中西醫(yī)結(jié)合治療蜂蜇傷研究進(jìn)展*

李文豪 詹艷青 李少娟

隨著蜂蜇傷的不斷增加,其危害性已引起醫(yī)學(xué)界的重視。蜂蜇傷患者輕者局部紅腫疼痛、瘙癢,重癥可致多器官功能障礙,嚴(yán)重者出現(xiàn)休克,甚至死亡。為更好地防治蜂蟄傷,國內(nèi)眾多醫(yī)家對(duì)蜂蜇傷的發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)制進(jìn)行了研究,筆者臨床診療亦常收治蜂蜇傷患者,略有心得,現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,歸納分享如下。

1 蜂毒成分

蜂毒成分復(fù)雜,主要含多肽類(蜂毒肽、蜂毒神經(jīng)肽、蜂毒明肽及肽401)、生物胺(組胺、兒茶酚胺)、酶類(磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶)等;其中酶類多達(dá)55種以上,主要致病因素是蜂毒肽,約占干蜂毒的50%[1]。蜂的種類超過10萬種,常見的主要是蜜蜂和胡蜂蟄傷,胡蜂毒液呈堿性,主要成分為胡蜂蜂毒肽、磷脂酶 A1、溶血磷脂酶B 以及蜂毒過敏原抗原-5(Ag5)、組胺、5-羥色胺和乙酰膽堿等;蜜蜂蜂毒呈酸性,主要成分是蜜蜂蜂毒肽、磷脂酶 A2、蜂毒明肽、透明質(zhì)酸酶以及肥大細(xì)胞脫粒肽等[2]。

2 蜂蜇傷

2.1 癥狀與體征蜂蜇傷后出現(xiàn)的癥狀復(fù)雜多樣,有報(bào)道稱局部疼痛、紅腫、瘙癢為前3位癥狀[3],其余常見表現(xiàn)有:頭痛、頭暈、煩躁、嗜睡、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、心悸、胸悶、腰痛、便血、血尿、少尿或無尿等。眼部蜇傷可出現(xiàn)劇烈疼痛、流淚、結(jié)膜水腫、角膜潰瘍,嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起視盤水腫、視神經(jīng)萎縮等。危重癥者可出現(xiàn)局部組織壞死和全身過敏癥狀,如全身瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、腎衰竭或多器官功能障礙綜合征(MODS)[4,5],早期的死亡原因主要包括過敏性休克、呼吸肌麻痹、喉頭水腫等,后期主要是MODS及感染[6]。

2.2 發(fā)病機(jī)制蜂蟄傷的作用機(jī)制主要有2種,一是過敏反應(yīng),二是蜂毒直接介導(dǎo)的細(xì)胞損傷,引起橫紋肌溶解癥、血管內(nèi)溶血、心血管異常、肝損傷、急性腎損傷(AKI)和不同程度的神經(jīng)損傷。引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)為Ag5、磷脂酶 A2、膽堿酯酶和透明質(zhì)酸酶等,過敏反應(yīng)分為Ⅰ型和Ⅲ型,Ⅰ型表現(xiàn)為IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng),引起組胺釋放、擴(kuò)張血管并致血管滲透性增加,甚至引發(fā)過敏性休克;Ⅲ型表現(xiàn)為IgG或 IgM 介導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積,表現(xiàn)為腎小球腎炎或血清病,其損傷機(jī)制:①對(duì)腎臟的直接毒性作用;②破壞紅細(xì)胞導(dǎo)致血紅白尿引發(fā)急性腎小管損傷;③橫紋肌溶解產(chǎn)生肌紅蛋白尿引發(fā)急性腎小管損傷[7]。蜂毒液抗原和特異性抗體形成的免疫復(fù)合物先激活補(bǔ)體系統(tǒng),進(jìn)而釋放有害的酶類和各種炎癥介質(zhì)引起過敏反應(yīng),特別是Ag5能迅速誘發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。蜂毒液的直接毒性作用常與過敏反應(yīng)同時(shí)存在,相互影響,繼發(fā)炎癥隨著各種酶類及體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放,且在黏附分子介導(dǎo)下激活補(bǔ)體與激肽系統(tǒng),機(jī)體發(fā)生瀑布式全身炎癥反應(yīng)綜合癥 (SIRS),常引起多器官功能衰竭甚至死亡[8]。

目前已知胡蜂科蜂毒肽含量較高,蜜蜂科蜂毒的磷脂酶 A2 含量較高,二者均可引起溶血;蜂毒明肽可通過血腦屏障,直接作用于神經(jīng)中樞,興奮中樞,損傷神經(jīng),引起腦炎,還可導(dǎo)致視神經(jīng)炎、視乳頭水腫、視神經(jīng)萎縮、玻璃體炎和睫狀體脈絡(luò)膜脫離等,后期的視力恢復(fù)欠佳;透明質(zhì)酸酶是蜂毒的主要過敏原之一,有很強(qiáng)的滲透和擴(kuò)散作用;MCD 肽可引起組胺釋放,造成炎癥反應(yīng)。蜂毒對(duì)免疫系統(tǒng)的影響表現(xiàn)為顯著提高白介素和免疫球蛋白的含量,引起糖皮質(zhì)激素分泌增加;對(duì)心血管系統(tǒng)的影響為在治療劑量下心率上升,中毒劑量下抑制心臟活動(dòng)且血壓下降[9]。

2.3 致病危險(xiǎn)因素通過多因素 Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn),蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)、肌酸激酶(CK)及入院 3 h 的超敏肌鈣蛋白 I (hs-cTnI),特別是NLR 對(duì)蜂蟄傷患者發(fā)生 MODS 具有很好預(yù)測價(jià)值[10,4]。而蜂蟄傷后出現(xiàn)肉眼血尿、白細(xì)胞高于20×109/L、hs-cTnI大于 100 ng/L、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)延長及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、入院時(shí)間、年齡則是蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示蜂蟄傷后應(yīng)關(guān)注是否出現(xiàn)肉眼血尿,監(jiān)測患者白細(xì)胞、超敏肌鈣蛋白和凝血功能[11-13];當(dāng)血清白蛋白>35 g/L時(shí)對(duì)老年蜂蟄傷患者發(fā)生 AKI 有保護(hù)作用[14]。采用序貫器官衰竭估計(jì)(SOFA)評(píng)分發(fā)現(xiàn),蜇傷蜂種和總膽紅素為影響蜂蟄傷后 ΔSOFA 評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)蜂蟄傷嚴(yán)重程度均有預(yù)測價(jià)值,早期識(shí)別有助于評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度并及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)[5]。研究還發(fā)現(xiàn),pH值≤7.30和肌酐>111.0 mmol/L是重癥蜂蜇傷患者發(fā)生中樞神經(jīng)損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15];創(chuàng)面數(shù)、蟄傷到治療時(shí)間和基礎(chǔ)疾病情況與重癥蜂蟄傷患者的死亡無明顯關(guān)系,但年齡≥60歲是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16];蜂蜇傷患者的恢復(fù)時(shí)間長短不一,除與蟄傷部位的多少、蟄傷中毒時(shí)間有關(guān)外,個(gè)體對(duì)蜂毒素的敏感性也可能是重要的影響因素[17];另有報(bào)道血淀粉酶(AMY)的水平可能是反映蜂蜇傷病情輕重及預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo),蜇傷越重,升高越明顯,病死率就越高,尤其AMY≥400 U/L時(shí)[6]。

3 中西醫(yī)研究進(jìn)展

3.1 西醫(yī)研究進(jìn)展蜂毒對(duì)人體的損害包括直接毒性作用和過敏反應(yīng)引起的間接損傷,研究表明蜂毒與蜂蜇傷之間具有劑量-效應(yīng)關(guān)系,蜂毒引起多器官功能衰竭發(fā)生率與蜂蟄針數(shù)目正相關(guān),如蜂蟄傷患者APTT延長和蟄傷針數(shù)及凝血各個(gè)指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)性,提示蜂毒進(jìn)入機(jī)體的多少與機(jī)體的凝血機(jī)制變化存在一定的關(guān)聯(lián)[13,17]。蜂毒還可通過多種途徑影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng),如激活 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)途徑;蜂毒還可引起體內(nèi)細(xì)胞因子水平改變,如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8 水平升高顯著[3];蜂毒療法可殺死腫瘤細(xì)胞、摧毀艾滋病病毒。

臨床研究顯示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、CK、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶和ɑ-輕丁酸脫氫酶異常升高是患者精神因素和胡蜂毒素共同作用的結(jié)果[18];血常規(guī)、心肌酶譜、肝功能可作為蜂蟄傷早期預(yù)后的判斷指標(biāo),腎功能損害是患者后期預(yù)后的重要影響因素[19,20]。烏司他丁通過提高清除氧自由基的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性,明顯提高損傷細(xì)胞的抗氧化能力,進(jìn)而減少細(xì)胞損傷,故對(duì)蜂蜇傷患者心肌損傷有保護(hù)作用[21]。

研究還發(fā)現(xiàn),白介素-33與血肌酐、CK、肌紅蛋白、NAG酶及ɑ微球蛋白呈正相關(guān),而與血總膽紅素、血色素?zé)o關(guān),說明其與蜂蜇傷導(dǎo)致的血液系統(tǒng)和肝臟損傷不相關(guān),但在引起AKI的過程中起作用,其可能通過影響腎小管功能,進(jìn)而參與蜂蟄傷致AKI的發(fā)生發(fā)展[22]。而蜂蟄傷致AKI患者血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平明顯增高,則可能通過影響腎小管功能參與AKI的發(fā)生發(fā)展;另外,HMGB1與血總膽紅素及血紅蛋白無明顯相關(guān)性,提示HMGB1與蜂蟄傷引起血液系統(tǒng)及肝臟損傷的危險(xiǎn)因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)[23]。

目前已知急性腎小管壞死是蜂蟄傷導(dǎo)致AKI主要的腎臟病理改變,其主要作用機(jī)制為低血壓引起缺血性腎損傷、血管內(nèi)溶血、橫紋肌溶解和蜂毒的直接毒性作用。腎前性 AKI主要是血管活性胺引起外周血管擴(kuò)張、微循環(huán)瘀血、有效血容量減少,繼而發(fā)展為腎性AKI;腎性 AKI中急性腎小管壞死較多見,除毒素可以直接損害腎小管外,蜂毒引發(fā)的血管內(nèi)溶血及橫紋肌溶解導(dǎo)致血紅蛋白尿,肌紅蛋白尿,堵塞腎小管也是急性腎小管壞死的主要原因;急性間質(zhì)性腎炎、腎皮質(zhì)壞死、腎血栓微血管病變較少見且原因不明。血液凈化治療是目前救治蜂蟄傷后 AKI 的有效方法[24,25]。

3.2 血液凈化治療機(jī)制當(dāng)前,血液凈化治療蜂蟄傷重癥是臨床公認(rèn)確切有效的方法,尤其對(duì)于AKI和MODS的治療,其方式包括:血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血液灌流、血漿灌流、血漿置換、免疫吸附、腹膜透析、連續(xù)性血液凈化、腎臟替代治療及連續(xù)性的腎臟替代治療。血液凈化治療的優(yōu)勢:①去除衰老細(xì)胞,避免血黏稠和血流滯慢;②降低血液中凝血物質(zhì),提高纖維蛋白原的溶解度,降低血細(xì)胞的聚集性,從而減小紅細(xì)胞壓積,降低高凝狀態(tài);③提高血液中超氧岐化酶(SOD) 的活性,調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基平衡,減少自由基對(duì)機(jī)體的損害,提高機(jī)體免疫功能;④改善細(xì)胞器官供血供氧狀態(tài),提高血流量,加快血流速度,迅速逆轉(zhuǎn)心、腦、肺、腎、肝、胰等臟器灌注狀態(tài),提高血氧飽和度,早期血液凈化治療可及時(shí)清除體內(nèi)毒素,減輕毒素對(duì)患者各系統(tǒng)的損害,對(duì)改善蜂蟄傷所致肝腎功能損害療效顯著[26]。

研究表明,蜂蟄傷后選擇適宜的血液凈化模式能更好地糾正機(jī)體水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,及時(shí)清除機(jī)體內(nèi)多余的水分,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,更徹底地清除炎癥因子,促進(jìn)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù),顯著改善異常的心肌酶譜、肝功能及腎功能指標(biāo),改善凝血功能,減少并發(fā)癥的發(fā)生[27]。血液凈化治療蜂蟄傷所致AKI時(shí),在改善尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白及肌紅蛋白水平和縮短少尿期時(shí)間及住院時(shí)間方面均明顯優(yōu)于常規(guī)治療[28],對(duì)蜂毒素的清除效果更佳;治療重癥蜂蟄傷合并MODS時(shí)能夠改善患者肝腎功能,提升抗氧化能力,下調(diào)血清白介素-6、白介素-10、TNF-α水平,從而抑制患者炎性反應(yīng),且不增加并發(fā)癥[29],有效清除體循環(huán)中的毒素及炎癥介質(zhì),阻斷蜂毒素觸發(fā)的SIRS[24,25]。

3.3 中醫(yī)研究進(jìn)展中醫(yī)根據(jù)蜂蟄傷后傷處紅腫、痛癢,甚至全身泛紅瘙癢劇痛、頭暈心悸胸悶及昏仆等癥狀,認(rèn)為蜂毒系風(fēng)火毒邪,證屬風(fēng)火熾盛;治療當(dāng)以清熱涼血解毒、祛風(fēng)止癢止痛為主,目前臨床報(bào)道運(yùn)用較多的是季德勝蛇藥,其主要由七葉一枝花、重樓、蟾蜍皮、蜈蚣、地錦草等多種成分組成,內(nèi)服具有清熱解毒、消腫止痛、止血活血、攻毒通絡(luò)之功效,外敷有抗感染和改善微循環(huán)的作用[8]。

徐成坤[30]報(bào)道中西醫(yī)結(jié)合治療胡蜂蟄傷時(shí)運(yùn)用季德勝蛇藥口服及局部外敷,并靜滴清開靈注射液可擴(kuò)張腦血管,減輕腦水腫,改善腦部缺血缺氧狀態(tài),同時(shí)能促進(jìn)肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生;而靜滴生脈注射液可益氣養(yǎng)陰、生津止渴、斂陰固脫,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)心、升壓、升高血中糖皮質(zhì)激素及抗組織胺含量等作用,對(duì)過敏性休克有良好的治療作用。唐杰等[31]報(bào)道運(yùn)用熱毒寧注射液治療蜂蟄傷,能更快改善癥狀,縮短住院時(shí)間,抑制APTT延長,研究認(rèn)為此療效與熱毒寧注射液主要成分青蒿、金銀花、梔子有清熱解毒、涼血消腫、疏風(fēng)止痛的功效直接相關(guān)。

文獻(xiàn)還顯示,季德勝蛇藥用于治療蜂蟄傷,口服時(shí)有改善肝腎功能,能較快使白細(xì)胞恢復(fù)至正常水平的療效,外敷則具有收斂創(chuàng)面、干燥、抗感染和改善微循環(huán)的作用[9,32]。福建黃氏蛇傷流派報(bào)道運(yùn)用特色專科制劑蛇傷膠囊治療蜂蜇傷時(shí)能有效解毒、消腫、止痛、止癢,較快恢復(fù)血白細(xì)胞至正常,并改善肝功能、降低并發(fā)癥,避免全身癥狀的發(fā)生[33,34]。另有研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)用三棱針對(duì)蜇傷處周圍進(jìn)行密集點(diǎn)刺放血,拔罐10～15 min,可有效地清除患者體內(nèi)的毒素,緩解疼痛感[35],再配合清熱涼血解毒中草藥能夠改善蜂蟄傷患者心、腎功能,減少并發(fā)癥的發(fā)生[36]。

4 結(jié)語

蜂蟄傷嚴(yán)重影響人們的日常生活,研究其發(fā)病作用機(jī)制及危險(xiǎn)因素,對(duì)于臨床對(duì)癥處理來說顯得尤為重要;在此基礎(chǔ)上,還要發(fā)揮中西醫(yī)各自優(yōu)勢,有的放矢,進(jìn)一步提高療效,更好地解除患者的痛苦。