系統(tǒng)性硬化癥與間質(zhì)性肺病的研究現(xiàn)狀

張健男，王 泊，謝建軍，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.河北省三河燕郊福合第一醫(yī)院內(nèi)科，河北 三河 065201；2.火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床部，北京 100086）

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis，SSc)是一種復(fù)雜的、多器官受累的自身免疫性疾病。SSc 患者肺纖維化發(fā)生率為80%；25%～30%會進(jìn)展為間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitial Lung Disease，ILD）。系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（Systemic Sclerosis Associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD）可導(dǎo)致呼吸衰竭或肺動脈高壓，占所有與SSc 相關(guān)死亡率的35%[1]。SSc-ILD 的發(fā)病機(jī)制涉及肺泡細(xì)胞損傷、間充質(zhì)細(xì)胞活化以及肺泡上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)功能改變等。肺功能檢查（Pulmonary Function Test ，PFT）和高分辨率CT（HRCT）掃描是篩查SSc 肺部受累和監(jiān)測疾病進(jìn)展的有效工具[2]?；虮磉_(dá)譜研究和自身抗體譜檢測為SSc-ILD 潛在致病機(jī)制提供了新的見解?，F(xiàn)將近年來有關(guān)SSc-ILD 的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病的風(fēng)險因素、病情判斷及臨床評價方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 SSc-ILD 的發(fā)病機(jī)制

目前，SSc-ILD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確。SSc-ILD 可能與先天性和獲得性免疫、炎癥及纖維化之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。SSc-ILD 的發(fā)病涉及多種細(xì)胞類型之間的相互作用，與肺泡上皮、成纖維細(xì)胞或結(jié)締組織基質(zhì)失調(diào)，以及遺傳偏好、全身或肺部免疫失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大量炎癥細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡是SSc-ILD 的早期特征。其中，肺泡上皮細(xì)胞損傷發(fā)生最早。部分肺泡上皮細(xì)胞會出現(xiàn)凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而上皮細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度是肺病進(jìn)展的主要決定因素。反復(fù)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致先天性和獲得性免疫系統(tǒng)激活、成纖維細(xì)胞募集并向肌成纖維細(xì)胞表型分化，伴有富含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)積累和纖維化發(fā)展。經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的肺泡細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)功能變化，如細(xì)胞極性喪失、遷移能力增強、細(xì)胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生增加和抗凋亡能力增強等[3]。

研究表明，吸入99mTc-DTPA 的清除率和血清IL-6水平是肺泡上皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物，可預(yù)測SSc-ILD 病情的嚴(yán)重程度。對具有SSc 特征的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，氣管內(nèi)滴注低度酸性無緩沖生理鹽水可導(dǎo)致肺損傷和纖維化，與肺泡上皮細(xì)胞的損傷有關(guān)。同時，Ⅱ型肺泡細(xì)胞增殖和持續(xù)存在肌成纖維細(xì)胞損傷也可影響肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[4]。另外，炎癥和上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致間質(zhì)性肺成纖維細(xì)胞活化，通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β)依賴性途徑和炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活肺成纖維細(xì)胞。后者調(diào)節(jié)和控制其他細(xì)胞的代謝過程，促進(jìn)受損肺組織中形成促纖維化微環(huán)境，并從肺組織中激活和募集活性TGF-β 配體[5]。因此，感染、環(huán)境或化學(xué)刺激導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，在發(fā)起、擴(kuò)大及維持SSc-ILD 的病理生理過程中起重要作用。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，活化的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞是肺纖維化的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，可使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生明顯增加，并與SSc-ILD 進(jìn)展相關(guān)。肌成纖維細(xì)胞是受累肺組織中持續(xù)存在的關(guān)鍵促纖維化細(xì)胞，可能決定肺組織纖維化反應(yīng)的模式和類型。肌成纖維細(xì)胞通過基質(zhì)細(xì)胞蛋白(如整合素和微纖維)以及可溶性因子(如結(jié)締組織生長因子)與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用驅(qū)動了纖維化過程。肺組織不可逆結(jié)構(gòu)破壞的程度決定了肺部疾病的進(jìn)展或可逆性。對肺移植實驗標(biāo)本和肺損傷動物模型研究證實，這些細(xì)胞可能來源于固有間質(zhì)性成纖維細(xì)胞或受損肺組織的循環(huán)前體細(xì)胞[6]。除了SSc-ILD 的初始炎癥、損傷及纖維化的肺微環(huán)境外，須考慮SSc 發(fā)病的內(nèi)在差異，即由標(biāo)志性自身抗體分類的SSc 亞型。有研究發(fā)現(xiàn)，抗U11/U12 或抗Th/to 與SSc-ILD 的高患病率相關(guān)。SSc-ILD 交替激活的巨噬細(xì)胞和肺T 細(xì)胞的克隆性受限，可能提示存在免疫系統(tǒng)的抗原驅(qū)動[7]。但先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對SSc-ILD 所起的作用尚不明確。

近年來，基因表達(dá)譜研究為SSc-ILD 潛在的致病分子機(jī)制提供了新的見解。對早期和晚期SSc-ILD 支氣管肺泡灌洗液和肺組織基因表達(dá)的研究表明，巨噬細(xì)胞遷移和活化有關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)出現(xiàn)異常，TGF-β 和干擾素調(diào)節(jié)基因表達(dá)上調(diào)?；蚪M關(guān)聯(lián)研究和蛋白組分析發(fā)現(xiàn)，CXCL4 基因在某些SSc 患者中高水平和差異表達(dá)，血清CXCL4 水平與肺纖維化相關(guān)；而IRAK-1、RF-5、NLRP1 等基因的多態(tài)性則可預(yù)測肺纖維化的嚴(yán)重程度[8]。這些遺傳和分子機(jī)制研究可能有利于確立獨特的血清生物標(biāo)志物，用于開發(fā)SSc-ILD 患者適宜的安全和靶向療法。

2 SSc-ILD 發(fā)病的風(fēng)險因素

SSc 患者中與ILD 相關(guān)的風(fēng)險因素包括彌漫性皮膚型SSc、男性、存在抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抗體（Anti-Topoisomerase I Autoantibodies，ATA）等。根據(jù)皮膚受累情況不同，SSc 可分為局限性硬皮病和彌漫性硬皮病。彌漫性硬皮病SSc-ILD 的患病率高于局限性硬皮?。?3%對35%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SSc 體內(nèi)存在多種自身抗體異常，在SSc-ILD 發(fā)病過程中，可對自身抗體表征進(jìn)行臨床檢測[9]。研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體譜與SSc-ILD之間的關(guān)聯(lián)性更大，是ILD 的有效預(yù)測因子。SSC-ILD在ATA 陽性患者中最為常見，超過85%的患者有肺纖維化傾向。ATA 滴度與SSc 和SSc-ILD 疾病的嚴(yán)重程度和活動性相關(guān)。特異性ATA 陽性是用于評估SSc 肺受累的強有力論據(jù)。與之相反，在20%～30%的SSc 患者中，抗著絲?？贵w（Anti-Centromere Antibody，ACA）陽性者SSc-ILD 的患病率明顯降低。ACA 陽性與局限性硬皮病和肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PH）風(fēng)險增加相關(guān)，ACA 陽性者生存率明顯增加[10]。由于SSc患者可檢測到多種自身抗體異常，其他抗體與SSc-ILD發(fā)病的相關(guān)性尚未得到證實。

遺傳因素也增大了SSc-ILD 的發(fā)病風(fēng)險。多種環(huán)境因素與遺傳基因型相互作用，產(chǎn)生SSc 獨特的臨床表型。遺傳傾向的證據(jù)包括家族中相同病例增多，家族成員自身抗體陽性率和其他風(fēng)濕性疾病的患病率增加以及特定自身抗體的家族遺傳。全基因組篩選顯示，SSc 與不同染色體區(qū)域的多個微衛(wèi)星標(biāo)記相關(guān)，候選區(qū)域包括MHC、原纖維蛋白1 基因（15q）、拓?fù)洚悩?gòu)酶1 基因（染色體20q）和SPARC 基因。另外，CD226 基因中的rs763361 單核苷酸多態(tài)性參與T 細(xì)胞的黏附和共刺激，與彌漫性硬皮病、ATA 陽性和SSc-ILD 相關(guān)[5]。而且，相同的rs763361也涉及其他自身免疫性疾病（1型糖尿病、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的發(fā)病過程，提示這些疾病具有共同的自身免疫易感基因。在全基因組關(guān)聯(lián)研究和亞表型分析中，其他觀察到的異?；虬?，人白細(xì)胞抗原Ⅱ類等位基因、表面活性蛋白B 基因、IL-6 基因等，均可能增加SSc-ILD 的發(fā)病風(fēng)險。對SSc 特殊遺傳基因的檢測有利于早期發(fā)現(xiàn)有遺傳傾向的患者，對SSc-ILD 的發(fā)病風(fēng)險作出預(yù)測[10]。

3 SSc-ILD 的臨床評價

所有SSc-ILD 疑似患者均應(yīng)接受全面的臨床評估，包括呼吸道癥狀、胸部影像學(xué)檢查和肺功能檢查等，以確保早期診斷及對病情發(fā)展進(jìn)行預(yù)測。勞力性呼吸困難是SSc-ILD 患者典型的臨床特征，六分鐘步行測試可用于評估呼吸困難的嚴(yán)重程度。運動耐量降低可因吸煙、疲勞及急性或亞急性感染等非特異性誘因加重。也可能與多重混雜因素存在有關(guān)。如SSc 累及肌肉骨骼、肺血管（合并PH）及硬皮病心臟受累等。因此，需對呼吸困難的相關(guān)病因進(jìn)行鑒別分析。由于并非所有患者都有呼吸道癥狀，所以僅僅根據(jù)勞力性呼吸困難及其嚴(yán)重程度尚不能對SSc-ILD 的病情進(jìn)行可靠評估[11]。

在SSc 病程早期發(fā)生ILD 的風(fēng)險最大，在SSc 診斷后的最初3 年內(nèi)，每4 ～6 個月進(jìn)行一次PFT 可確保早期發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測病情進(jìn)展。SSc-ILD 患者的肺功能通常表現(xiàn)為限制性，用力肺活量和肺一氧化碳彌散量（Diffusion Lung of Carbonic Oxide，DLCO）降低。HRCT 是識別SSc-ILD 的可靠手段，具有較高的敏感性和特異性。HRCT 可早期發(fā)現(xiàn)無進(jìn)展的亞臨床病變及評估疾病的嚴(yán)重程度。在綜合臨床癥狀、體征、胸片或肺功能檢查異常的基礎(chǔ)上，對高風(fēng)險（如ATA 陽性SSc）患者，推薦進(jìn)行HRCT 檢查，以明確有無SSc-ILD。有學(xué)者對200多例SSc-ILD 患者的HRCT 對比發(fā)現(xiàn)，超過40%的病例存在輕微的肺間質(zhì)異常[12]。HRCT 發(fā)現(xiàn)的廣泛磨玻璃影表明可逆性炎性細(xì)胞浸潤，提示需給予抗炎或免疫抑制治療。HRCT 可明確有無纖維化病變，通常表現(xiàn)為細(xì)網(wǎng)狀、粗網(wǎng)狀及蜂窩狀改變。細(xì)微小葉纖維化也可看到磨玻璃影，常見于纖維化型非特異性間質(zhì)肺炎（Non-Specific Interstitial Pneumonia，NSIP ）。更細(xì)微的小葉內(nèi)纖維化，可因炎性細(xì)胞浸潤而與磨玻璃影無法區(qū)分。由于氣道纖維化牽拉可引起支氣管擴(kuò)張，混合細(xì)網(wǎng)狀異常表明磨玻璃影不可逆的可能性明顯增加。肺部病變以纖維化異常為主時，提示存在疾病進(jìn)展。若發(fā)現(xiàn)與纖維化網(wǎng)狀異常相混合的明顯實變陰影，提示可能為重疊綜合征。HRCT也可對SSc患者合并的其他肺部疾病進(jìn)行鑒別，包括PH、吸煙相關(guān)肺氣腫或藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病等[13]。

準(zhǔn)確預(yù)測SSc-ILD 的疾病進(jìn)展，便于進(jìn)行有效干預(yù)。在間質(zhì)性肺病，PFT 比臨床癥狀或普通胸片能更準(zhǔn)確反映病變的嚴(yán)重程度。DLCO 低于預(yù)測值的40%及用力肺活量低于60%時，患者的死亡率顯著增加。DLCO水平比肺容量能更準(zhǔn)確反映HRCT 體現(xiàn)的疾病嚴(yán)重程度，可反映形態(tài)學(xué)異常有關(guān)的肺功能變化[13]。但需考慮是否存在PH 或與吸煙有關(guān)的肺損傷。有臨床癥狀及HRCT 發(fā)現(xiàn)明顯病變的SSc-ILD 患者，DLCO 水平降低60%～70%可預(yù)測病情存在顯著進(jìn)展。需要注意，與SSc-ILD 嚴(yán)重程度不成比例的低氧血癥應(yīng)排除是否存在PH。當(dāng)HRCT 發(fā)現(xiàn)肺部病變累及總肺容積的20%，用力肺活量低于閾值70%時，提示疾病進(jìn)展和死亡率明顯增加。雖然DLCO 水平與SSc-ILD 的病變嚴(yán)重程度相關(guān)性更強，但HRCT 在病情判斷中仍具有核心作用[13]。因此，SSc-ILD 嚴(yán)重程度的評估應(yīng)該是多學(xué)科的，需要整合PFT、臨床癥狀和HRCT 結(jié)果，進(jìn)行綜合判斷。

綜上所述，HRCT 等多項敏感篩查技術(shù)有利于大多數(shù)SSc 患者在疾病早期發(fā)現(xiàn)ILD。個體患者的最佳管理和預(yù)后風(fēng)險取決于臨床、血清學(xué)、放射學(xué)、分子和遺傳因素的綜合評估，這些因素單獨或共同增加SSC-ILD 的進(jìn)展風(fēng)險。應(yīng)協(xié)調(diào)功能和形態(tài)學(xué)嚴(yán)重程度的評價結(jié)果，提高臨床治療決策的準(zhǔn)確性，以改善SSC-ILD 預(yù)后。