黃芩清熱除痹膠囊對強直性脊柱炎濕熱證患者感受、炎癥因子及circRNA_0003307的影響

黃旦 劉健 汪元 曹云祥 張皖東 方妍妍

【摘 要】目的：觀察黃芩清熱除痹膠囊（HQC）對強直性脊柱炎濕熱證患者感受、炎癥因子及circRNA_0003307的影響。方法：將60例強直性脊柱炎濕熱證患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。對照組采用基礎(chǔ)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合HQC治療。觀察2組臨床療效（ASAS20、BASDAI50），以及治療前后疾病活動［視覺模擬評分法（VAS）評分、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）］、患者感受評分［生活質(zhì)量簡表（SF-36）、中醫(yī)證候積分］、炎癥因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-17、IL-23］、circRNA_0003307的變化。結(jié)果：治療后，治療組ASAS20、BASDAI50

達標(biāo)率明顯高于對照組（P < 0.05）。與治療前比較，2組VAS評分、BASDAI、BASFAI、CRP、ESR、SF-36各維度評分、中醫(yī)證候積分、TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23、circRNA_0003307明顯改善（P < 0.05）。

與對照組治療后比較，治療組BASDAI、情感職能、社會功能、身體疼痛、精力、CRP、IL-23、

circRNA_0003307明顯改善（P < 0.05）。結(jié)論：HQC可能通過調(diào)控circRNA_0003307，下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23表達，抑制免疫炎癥反應(yīng)，改善強直性脊柱炎患者關(guān)節(jié)功能和患者感受。

【關(guān)鍵詞】 強直性脊柱炎；黃芩清熱除痹膠囊；患者感受；circRNA_0003307；臨床療效

The Effects of Huangqin Qingre Chubi Capsules（黃芩清熱除痹膠囊）on the Sensation，Inflammatory Factors，and circRNA_0003307 in Patients with Ankylosing Spondylitis with Damp Heat Syndrome

HUANG Dan，LIU Jian，WANG Yuan，CAO Yun-xiang，ZHANG Wan-dong，F(xiàn)ANG Yan-yan

【ABSTRACT】Objective：To observe the effects of Huangqin Qingre Chubi Capsules（黃芩清熱除痹膠囊，

HQC）on the sensation，inflammatory cytokines，and circRNA_0003307 in patients with ankylosing spondylitis with damp heat syndrome.Methods：Sixty patients of ankylosing spondylitis with damp heat syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group，30 cases in each.The control group received basic treatment，while the treatment group was treated with HQC in combination with the treatment like that for the control group.An observation was made about the clinical effect（ASAS20，BASDAI50），as well as disease activity before and after treatment（VAS，BASDAI，BASFI，CRP，ESR），patient perception score（SF-36，TCM Syndrome Score），cytokines（TNF-α，IL-1β，IL-17，

IL-23），and circRNA_0003307.Results：After

treatment，the compliance rates of ASAS20 and BASDAI50 in the treatment group were significantly higher than those in the control group（P < 0.05）.Compared with before treatment，VAS，BASDAI，BASFAI，CRP，ESR，SF-36 in all dimensions，TCM syndrome score，TNF-α，IL-1β，IL-17，IL-23，and circRNA_0003307 showed significant improvement（P < 0.05）.Compared with the control group after treatment，the treatment group showed significant improvement in BASDAI，RE，SF，BP，VT，IL-23，CRP，circRNA_0003307（P < 0.05）.Conclusion：HQC may downregulate the expression of inflammatory cytokine TNF-α，IL-1β，IL-17，IL-23 by regulating circRNA_0003307，to inhibit immune inflammatory response and improve joint function and patient sensation in patients with ankylosing spondylitis.

【Keywords】 ankylosing spondylitis;Huangqin Qingre Chubi Capsules（黃芩清熱除痹膠囊）;patient

sensation;circRNA_0003307;clinical efficacy

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性進行性疾病，通常起源于骶髂關(guān)節(jié)損傷，逐漸損害脊柱，導(dǎo)致殘疾和生活質(zhì)量下降［1］。

男性對疾病的易感性更強［2-3］。雖然AS被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的疾病，但其發(fā)病機制尚不清楚。AS可損害脊柱功能，降低生活質(zhì)量，對患者健康造成嚴(yán)重危害。AS病因和發(fā)病機制仍很大程度上未知，但是免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在AS病理進程中扮演著核心角色［4］，因此，控制AS免疫炎癥，是防止病情進一步進展，避免殘疾的關(guān)鍵。

患者感受是患者在內(nèi)外各種因素刺激下產(chǎn)生的自身反應(yīng)，是患者疾病狀態(tài)與生活質(zhì)量的一種體現(xiàn)，同時又影響著疾病的進展［5］。長期受慢性炎癥刺激所致的軀體疼痛和僵硬，以及長期治療導(dǎo)致的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)影響，AS患者感受嚴(yán)重下降。目前西醫(yī)治療AS的藥物如非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、生物制劑等，雖然對軀體癥狀和疾病進展有一定的治療作用，但是長期應(yīng)用出現(xiàn)的不良反應(yīng)也不容忽視，且在改善患者主觀感受上效果較差［6-7］。

中醫(yī)藥治療AS能有效降低患者疾病活動，提高生活質(zhì)量［8］。本課題組前期通過高通量測序發(fā)現(xiàn)，AS患者外周血中circRNA_0003307明顯高表達，敲降A(chǔ)S滑膜細胞circRNA_0003307表達能顯著減輕免疫炎癥反應(yīng)［9］。為進一步研究黃芩清熱除痹膠囊（HQC）對AS濕熱證患者感受的影響，筆者通過觀察HQC治療前后AS濕熱證患者患者感受、炎癥因子及circRNA_0003307的變化，探討HQC對AS濕熱證患者感受及circRNA_0003307的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年3月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科就診的濕熱證AS患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男26例，女4例；年齡20～40歲，平均（31.80±7.70）歲；病程1～7.4年，平均（4.80±2.51）年。對照組男26例，女4例；年齡20～42歲，平均（34.27±7.56）歲；病程1～8.4年，平均（5.60±2.75）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號2015AH-20）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷按照1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)［10］；中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)按照2002年國家食品藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［11］中AS濕熱證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③近3個月未使用非甾體抗炎藥及改善病情抗風(fēng)濕藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形患者；②合并有其他自身免疫系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；③研究者認(rèn)為不宜進行此項臨床試驗者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性較差，藥物服用達不到規(guī)定量的80%或超過規(guī)定量的120%而影響試驗結(jié)果的患者；②在12周的隨訪過程中出現(xiàn)失訪的患者；③病情加重或出現(xiàn)其他疾病需要接受治療的患者；④出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而不宜繼續(xù)進行者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組采用基礎(chǔ)治療方法，治療組采用基礎(chǔ)治療加HQC治療?；A(chǔ)治療采用改善病情抗風(fēng)濕藥（沙利度胺，批號17081431，規(guī)格50 mg，睡前1次，每次50 mg）、非甾體抗炎藥（塞來昔布，批號J20140072，規(guī)格0.2 g，每日2次，每次0.2 g）等，治療組在此基礎(chǔ)上加用HQC（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生產(chǎn)，皖藥制字Z20200001，批號20191216，成分為薏苡仁、黃芩、梔子、威靈仙、桃仁等，每粒膠囊含生藥浸出物0.4 g），每日3次，每次3粒（1.2 g）。2組采用的基礎(chǔ)治療方案均為平行治療，基礎(chǔ)治療藥物及劑量比較無差異。2組療程均為12周。

2.2 主要儀器與設(shè)備 高速臺式冷凍離心機（安徽嘉文儀器裝備有限公司，型號JW-3021HR）；低速迷你離心機（海門市其林貝爾儀器制造有限公司，型號LX 300）；酶標(biāo)儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司，型號RT-6000）；電熱恒溫箱（上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司，型號DNP-9052BS-Ⅲ）；熒光定量PCR儀（Thermo Scientific，型號PIKOREAL 96）。

2.3 主要試劑 淋巴細胞分離液（Stemcell，批號USA）；Trizol（Life technogies，批號15596026）；Novostart SYBR qPCR SuperMix? Plus（novoprotein，批號0516511）；PrimeScriptRT reagent Kit with gDNA Eraser（TaKaRa，批號AJ51485A）；ELISA試劑盒［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-17、IL-23］（武漢基因美生物科技有限公司，批號JYM0110Hu、JYM0083Hu、JYM0082Hu、JYM0077Hu）。

2.4 ELISA試劑盒檢測細胞因子表達 清晨收集AS患者外周血，室溫血液自然凝固10 min，離心機以3000 r·min-1離心20 min，離心半徑9 cm。仔細收集上清液，按照ELISA試劑盒說明操作，450 nm波長依序測量各孔的吸光度（OD值）。

2.5 實時熒光定量PCR檢測相關(guān)基因的表達 收集15例AS患者PBMC樣品進行實時定量PCR驗證。按照說明書使用Trizol法提取RNA。RT反應(yīng)：去除基因組DNA反應(yīng)，在0.2 mL EP管中，加入總RNA（質(zhì)量為1 μg）、5×gDNA Eraser Buffer?2.0 μL，gDNA Eraser 1.0 μL，DEPC水補足至10 μL，輕輕混勻、點動離心。PCR儀上42 ℃加熱2 min，立即冰浴1 min。在上述EP管中加入PrimeScript RT Enzyme Mix I 1.0 μL、RT Primer Mix?1.0 μL、RNase Free dH2O 4.0 μL、RevertAidTM M-MuLV Reverse Transcniptase 4.0 μL。37 ℃，15 min；85 ℃，5 s。取出上述反應(yīng)液，即為cDNA，-80 ℃保存?zhèn)溆?。熒光定量PCR反應(yīng)。

主要有反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物、正向及反向引物、SYBR Green染料依次為1 μL、1 μL、1.5 μL，且DEPC水需增加到 10 μL。具體的反應(yīng)條件為：95 ℃?1 min；95 ℃ 20 s；60 ℃ 1 min；40個循環(huán)。參照試劑盒進行RNA提取及反轉(zhuǎn)錄，引物序列見表1。

2.6 患者感受及療效評價 采用脊柱疼痛視覺模擬評分法（VAS）、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）［12］、Bath強直脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）［13］、生活質(zhì)量簡表（SF-36）［14］與中醫(yī)證候積分［11］評估患者感受。其中SF-36由總體健康（GH）、生理功能（PF）、社會功能（SF）、生理職能（RP）、身體疼痛（BP）、情感職能（RE）、精力（VT）和心理健康（MH）組成。療效評定標(biāo)準(zhǔn)采用國際AS工作小組提出的ASAS20、BASDAI50判斷是否有效［15］。

2.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，采用

t檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 HQC對AS患者臨床療效的影響 臨床療效采用ASAS20和BASDAI50進行比較。治療組ASAS20、BASDAI50達標(biāo)率分別為83.33%、80.00%，對照組ASAS20、BASDAI50達標(biāo)率分別為76.67%、50.00%，治療組BASDAI50顯著高于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.2 HQC對AS患者疾病活動、患者感受的影響 治療后，2組疾病活動、患者感受各指標(biāo)均明顯改善（P < 0.05）；與對照組比較，治療組治療后BASDAI評分、RE、SF、BP、VT改善更明顯（P < 0.05）。見表3。

3.3 HQC對AS患者炎癥因子表達的影響 治療后，2組患者TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23、ESR、CRP明顯降低（P < 0.05）；與對照組比較，治療組治療后IL-23、CRP降低更顯著（P < 0.05）。見表4。

3.4 HQC對AS患者circRNA_0003307 mRNA的影響 治療后，2組患者circRNA_0003307明顯降低（P < 0.05），治療組circRNA_0003307較對照組降低更明顯（P < 0.05）。見表5。

3.5 2組病例脫落和不良發(fā)生情況 2組治療期間無病例脫落，且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害及其他不良反應(yīng)。

4 討 論

AS可損害脊柱功能，降低生活質(zhì)量，對患者健康造成嚴(yán)重危害。AS與遺傳風(fēng)險和環(huán)境誘因的相互作用有關(guān)，其病因和發(fā)病機制仍很大程度上未知。中醫(yī)藥治療AS歷史悠久，急性活動期臨床表現(xiàn)以濕熱證為主要證型［16］，主要因風(fēng)濕熱邪乘虛侵襲人體，或由外邪侵襲日久，郁而化熱，或由素體陰虛陽盛，邪從熱化所致。臨床常見腰背關(guān)節(jié)及外周大關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，得冷則舒，日輕夜重，舌紅，苔黃，脈滑數(shù)［17］。AS是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、殘疾、各種嚴(yán)重并發(fā)癥、工作能力下降、長期治療帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等，均會嚴(yán)重影響患者感受，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降?；颊邩O易出現(xiàn)情感障礙，伴發(fā)焦慮抑郁障礙，AS患者焦慮抑郁情緒的發(fā)生與疾病活動度、疼痛強度、疲勞、睡眠障礙、嚴(yán)重功能不全和低生活質(zhì)量等密切相關(guān)。HQC能改善患者關(guān)節(jié)癥狀，提高生活質(zhì)量，改善患者感受。

免疫炎癥已被公認(rèn)為AS發(fā)病的關(guān)鍵因素，而免疫穩(wěn)態(tài)的破壞與免疫病理的發(fā)生密切相關(guān)［18］。

AS發(fā)病中促炎/抑炎因子分泌平衡失調(diào)，誘發(fā)“炎癥因子風(fēng)暴”，炎癥向韌帶附著點部位遷移，引起疼痛及晨僵等。細胞因子網(wǎng)絡(luò)作為免疫細胞之間可溶性介質(zhì)，在促炎和抗炎途徑中發(fā)揮重要作用，

細胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡誘導(dǎo)特定的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，在AS發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。

多種致炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-23、IL-17等均可誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體激活因子配體（RANKL）的表達，RANKL可以與破骨前體細胞（單核巨噬細胞）表面的核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）結(jié)合，誘導(dǎo)破骨細胞生成，促進骨破壞及骨吸收過程［19］。HQC能夠降低TNF-α、IL-1β、IL-23、IL-17水平，抑制AS濕熱證患者免疫炎癥反應(yīng)。

越來越多的數(shù)據(jù)表明，非編碼RNA主要包括微小RNA（miRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA），在自身免疫性疾病介導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［20-21］。一些包裹在細胞外囊泡中的ncRNAs可在外周循環(huán)中發(fā)現(xiàn)，并通過細胞間通訊對風(fēng)濕病中的關(guān)節(jié)損傷和組織再生起到修飾作用［22］。circRNA是具有高度進化保守性的穩(wěn)定非編碼RNA。越來越多的證據(jù)表明，circRNA富含miRNA的結(jié)合位點，在復(fù)雜的生物過程中，如自身免疫失衡、炎癥反應(yīng)和癌變，可以通過競爭性內(nèi)源性RNA機制吸收miRNA參與疾病發(fā)生、發(fā)展，也可以通過與編碼蛋白發(fā)生作用參與疾病過程［23］。課題組前期通過高通量測序研究發(fā)現(xiàn)，在AS患者外周血單核細胞中circRNA_0003307差異表達，且與患者免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，并通過細胞實驗證實了circRNA_0003307參與AS患者免疫炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，HQC能夠調(diào)控circRNA_0003307的表達，抑制AS患者免疫炎癥反應(yīng)，從而改善患者癥狀，提高患者感受。

HQC由我院劉健教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗研制，主要由黃芩、梔子、薏苡仁、威靈仙、桃仁組成，具有清熱祛濕、健脾通絡(luò)之功?，F(xiàn)代研究表明，HQC能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清IL-1β、IL-6含量，抑制大鼠足腫脹［24］，可通過改善大鼠的體質(zhì)量增長率，改變其外周血中一氧化氮、超氧化物歧化酶的含量，增加CD4+ T細胞及CD4+/CD8+ T細胞比例，減輕炎性反應(yīng)［25］。并有臨床研究表明，HQC能夠有效控制AS活動期關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀，減輕患者疼痛，降低ESR、CRP水平，且無不良反應(yīng)［26-27］。本研究結(jié)果表明，HQC能顯著降低AS濕熱證患者VAS評分、BASDAI評分、BASFI評分、中醫(yī)證候積分、ESR、CRP水平，升高SF-36各維度水平，改善患者臨床癥狀，提高患者感受，同時，HQC還能夠降低circRNA_0003307、TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23表達。

綜上所述，HQC可有效改善AS患者實驗室指標(biāo)及患者感受，對AS有一定治療作用，其可能與調(diào)控circRNA_0003307，糾正細胞因子失衡，改善免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。然而，本研究只是臨床現(xiàn)象的觀察，并未進行機制探討，由于中藥復(fù)方具有多靶點、多途徑的作用特點，HQC抑制AS免疫炎癥反應(yīng)及改善患者感受的具體機制有待進一步研究。

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收稿日期：2023-11-06；修回日期：2023-12-27