡是早期ARMD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[49]。在wARMD發(fā)展過(guò)程中,與43-54歲人群相比,>75歲的患者發(fā)生大玻璃膜疣、RPE異常和地圖樣萎縮的發(fā)生率更高[50]。年齡也成為影響患者治療預(yù)后的重要因素。吸煙是ARMD重要的危險(xiǎn)因素[49]。Piermarocchi等[51]提出具有吸煙史的ARMD患者在接受治療后,視力平均損失13.9個(gè)字母。分析可能是由于香煙中含有相關(guān)毒性化合物,可通過(guò)不同的生化途徑對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生氧化應(yīng)激,以及RPE細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、脈絡(luò)膜血管的血流變化產(chǎn)生病理效應(yīng)。研究表明,wARMD患者常伴有冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓等疾病,并影響視力預(yù)后[52]。Piermarocchi等[51]發(fā)現(xiàn),接受雷珠單抗治療的wARMD患者中,無(wú)高血壓患者的視力平均改善3.0±8.1個(gè)字母,而高血壓患者的視力平均改善0.6±9.1個(gè)字母。此外,在wARMD發(fā)病前良好的血壓控制可能會(huì)改善抗VEGF治療的效果[53]。分析原因可能是脈絡(luò)膜血流減少刺激缺氧,并促進(jìn)VEGF上調(diào)和新生血管形成。另有觀點(diǎn)認(rèn)為,在wARMD患者中未發(fā)現(xiàn)高血壓的存在與玻璃體腔注射抗VEGF藥物的不良預(yù)后存在相關(guān)性[54]。

wARMD是一種與全身基礎(chǔ)情況密切相關(guān)的疾病,全身疾病與治療預(yù)后相關(guān)的聯(lián)系仍需進(jìn)一步探索。全身情況的管理,解決潛在的危險(xiǎn)因素,對(duì)治療預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。

6與治療應(yīng)答相關(guān)的一般臨床資料

發(fā)病病程長(zhǎng)短及治療時(shí)機(jī)與抗VEGF治療應(yīng)答不良相關(guān)。研究表明,延遲治療21 wk及以上的患者與延遲治療7 wk及以下的患者相比,治療后視力預(yù)后更差[55]。基線視力也是影響抗VEGF治療應(yīng)答不良的關(guān)鍵臨床因素,基線視力越好,最終視力預(yù)后越好。研究發(fā)現(xiàn),基線BCVA較差,會(huì)產(chǎn)生較差的視力結(jié)局,基線BCVA越好,每月視力改善越小,但最終視力結(jié)局較好,基線BCVA是最終視力結(jié)局的預(yù)測(cè)因素[56]。一項(xiàng)回顧性研究同樣表明,在抗VEGF治療大于2 a的患者視力隨訪中,基線視力良好的患者在治療隨訪過(guò)程中更有可能保持良好的視力,基線視力差的患者會(huì)獲取更多的視力增益,但最終視力結(jié)局較差[57]。分析可能是由于基線視力較好時(shí)接受治療,從而獲得的增益空間較小。對(duì)于一些瘢痕期的患者,因基線視力可能本身較差,治療獲益不會(huì)太理想。所以在臨床中,基線視力較差的患者,往往在治療上表現(xiàn)出應(yīng)答不良現(xiàn)象,可以根據(jù)患者的基線視力及發(fā)病病程指導(dǎo)治療。

7小結(jié)與展望

抗VEGF治療是目前治療wARMD的一線方案,很多患者在治療后獲得了良好的視力,但部分患者由于多方面因素的影響,對(duì)于治療應(yīng)答反應(yīng)不佳。因此,探索影響治療應(yīng)答的相關(guān)因素顯得至關(guān)重要。通過(guò)分析治療前的相關(guān)影像學(xué)標(biāo)志物,從而為患者制定最優(yōu)的個(gè)體化治療方案是未來(lái)的目標(biāo)。此外,除了識(shí)別相關(guān)標(biāo)志物外,還需要進(jìn)一步通過(guò)OCTA分析不同類型MNV接受抗VEGF治療前后的差異,探討其與抗VEGF治療反應(yīng)的相關(guān)性,以指導(dǎo)wARMD患者的治療效果評(píng)估及病情監(jiān)測(cè),最終達(dá)到預(yù)防或延緩疾病進(jìn)展的目的。