從“髓充骨”理論初探干細(xì)胞歸巢改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝紊亂的機(jī)制

張海鳳 韓一旦 許云騰 卓俊寬 張欣 李西海 肖毅 王曉寧

【摘 要】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是全身性骨代謝紊亂性疾病，屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇，病在骨，本在腎?！八璩涔恰痹从凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》，腎藏精、精生髓、髓充骨；女子增齡衰老，腎虛髓虧，骨髓生化乏源，骨失所養(yǎng)，則為骨痿。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞屬中醫(yī)學(xué)“精”“髓”范疇，是骨髓中的重要細(xì)胞群之一，具有多向分化潛能，能分化為成骨細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)骨形成-骨吸收耦聯(lián)，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥病理過(guò)程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用?；谥嗅t(yī)“髓充骨”理論，探討腎、精、髓、骨在骨痿過(guò)程中的作用，并闡釋精、髓現(xiàn)代內(nèi)涵及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝紊亂中的角色，為臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供新的防治策略。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；歸巢；骨代謝；骨痿；“髓充骨”理論；代謝紊亂

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素顯著減少導(dǎo)致的全身性、慢性、骨代謝紊亂性疾病，以骨骼組織微小結(jié)構(gòu)破壞為特征，為Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥［1-3］。隨著人口老齡化，其發(fā)病率逐年升高，據(jù)估算，我國(guó)65歲以上骨質(zhì)疏松癥患者9000多萬(wàn)，

其中女性約7000多萬(wàn)［4］，由骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨折逐年遞增，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，已成為嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題。PMOP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇，女子七七天癸竭，腎精虧虛，骨髓生化乏源，骨失榮養(yǎng)，則易發(fā)骨微環(huán)境失調(diào)、骨免疫失衡、骨代謝紊亂等病理表現(xiàn)［5］。本文基于“髓充骨”理論，探討骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）歸巢改善PMOP骨代謝紊亂的分子機(jī)制，旨在豐富PMOP的病因病機(jī)，進(jìn)一步深入詮釋“腎藏精、精生髓、髓充骨”科學(xué)內(nèi)涵。

1 腎-精-髓-骨的理論淵源

“腎-精-髓-骨”源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，腎藏精，腎精化生為髓，髓居于骨中以充骨。骨與髓在生長(zhǎng)、發(fā)育、修復(fù)等方面均依賴于腎精的滋養(yǎng)。《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎者，精之處也，其充在骨。”《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“腎生骨髓?！薄端貑?wèn)·平人氣象論篇》曰：“腎藏骨髓之氣也?！薄端貑?wèn)·解精微論篇》曰：“髓者骨之充也?！薄夺t(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓；髓者，腎精所生，精足則髓足；髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)?！碧崾揪赜谀I，其衍生之髓充于骨中，腎精充盛，則其所化之髓充足，居于骨中之髓來(lái)之有源，骨則強(qiáng)勁有度。孫思邈《備急千金要方》曰：“骨極者，主腎也，腎應(yīng)骨，骨與腎合?！薄夺t(yī)法心傳》曰：“在骨內(nèi)髓足則骨強(qiáng)，能作強(qiáng)耐力過(guò)人也。”進(jìn)一步闡述了腎精生髓、髓充骨的生理關(guān)系，表明腎-精-髓-骨三者密切相關(guān)?！端貑?wèn)·上古天真論篇》曰：“女子七七?！闭撌隽四I氣從“女子七歲”，“四七”充盛，“五七”衰少，最后“七七”天癸竭，詳細(xì)論述了腎氣盛衰的變化過(guò)程，說(shuō)明女子骨的生長(zhǎng)、盛衰與腎氣密切相關(guān)。

2 PMOP的病理特點(diǎn)

2.1 腎-精-髓-骨與PMOP之間的關(guān)系 《素問(wèn)·脈要精微論篇》曰：“腰，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣?！薄端貑?wèn)·痿論篇》曰：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“腎不能生則髓不能滿，故寒至骨也?！标U述了腎藏精生髓充骨失常的機(jī)制，腎精不足使骨髓減少，骨失充而出現(xiàn)骨痿。反之，若出現(xiàn)骨骼病變，也將使髓、腎出現(xiàn)受累?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)集注·痿論篇》曰：“腎主藏精，腎氣熱則津液燥竭矣。腎生骨髓，腎氣熱而精液竭，則髓減骨枯而發(fā)為骨痿也。”即是對(duì)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中腎藏精生髓充骨失常與骨痿關(guān)系的進(jìn)一步補(bǔ)充?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯，骨先死?！薄秱浼鼻Ы鹨健す菢O》曰：“若腎病則骨極，手足疼，不能久立，屈伸不利?！薄毒霸廊珪?shū)·痿論》曰：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，發(fā)為骨痿。”《不居集》曰：“諸般腰痛皆屬腎虛，腰肢矮弱，腳膝酸軟，痛亦隱隱不甚?！闭f(shuō)明腎虛髓空，骨失充盈導(dǎo)致的一系列機(jī)體病理癥狀，提示腎-精-髓-骨與PMOP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 BMSCs參與PMOP骨代謝紊亂的調(diào)控機(jī)制 正常生理?xiàng)l件下，骨重塑由各種類型細(xì)胞在微環(huán)境中同步激活以確保骨形成和骨吸收相繼發(fā)生，并保持相對(duì)穩(wěn)定代謝率以維持骨量。PMOP骨代謝紊亂與多種原因相關(guān)，雌激素水平下降導(dǎo)致脂-骨代謝紊亂即為其中之一。BMSCs歸巢障礙、成骨分化能力受損和衰老是PMOP的重要發(fā)病機(jī)制，微環(huán)境失衡和免疫調(diào)節(jié)紊亂對(duì)PMOP的發(fā)生、發(fā)展也有關(guān)鍵影響［6］。婦女增齡衰老致BMSCs歸巢能力降低，難以保證足夠數(shù)量的BMSCs到達(dá)骨缺損組織，進(jìn)一步阻礙了骨形成［7］。婦女絕經(jīng)后BMSCs的增殖能力和細(xì)胞活性下降，并伴有成骨分化能力減弱和成脂分化能力相對(duì)增強(qiáng)。在雌激素缺乏引起的機(jī)體處于慢性炎癥條件下，活化的T細(xì)胞導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子水平升高，BMSCs的成骨分化能力受損，Treg/Th17細(xì)胞平衡紊亂［8］。女子絕經(jīng)后機(jī)體微環(huán)境中破骨形成和成脂相關(guān)信號(hào)及因子增多，成骨相關(guān)信號(hào)及因子減少，可能導(dǎo)致骨代謝失衡，最終導(dǎo)致PMOP。

3 BMSCs歸巢是髓充骨的功能表現(xiàn)

干細(xì)胞歸巢是指自體循環(huán)干細(xì)胞或外源性干細(xì)胞定位并進(jìn)入環(huán)境生態(tài)位，是一個(gè)協(xié)調(diào)的復(fù)雜過(guò)程，包括滾動(dòng)、黏附和遷移至受損部位等，發(fā)揮局部功能和恢復(fù)作用［9］。BMSCs是來(lái)源于中胚層的成體干細(xì)胞，主要存在于骨髓，具有營(yíng)養(yǎng)、免疫功能及向骨組織損傷區(qū)域主動(dòng)趨化和遷移修復(fù)受損組織的特性［10］。PMOP疾病狀態(tài)下，BMSCs數(shù)量減少導(dǎo)致這些功能被抑制［11］；歸巢能力降低難以確保足夠的間充質(zhì)干細(xì)胞到達(dá)受損組織，阻礙了骨修

復(fù)［12-13］。大鼠去卵巢后出現(xiàn)大量骨質(zhì)減少，BMSCs生長(zhǎng)速度降低，在股骨干骺端骨折情況下，去卵巢組大鼠與假手術(shù)組的BMSCs相比，體內(nèi)動(dòng)態(tài)運(yùn)輸和歸位反應(yīng)明顯減少［14］。去卵巢大鼠BMSCs表現(xiàn)出成骨能力敏感性降低，但卻表現(xiàn)出更強(qiáng)的脂肪生成活性，更高的增殖能力［15］。

“髓充骨”強(qiáng)調(diào)骨的生長(zhǎng)發(fā)育依賴于“精”“髓”的充盈，骨得髓充則骨剛強(qiáng)不脆。西醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，自體及外源性間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移到骨髓，分化成骨原細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等骨系細(xì)胞群，發(fā)揮局部功能和修復(fù)作用，促進(jìn)成骨，穩(wěn)定骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的內(nèi)環(huán)境，調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)［7］?！八璩涔恰迸cBMSCs歸巢具有相似的科學(xué)內(nèi)涵。

4 BMSCs歸巢改善PMOP骨代謝紊亂的機(jī)制

BMSCs歸巢與PMOP骨形成密切相關(guān)，BMSCs衰老、歸巢障礙和成骨分化能力受損是PMOP的重要發(fā)病機(jī)制［12］。BMSCs由于具有極強(qiáng)的分化能力［16］，可見(jiàn)于臨床疾病的治療。BMSCs歸巢具體機(jī)制尚未完全闡明，通常認(rèn)為其過(guò)程包括動(dòng)員和遷移兩個(gè)連續(xù)階段。

動(dòng)員指BMSCs從骨髓中遷入外周血循環(huán)，是骨髓微環(huán)境與BMSCs相互作用的結(jié)果。細(xì)胞外基質(zhì)如鞘氨醇-1-磷酸增加基質(zhì)金屬蛋白酶-9可刺激BMSCs入血；細(xì)胞因子如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1），主要由骨內(nèi)膜成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞分泌，是BMSCs歸巢動(dòng)員過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，損傷組織分泌SDF-1入血增多，刺激BMSCs動(dòng)員，SDF-1的趨化作用與其在BMSCs膜上的C-X-C趨化因子受體4（CXCR4）表達(dá)水平呈正相關(guān)，即CXCR4表達(dá)水平越高，BMSCs歸巢能力就越高，還能夠增加干細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生［17］，并且SDF-1對(duì)于沒(méi)有表達(dá)CXCR4的細(xì)胞群則呈現(xiàn)不具有趨化歸巢的作用［18-19］。環(huán)境因素如缺氧狀態(tài)或骨髓內(nèi)鈣離子濃度變化均會(huì)影響動(dòng)員［20］。

遷移指BMSCs隨著外周血循環(huán)向損傷組織區(qū)域募集的過(guò)程，包括初步黏附內(nèi)皮細(xì)胞、緊密黏附內(nèi)皮細(xì)胞、側(cè)向爬行及穿出內(nèi)皮細(xì)胞4個(gè)步驟［21］。

激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α可促進(jìn)BMSC的遷移，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)CXCR4的表達(dá)［22］。CXCR4使BMSCs的增殖活性顯著升高，可促進(jìn)SDF-1誘導(dǎo)的BMSCs跨膜遷移；過(guò)表達(dá)CXCR4可增強(qiáng)SDF-1對(duì)BMSCs的遷移募集，促進(jìn)小鼠BMSCs的增殖；BMSCs遷移數(shù)量與SDF-1和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）密切相關(guān)；并且與SDF-1和BMP-2的濃度呈正相關(guān)，當(dāng)SDF-1和BMP-2聯(lián)合使用時(shí)，細(xì)胞遷移數(shù)較單獨(dú)使用時(shí)增多［23］。遷移能力高的BMSCs在體內(nèi)可形成更多的骨鈣結(jié)節(jié)，以減少去卵巢大鼠骨丟失［6］。

5 基于BMSCs歸巢探討從腎論治PMOP骨代謝紊亂的研究策略

BMSCs具有先天之精的屬性，是腎精的細(xì)胞與分子水平表現(xiàn)形式［24］。女子絕經(jīng)后，腎精虧虛，生髓乏源，影響“髓充骨”功能，干細(xì)胞歸巢能力減弱。補(bǔ)腎法使腎精得以補(bǔ)充，并激發(fā)機(jī)體“髓充骨”功能促進(jìn)BMSCs歸巢，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs成骨功能，減少骨量丟失，從而治療PMOP。

PMOP的BMSCs自發(fā)性歸巢相對(duì)效率較低，因此在研究中常通過(guò)增強(qiáng)BMSCs歸巢效率，進(jìn)而提高其治療效果。西醫(yī)學(xué)研究表明，基于中醫(yī)學(xué)“腎藏精、精生髓、髓充骨”的“補(bǔ)腎填精益髓”法相關(guān)復(fù)方、中藥及其活性成分單體可以提高BMSCs 歸巢效率，促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，促骨形成，減緩骨吸收，進(jìn)而防治PMOP。龜板能顯著改善去卵巢大鼠腰椎骨密度減少，增強(qiáng)骨生物力學(xué)強(qiáng)度，減少骨微細(xì)結(jié)構(gòu)缺損及骨組織形態(tài)學(xué)完整性。此外，龜板可增強(qiáng)外源BMSCs遷移至椎體骨組織處，可顯著促進(jìn)BMSCs歸巢［25］。骨碎補(bǔ)可以促進(jìn)BMSCs遷移和向成骨分化［26］。龍鱉膠囊是補(bǔ)腎活血中成藥，可促進(jìn)BMSCs遷移，機(jī)制可能與通過(guò)調(diào)控Hippo-YAP信號(hào)通路相關(guān)［27］。補(bǔ)腎活血湯可促進(jìn)大鼠BMSCs體外遷移，可能與其通過(guò)上調(diào)CXCR4蛋白表達(dá)，激活SDF-1/CXCR4信號(hào)軸有關(guān)［28］。補(bǔ)腎益精方對(duì)小鼠BMSCs具有動(dòng)員、遷移作用，可能與增加粒細(xì)胞集落刺激因子C-GSF含量以及啟動(dòng)SDF-1α/CXCR-4信號(hào)軸有關(guān)［29］。

左歸丸能夠促進(jìn)骨髓中的CD105、CD117陽(yáng)性細(xì)胞增殖，并動(dòng)員其入血中，參與循環(huán)歸巢到受損局部，其調(diào)控干細(xì)胞歸巢的機(jī)制與促進(jìn)BMSCs分泌SCF相關(guān)［30］。補(bǔ)腎活血舒筋方可促進(jìn)大鼠BMSCs核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、CXCR4蛋白的表達(dá)，可能通過(guò)提高NF-κB、CXCR4的表達(dá)促進(jìn)BMSCs遷移［31］。淫羊藿主要成分淫羊藿總黃酮可影響B(tài)MSCs分化為成骨細(xì)胞過(guò)程中的BMP-2/

RunX2/OSX信號(hào)通路，增強(qiáng)堿性磷酸酶活性，增大骨鈣結(jié)節(jié)密度；淫羊藿苷可促進(jìn)BMSCs增殖，增大MC3T3-E1細(xì)胞，增殖比例增大，上調(diào)細(xì)胞中的BMP-2、Smad1等蛋白和基因表達(dá)水平［32-33］。

6 結(jié) 語(yǔ)

PMOP是一種以成骨細(xì)胞減少，破骨細(xì)胞增多為基本發(fā)病機(jī)制的骨代謝紊亂性疾病，雖然有研究發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)骨髓歸巢和成骨作用的基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞樣細(xì)胞已被用于治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的鼠骨質(zhì)疏松癥［34］。臨床前研究進(jìn)一步證明了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在治療炎癥和自身免疫性疾病下的骨質(zhì)疏松癥中的免疫調(diào)節(jié)和抗分解代謝潛力［34］。但在對(duì)于使用內(nèi)源性和外源性BMSCs作為骨疾病治療的細(xì)胞來(lái)源存在爭(zhēng)議，內(nèi)源性BMSCs避免了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)外源性BMSCs更安全、更有效，不引入額外的外科手術(shù)創(chuàng)傷。“腎藏精、精生髓、髓充骨”理論是中醫(yī)學(xué)藏象理論研究之一，干細(xì)胞歸巢與其具有相通性，為防治PMOP提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。或許，未來(lái)可以從中醫(yī)理論出發(fā)，從中醫(yī)藥角度研究增強(qiáng)機(jī)體自身腎精生成，使髓充盈，提高內(nèi)源性BMSCs歸巢效率，化骨有度，從而達(dá)到治療PMOP的目的。

參考文獻(xiàn)

［1］ 王曉寧，許云騰，韓一旦，等.從腎藏精主骨探析絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨-成脂分化失衡的機(jī)制［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（6）：3449-3452.

［2］ 謝雁鳴，劉峘，姜俊杰，等.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南（征求意見(jiàn)稿）［J］.中國(guó)中藥雜志，2021，46（22）：5992-5998.

［3］ S?UPSKI W，JAWIE? P，NOWAK B.Botanicals in postmenopausal osteoporosis［J］.Nutrients，2021，13（5）：1609-1635.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，章振林.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（14）：1671-1691.

［5］ JIANG Y，ZHANG P，ZHANG X，et al.Advances in mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of osteoporosis［J］.Cell Prolif，2021，54（1）：e12956-e12974.

［6］ MEI H，LI X，WU Y，et al.Enhanced PDGFR/Wnt/β-catenin activity of mesenchymal stem cells with high migration ability rescue bone loss of osteoporosis［J］.Cell Signal，2022，97（1）：110394-110408.

［7］ SU P，TIAN Y，YANG C，et al.Mesenchymal stem cell migration during bone formation and bone diseases therapy［J］.Int J Mol Sci，2018，19（8）：2343-2361.

［8］ D'AMELIO P，GRIMALDI A，DI BELLA S，et al.Estrogen deficiency increases osteoclastogenesis up-regulating T cells activity：a key mechanism in osteoporosis［J］.Bone，2008，43（1）：92-100.

［9］ LIESVELD JL，SHARMA N，ALJITAWI OS.Stem cell homing：From physiology to therapeutics［J］.Stem Cells，2020，38（10）：1241-1253.

［10］ NAJI A，EITOKU M，F(xiàn)AVIER B，et al.Biological functions of mesenchymal stem cells and clinical implications［J］.Cell Mol Life Sci，2019，76（17）：3323-3348.

［11］ STOLZING A，JONES E，MCGONAGLE D，et al.

Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells：consequences for cell thera-

pies［J］.Mech Ageing Dev，2008，129（3）：163-173.

［12］ HU L，YIN C，ZHAO F，et al.Mesenchymal stem cells：cell fate decision to osteoblast or adipocyte and application in osteoporosis treatment［J］.Int J Mol Sci，2018，19（2）：360-378.

［13］ SANGHANI-KERAI A，COATHUP M，SAMAZIDEH S，et al.Osteoporosis and ageing affects the migration of stem cells and this is ameliorated by transfection with CXCR4［J］.Bone Joint Res，2017，6（6）：358-365.

［14］ TEWARI D，KHAN MP，SAGAR N，et al.Ovariectomized rats with established osteopenia have diminished mesenchymal stem cells in the bone marrow and impaired homing，osteoinduction and bone regeneration at the fracture site［J］.Stem Cell Rev Rep，2015，11（2）：309-321.

［15］ LIU Q，ZHANG X，JIAO Y，et al.In vitro cell behaviors of bone mesenchymal stem cells derived from normal and postmenopausal osteoporotic rats［J］.Int J Mol Med，2018，41（2）：669-678.

［16］ 夏國(guó)明，許強(qiáng)，劉序強(qiáng)，等.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在骨外科組織工程中的應(yīng)用與作用［J］.中國(guó)組織工程研究，2021，25（19）：3077-3082.

［17］ 周欣，楚世峰，萬(wàn)江帆，等.SDF-1α/CXCR4軸在干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（7）：1054-1059.

［18］ 吳周玲，白什爾，班桂飛，等.基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1與其G蛋白偶聯(lián)受體（CXCR4）信號(hào)軸相關(guān)生物學(xué)特性［J］.中國(guó)組織工程研究，2019，23（9）：1434-1440.

［19］ DANIEL SK，SEO YD，PILLARISETTY VG.The CXCL12-CXCR4/CXCR7 axis as a mechanism of immune resistance in gastrointestinal malignancies［J］.Semin Cancer Biol，2020，65（1）：176-188.

［20］ CHEN Q，ZHENG C，LI Y，et al.Bone targeted delivery of SDF-1 via alendronate functionalized nanoparticles in guiding stem cell migration［J］.ACS Appl Mater Interfaces，2018，10（28）：23700-23710.

［21］ ULLAH M，LIU DD，THAKOR AS.Mesenchymal stromal cell homing：mechanisms and strategies for improvement［J］.iScience，2019，15（1）：421-438.

［22］ ZHU H，WANG X，HAN Y，et al.Icariin promotes the migration of bone marrow stromal cells via the?SDF-1α/HIF-1α/CXCR4 pathway［J］.Drug Des DevelTher，2018，12（1）：4023-4031.

［23］ 王志紅，林蕓，葉海燕，等.過(guò)表達(dá)CXCR4促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢和增殖［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2019，35（5）：393-398.

［24］ 張進(jìn)，徐志偉，史亞飛，等.基于干細(xì)胞的“臟腑之精”理論內(nèi)涵研究［J］.中醫(yī)雜志，2012，53（5）：364-367.

［25］ 余翔，任輝，尚奇，等.龜板誘導(dǎo)干細(xì)胞歸巢預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制探討［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（5）：2071-2075.

［26］ 劉國(guó)巖，徐展望，徐琬梨.骨碎補(bǔ)提取物對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化及CXCL12表達(dá)的影響及意義［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（5）：1484-1487.

［27］ 梁桂洪，黃和濤，曾令烽，等.龍鱉膠囊含藥血清通過(guò)調(diào)控Hippo-YAP信號(hào)通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移研究［J］.中草藥，2021，52（15）：4569-4576.

［28］ 羅毅文，王斌，吳志方，等.補(bǔ)腎活血湯提取物促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外遷移及CXCR4表達(dá)的研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2016，27（3）：356-361.

［29］ 侯樂(lè).補(bǔ)腎益精方促進(jìn)自身骨髓干細(xì)胞修復(fù)干性年齡相關(guān)性黃斑變性的作用研究［D］.北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2017.

［30］ 李杰斌.左歸丸調(diào)控衰老大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體轉(zhuǎn)分化研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［31］ 鄧蓉蓉.“補(bǔ)腎活血舒筋方”對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移及NF-κB、CXCR4表達(dá)的影響［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［32］ 梁廣勝，陳偉才，殷嫦嫦，等.淫羊藿總黃酮對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過(guò)程BMP-2/RunX2/OSX通路的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（05）：614-618.

［33］ ZHOU H，WANG S，XUE Y，et al.Regulation of the levels of Smad1 and Smad5 in MC3T3-E1 cells by Icariine in vitro［J］.Mol Med Rep，2014，9（2）：590-594.

［34］ SUI B，HU C，ZHANG X，et al.Allogeneic mesenchymal stem cell therapy promotes osteoblastogenesis and prevents glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Stem Cells Transl Med，2016，5（9）：1238-1246.

收稿日期：2023-10-15；修回日期：2023-11-25