制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量管理體系存在的問題及對策

陳云霞，張貴芹，黃夢瑤

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272021）

0 引言

2015年 “7·22事件” ，1 622個品種的核查，203個品種的現(xiàn)場核查，27 個品種涉嫌數(shù)據(jù)造假，1 323 個品種主動撤回或不予批準(zhǔn)，該事件表明，保證數(shù)據(jù)可靠而建立的研發(fā)質(zhì)量體系是基礎(chǔ)。藥品管理應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅(jiān)持風(fēng)險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學(xué)、嚴(yán)格的監(jiān)督管理制度，全面提升藥品質(zhì)量，保證藥品質(zhì)量，保障藥品的安全、有效、可及。故制藥企業(yè)自身需加強(qiáng)研發(fā)質(zhì)量體系的構(gòu)建，以保證研發(fā)項(xiàng)目高質(zhì)量、高效率的申報(bào)，確保公眾用藥安全有效[1-2]。

1 制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量體系存在的問題

1.1 研發(fā)人員質(zhì)量意識薄弱

有的制藥企業(yè)研發(fā)人員單純重視能力和效率，一定程度上忽略了質(zhì)量管理，例如項(xiàng)目前期調(diào)研信息不充分、調(diào)研人員未全面廣泛收集信息、專利到期情況不明確、國內(nèi)外市場情況不清楚，造成產(chǎn)品進(jìn)度滯后等問題；研究方案不具體，未評估項(xiàng)目可能存在的風(fēng)險，未及時做好風(fēng)險防控，從而出現(xiàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)完整性無法保證、研發(fā)進(jìn)度與過程無法控制、研發(fā)質(zhì)量無法保證等問題；項(xiàng)目研發(fā)過程中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏離，未及時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，未及時采取糾正措施，上市后的產(chǎn)品存在風(fēng)險。

1.2 管理制度不完善

文件化信息是組織需控制和保持的信息及其載體。制藥企業(yè)新產(chǎn)品研發(fā)的流程包括市場調(diào)研、產(chǎn)品論證、項(xiàng)目立項(xiàng)、技術(shù)開發(fā)、注冊申請等，會涉及調(diào)研報(bào)告、立項(xiàng)報(bào)告、實(shí)驗(yàn)記錄、注冊資料等文件，如果未制定相應(yīng)的制度對其進(jìn)行規(guī)范管理，易造成立項(xiàng)程序不合規(guī)、研發(fā)進(jìn)度滯后、研發(fā)實(shí)際支出超出預(yù)算、受托方資質(zhì)不全、原始數(shù)據(jù)難以追溯和實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性無法保證等問題。例如項(xiàng)目小試工藝摸索出現(xiàn)問題，與研發(fā)計(jì)劃偏離，源于項(xiàng)目異常處理的文件缺失，會造成項(xiàng)目暫緩。

1.3 研發(fā)質(zhì)量相關(guān)制度執(zhí)行困難

制藥企業(yè)生產(chǎn)嚴(yán)格按照GMP 要求執(zhí)行。GMP的核心是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中可能存在的風(fēng)險（混淆、差錯、污染和交叉污染），但研發(fā)質(zhì)量體系的核心是最大限度地降低研發(fā)過程可能存在的風(fēng)險（科學(xué)性、規(guī)范性和真實(shí)性），樣品生產(chǎn)只是藥品研發(fā)工作一部分。研發(fā)質(zhì)量體系需要參照GMP，但又不能照搬GMP，過度管理會影響研發(fā)工作的靈活性，管理不足會使研發(fā)行為失控。例如研發(fā)產(chǎn)品生產(chǎn)完成后，研發(fā)人員領(lǐng)用時隨意性較大，未按文件要求填寫物料領(lǐng)用審批單進(jìn)行領(lǐng)用，造成產(chǎn)品賬物卡不一致。

1.4 研發(fā)向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)化困難

新產(chǎn)品在試機(jī)、中試和驗(yàn)證批階段，研發(fā)人員對處方、生產(chǎn)工藝、供應(yīng)商資質(zhì)等資料的交接不清晰，缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的相關(guān)資料，產(chǎn)品研發(fā)階段未對原料藥生產(chǎn)設(shè)備、工藝、物料、安全等因素進(jìn)行風(fēng)險評估，導(dǎo)致生產(chǎn)階段問題不斷。例如為提高研發(fā)效率，藥品研究階段物料供應(yīng)商的選擇考慮不充分；再例如選擇了小、散、差、獨(dú)供應(yīng)商，導(dǎo)致生產(chǎn)階段供應(yīng)商供貨能力不足或成本過高。如果生產(chǎn)階段新增供應(yīng)商，會嚴(yán)重影響生產(chǎn)管理。

1.5 原始記錄管理不規(guī)范

一些研發(fā)人員為了趕項(xiàng)目進(jìn)度，原始記錄的填寫不規(guī)范、不及時，無法保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、真實(shí)性和有效性等。例如，對照品使用記錄與原始記錄中的數(shù)據(jù)不一致，樣品送檢部門與檢測部門獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不一致，原始記錄中信息、日期、簽名缺項(xiàng)空項(xiàng)等。

1.6 培訓(xùn)管理不規(guī)范

上崗前未對員工進(jìn)行培訓(xùn)或者培訓(xùn)內(nèi)容不詳細(xì)，崗位操作SOP 不熟悉，GMP 知識理解不充分，易出現(xiàn)儀器操作生疏、樣品處理不規(guī)范等問題。此外，相關(guān)部門在培訓(xùn)結(jié)束后，未對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估，培訓(xùn)效果無法保證。

2 改善研發(fā)質(zhì)量管理的措施

2.1 強(qiáng)化研發(fā)人員的質(zhì)量管理能力

研發(fā)人員不僅需要具備藥品創(chuàng)新能力，還需要熟知各個階段的法規(guī)要求及技術(shù)要求，例如藥物安全性研究、藥物的臨床試驗(yàn)和藥物生產(chǎn)過程應(yīng)分別符合《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]。若項(xiàng)目出現(xiàn)問題，需具備對異常數(shù)據(jù)的判斷和組織處理能力，保證數(shù)據(jù)完整性以及可追溯、可追蹤。研發(fā)人員制定項(xiàng)目計(jì)劃應(yīng)充分考慮項(xiàng)目難易，合理制定小試研究、中試及驗(yàn)證批生產(chǎn)、生物等效性試驗(yàn)、申報(bào)資料受理、完成發(fā)補(bǔ)資料提交及獲得藥品注冊證書等進(jìn)度計(jì)劃，不可一概而論。

此外，對研發(fā)人員需要統(tǒng)一進(jìn)行規(guī)范管理。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)掌握產(chǎn)品基本信息、制備工藝、處方信息、專利信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、整體的開發(fā)思路等信息，對項(xiàng)目存在的疑問和難點(diǎn)也應(yīng)做好方案。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)每月將項(xiàng)目進(jìn)展形成月報(bào)發(fā)至項(xiàng)目管理人員，項(xiàng)目延遲應(yīng)及時反饋給項(xiàng)目管理人員，并組織項(xiàng)目組成員召開會議，討論異常原因，制定下一步計(jì)劃措施，同時對原進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整修改[4-5]。開展 “質(zhì)量月” 活動系列宣傳活動，營造全員談質(zhì)量、重質(zhì)量的活動氛圍。

培訓(xùn)是一種有組織的知識傳遞、技能傳遞和信息傳遞的行為，組織公司具有豐富知識、經(jīng)驗(yàn)或較高技能的人員作為師資對研發(fā)人員進(jìn)行培訓(xùn)或者外出參加公司外的培訓(xùn)，內(nèi)訓(xùn)與外訓(xùn)相結(jié)合，集中培訓(xùn)與自學(xué)相結(jié)合。培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包含但不限于企業(yè)文化、公司理念、新產(chǎn)品研發(fā)流程及優(yōu)化、研發(fā)項(xiàng)目管理、工藝改進(jìn)流程、研發(fā)成本管理、注冊法規(guī)知識、專業(yè)技術(shù)知識（包括微生物學(xué)、菌種保藏篩選、化工合成工藝、制劑技術(shù)）和GMP 知識，使研發(fā)人員的知識和技能符合全方位的要求，提高員工的履職能力、學(xué)習(xí)能力和創(chuàng)新能力，實(shí)現(xiàn)個人進(jìn)步、組織進(jìn)化。同時應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)過程管理，培訓(xùn)結(jié)束后，應(yīng)對培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行效果評估，及時進(jìn)行培訓(xùn)總結(jié)及培訓(xùn)資料歸檔，切實(shí)保證培訓(xùn)質(zhì)量和實(shí)際效果。

2.2 完善研發(fā)質(zhì)量體系

研發(fā)質(zhì)量體系應(yīng)引入質(zhì)量管理模塊，須開展內(nèi)部審計(jì)、外部審計(jì)、CAPA，確保研發(fā)體系正常運(yùn)行和有序開展[6]。與GMP 體系不同，研發(fā)質(zhì)量體系內(nèi)的部分流程，會隨著研發(fā)進(jìn)程的不同，執(zhí)行程度有所區(qū)別。

制藥企業(yè)應(yīng)對研發(fā)項(xiàng)目開展一項(xiàng)有計(jì)劃性、以文件形式記錄、用來判定研發(fā)過程行為、嚴(yán)格遵循已建立的標(biāo)準(zhǔn)及遵守規(guī)范程序的審計(jì)活動。藥品研發(fā)階段，應(yīng)根據(jù)項(xiàng)目節(jié)點(diǎn)，開展項(xiàng)目審計(jì)。結(jié)合各部門管理規(guī)程和藥品管理相關(guān)法律法規(guī)，通過對項(xiàng)目申報(bào)資料、記錄和臺賬等項(xiàng)目相關(guān)文件進(jìn)行核查，確認(rèn)項(xiàng)目相關(guān)工作內(nèi)容符合申報(bào)要求。其內(nèi)容范圍包括但不限于調(diào)研可行性、立項(xiàng)及委托試驗(yàn)的合規(guī)性、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性及科學(xué)性、機(jī)構(gòu)與人員、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托檢驗(yàn)、數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性，具體審計(jì)內(nèi)容如表1 所示。

表1 審計(jì)具體內(nèi)容

企業(yè)應(yīng)組織內(nèi)部交流，交流內(nèi)容包括審計(jì)收獲分享和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)交流。在審計(jì)過程中，審計(jì)人員明確其他企業(yè)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，研發(fā)人員將通過審計(jì)經(jīng)驗(yàn)交流，取長補(bǔ)短提升企業(yè)管理水平。

2.3 建立研發(fā)管理制度

文件是信息及其傳承媒介，是體系建立、實(shí)施、保持和改進(jìn)的必要條件和依據(jù)。制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)研發(fā)過程制定文件予以規(guī)范研發(fā)過程，充分學(xué)習(xí)《藥品注冊管理辦法》《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更指導(dǎo)原則（試行）》等文件。起草新產(chǎn)品開發(fā)、研發(fā)偏差、研發(fā)變更、研發(fā)物料管理等文件，確保項(xiàng)目順利開展。新產(chǎn)品立項(xiàng)前應(yīng)起草完整的調(diào)研報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品基本信息、原研情況、參比制劑選擇、國內(nèi)上市情況、知識產(chǎn)權(quán)情況、流行病學(xué)及臨床療效情況、市場情況等，并實(shí)現(xiàn)集體履行決策程序。

對委外項(xiàng)目，應(yīng)確認(rèn)受托方的資質(zhì)，企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照合同履行程序，加強(qiáng)對CRO 公司的監(jiān)管力度，合同中應(yīng)明確約定項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃及違約條款。例如，如果驗(yàn)證批節(jié)點(diǎn)推遲或制劑未在集采之前獲得批件，應(yīng)扣除一定比例的合同額；如果合同在執(zhí)行過程中發(fā)生變更，應(yīng)嚴(yán)格履行決策程序。

2.4 加強(qiáng)研發(fā)過程監(jiān)督

通過研發(fā)過程監(jiān)督檢查，使研發(fā)產(chǎn)品的全過程處于受控狀態(tài)。項(xiàng)目質(zhì)量管理人員應(yīng)對項(xiàng)目的各個階段進(jìn)行自檢。項(xiàng)目生產(chǎn)前自檢是指項(xiàng)目完成實(shí)驗(yàn)室小試研究、即將進(jìn)行中試或過渡批生產(chǎn)前，由研發(fā)質(zhì)量管理人員組織進(jìn)行的項(xiàng)目質(zhì)量檢查，一般為對小試階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和科學(xué)性，以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性及可追溯性進(jìn)行的系統(tǒng)檢查。項(xiàng)目申報(bào)前自檢是指項(xiàng)目在申報(bào)前由項(xiàng)目組成員自發(fā)對實(shí)驗(yàn)資料、生產(chǎn)資料、檢驗(yàn)資料、申報(bào)資料等各材料進(jìn)行的系統(tǒng)性自檢，以確定是否具備申報(bào)條件。項(xiàng)目核查前自檢是指在企業(yè)即將進(jìn)行研制現(xiàn)場或生產(chǎn)現(xiàn)場核查前，由相關(guān)人員組織企業(yè)相關(guān)部門對研發(fā)產(chǎn)品的研制現(xiàn)場、生產(chǎn)現(xiàn)場及其相關(guān)記錄等資料展開全面而又系統(tǒng)性的檢查。在檢查過程中，應(yīng)及時記錄發(fā)現(xiàn)的問題或疑問，并與被審核項(xiàng)目人員或部門針對問題進(jìn)行溝通交流。審計(jì)小組應(yīng)及時匯總審計(jì)發(fā)現(xiàn)的問題，并與被審計(jì)項(xiàng)目組或崗位溝通制定相應(yīng)的整改措施，根據(jù)審計(jì)結(jié)果出具審計(jì)報(bào)告。自檢報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括依據(jù)審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行符合性評估、存在的主要問題、問題的描述、證據(jù)或建議、問題整改和追蹤情況等。整改完成后，應(yīng)對整改報(bào)告進(jìn)行歸檔管理。

2.5 加強(qiáng)新產(chǎn)品、新工藝生產(chǎn)管理

制藥企業(yè)研發(fā)階段應(yīng)承擔(dān)藥品研制階段的安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究，負(fù)責(zé)工藝研究、分析方法的開發(fā)工作，并負(fù)責(zé)提供技術(shù)支持，提供擬生產(chǎn)的新產(chǎn)品或新工藝的相關(guān)資料交接。在試機(jī)和中試結(jié)束后，研發(fā)應(yīng)交接項(xiàng)目的處方工藝、物料清單、供應(yīng)商資質(zhì)、原輔料質(zhì)量研究資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法、清潔劑及清潔檢測方法、制劑藥理、毒性、安全性資料等。新產(chǎn)品首次生產(chǎn)時，研發(fā)負(fù)責(zé)人應(yīng)跟蹤生產(chǎn)，對新產(chǎn)品工藝控制及產(chǎn)品質(zhì)量提供技術(shù)支持。

新產(chǎn)品的研發(fā)與銷售數(shù)據(jù)息息相關(guān)。研發(fā)負(fù)責(zé)人應(yīng)預(yù)測新產(chǎn)品的獲批時間，提前通知銷售部門制定新產(chǎn)品上市策劃方案，內(nèi)容應(yīng)包括策劃目標(biāo)、產(chǎn)品特點(diǎn)、市場分析、產(chǎn)品定位、包裝策略（含商標(biāo)）、價格策略、銷售渠道、市場推廣、宣傳策略等，確保新產(chǎn)品的銷售有序開展。

2.6 加強(qiáng)原始記錄管理

為保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，每個環(huán)節(jié)都應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格管理和控制，原始記錄是重要憑證，是出具檢測報(bào)告的依據(jù)。檢測報(bào)告的質(zhì)量往往受檢測記錄真實(shí)性、完善性和準(zhǔn)確性的影響，因此要保證檢測原始記錄的規(guī)范和準(zhǔn)確。原始記錄應(yīng)體現(xiàn)檢測過程的原始性，以追有蹤、查有據(jù)的總體要求填寫原始記錄，不可漏記，以事后補(bǔ)記[7]。

原始記錄的數(shù)據(jù)必須真實(shí)，包括數(shù)值、單位。記錄必須在檢測全過程中按照操作程序步驟及時記錄，電子記錄應(yīng)驗(yàn)證，防止他人修改。例如，試驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常，原始記錄中應(yīng)詳細(xì)記錄，并將異常數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)。另外，原始記錄中的信息應(yīng)保持與輔助記錄的一致性。

3 結(jié)語

綜上所述，研發(fā)質(zhì)量體系應(yīng)以合規(guī)性作為前提。如果沒有研發(fā)質(zhì)量體系，會導(dǎo)致無效的穩(wěn)定性試驗(yàn)、資源的浪費(fèi)、違法成本的增加，甚至威脅企業(yè)的生存。研發(fā)質(zhì)量體系的完善是保證研發(fā)過程科學(xué)性、規(guī)范性、真實(shí)性而建立的研發(fā)行為標(biāo)準(zhǔn)的總和。研發(fā)質(zhì)量體系覆蓋范圍廣，包括組織架構(gòu)與人員、文件與檔案、實(shí)驗(yàn)管理、物料管理、廠房設(shè)施等。研發(fā)生命周期中的各個階段都應(yīng)按照質(zhì)量體系進(jìn)行，保證數(shù)據(jù)溯源，降低研發(fā)風(fēng)險[8]。