創(chuàng)傷性腦損傷后陣發(fā)性交感神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征的研究進(jìn)展

林穎 余旻 譚香 王鵬 閆夢(mèng)潔

【摘要】陣發(fā)性交感神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征（PSH）是中重度創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后一種常見的并發(fā)癥，以同時(shí)、陣發(fā)性的交感神經(jīng)興奮性增加（高熱、血壓升高、心率增快、呼吸急促、大汗）和姿勢(shì)或肌張力障礙為特征。PSH的臨床表現(xiàn)存在個(gè)體差異，癥狀缺乏特異性，早期易與膿毒癥、癲癇等疾病相混淆。目前PSH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，診斷主要通過(guò)臨床表現(xiàn)及排除其他疾病，因此易造成誤診及治療延遲，最終阻礙TBI患者的康復(fù)過(guò)程。本文就創(chuàng)傷性腦損傷后PSH的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等進(jìn)行綜述，以期為PSH的早期診斷、治療提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】陣發(fā)性交感神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征；創(chuàng)傷性腦損傷；自主神經(jīng)功能障礙

【中圖分類號(hào)】R651【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】16727770（2024）02021105

Research progress of paroxysmal sympathetic hyperactivity syndrome following traumatic brain injury LIN Ying， YU Min， TAN Xiang， et al. Department of Critical Medicine， Peoples Hospital of Three Gorges University， Yichang 443000， China

Corresponding author： YU Min

Abstract： Paroxysmal sympathetic hyperactivity（PSH） syndrome is a common complication after moderate to severe traumatic brain injury（TBI）. It is characterized by simultaneous and paroxysmal increase in sympathetic excitability（high fever， elevated blood pressure， increased heart rate， tachypnea， hyperhidrosis） and postural or muscular tension disorders. There are individual differences in the clinical manifestations of PSH， the symptoms are lack of specificity， and it is easy to be confused with sepsis， epilepsy and other diseases at the early stage. At present， the pathogenesis of PSH is not clear， and the diagnosis is mainly through clinical manifestations and exclusion of other diseases. It is usually misdiagnosed and delayed in treatment， and ultimately hinder the rehabilitation process of TBI patients. At present， the treatment of PSH is mainly preventing and controlling symptoms， and there is still no unified and effective management plan， which affects the prognosis of TBI. This article reviews the clinical characteristics， pathogenesis， diagnosis and treatment of PSH after traumatic brain injury in order to provide guidance for the early diagnosis and treatment of PSH.

Key words： paroxysmal sympathetic hyperactivity syndrome; traumatic brain injury; autonomic dysregulation

陣發(fā)性交感神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）是發(fā)生于嚴(yán)重獲得性腦損傷幸存者亞組中的一組癥候群，表現(xiàn)為同時(shí)、陣發(fā)性的交感神經(jīng)興奮性增加（高熱、血壓升高、心率增快、呼吸急促、大汗）和姿勢(shì)或肌張力障礙。既往也被稱為間腦自發(fā)癲癇、自主神經(jīng)功能障礙綜合征、自主神經(jīng)風(fēng)暴等［1］。PSH在創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、缺血缺氧性腦病、腦卒中、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、自身免疫性腦炎、腦脂肪栓塞等患者中均可發(fā)生［27］。但PSH的主要誘因是TBI，在過(guò)去的十年中，大約80%的PSH病例發(fā)生在TBI患者中，TBI患者發(fā)生PSH的患病率約為8%～33%［89］。目前PSH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜尚未明確，診斷以專家共識(shí)提出的PSH臨床評(píng)估方法（PSH assessment measure，PSHAM）為標(biāo)準(zhǔn)，但其缺乏客觀性，且PSH的臨床癥狀缺乏特異性，因而早期診斷、早期治療對(duì)臨床醫(yī)生似乎具有挑戰(zhàn)性，其結(jié)果可能是延長(zhǎng)TBI患者住院時(shí)間、增加不必要的檢查及治療、增加醫(yī)療費(fèi)用、影響患者預(yù)后。目前關(guān)于PSH對(duì)TBI患者的長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議，但證據(jù)始終表明，PSH的存在是TBI患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后惡化的危險(xiǎn)因素［1013］。因此，早期識(shí)別、診斷并規(guī)范治療PSH在TBI患者的康復(fù)過(guò)程中尤為重要。

1臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)

PSH的主要臨床特征是交感神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)同時(shí)、陣發(fā)性短暫增加。雖然對(duì)該并發(fā)癥的孤立癥狀的共識(shí)包括六個(gè)核心（心動(dòng)過(guò)速、呼吸過(guò)速、高血壓、高熱、大汗癥和肌張力障礙），但PSH是一個(gè)復(fù)雜的綜合征，在一系列臨床癥狀中表現(xiàn)出個(gè)體差異［2］。事實(shí)上，很少有患者同時(shí)出現(xiàn)所有癥狀，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)出單一組合或各種組合的核心癥狀。這可能是因?yàn)閭€(gè)體差異或某些癥狀被治療手段所掩蓋（如鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜），而運(yùn)動(dòng)癥狀通常難以識(shí)別，常被誤診為癲癇發(fā)作［8］。研究表明，與成人相比，高血壓、大汗和肌張力障礙這三種核心癥狀可以被視為兒童PSH的預(yù)測(cè)體征［14］。且有研究表明，癥狀的數(shù)量是PSH嚴(yán)重程度的最重要指標(biāo)，而不是持續(xù)時(shí)間［10］。臨床上，上述癥狀通常會(huì)因輕微傷害性刺激（如吸痰、疼痛）和非傷害性刺激（如姿勢(shì)改變、溫度變化、噪音等）而加劇［15］。PSH通常發(fā)生在TBI的早期，尤其是在TBI后1周內(nèi)，并且發(fā)病率會(huì)隨著腦損傷的恢復(fù)而降低［16］。癥狀持續(xù)時(shí)間不等，平均為30 min，且1 d內(nèi)可反復(fù)發(fā)作，這與個(gè)體差異和管理措施有關(guān)。此外，PSH的持續(xù)時(shí)間是可變的。大多數(shù)患者將在數(shù)周內(nèi)康復(fù)，而少數(shù)嚴(yán)重患者在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，甚至在受傷后1年以上，仍處于低反應(yīng)的康復(fù)狀態(tài)［8，11］。

腦外傷后PSH的發(fā)展與年齡、入院時(shí)格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分（Glasgow coma score，GCS）＜8分、早期氣管造口術(shù)、早期發(fā)熱有顯著的相關(guān)性［1719］。神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)還支持存在彌漫性軸索損傷、右側(cè)丘腦損傷、腦室周圍損傷、腦積水、內(nèi)囊右側(cè)后部和胼胝體壓部損傷的TBI患者發(fā)展為PSH的風(fēng)險(xiǎn)較高［2022］。因此對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的TBI患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，盡早進(jìn)行PSHAM評(píng)分以做到早診斷、早治療，進(jìn)而減少重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用。

2發(fā)病機(jī)制

PSH的發(fā)病機(jī)制存在多種理論，目前尚不明確。近年來(lái)討論的主要觀點(diǎn)有斷連理論、興奮抑制比模型、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂學(xué)說(shuō)。斷連理論認(rèn)為大腦抑制中樞（如皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)）與交感神經(jīng)興奮中樞（下丘腦、間腦、腦干）因腦損傷斷連而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性無(wú)法被抑制［2，23］；但其無(wú)法解釋在PSH患者中觀察到的所有癥狀。興奮抑制比模型表明腦干和間腦中存在抑制中樞，可抑制脊髓回路處理的傳入感覺(jué)信息的敏化和放大，其損傷后脊髓回路發(fā)生變化，導(dǎo)致興奮性中間神經(jīng)元活動(dòng)的增加，因此，傷害性和非傷害性刺激（如洗澡、翻身、吸痰、尿潴留、便秘和疼痛）均可導(dǎo)致PSH［8］。神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦損傷導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能紊亂，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)交感神經(jīng)處于超興奮狀態(tài)，導(dǎo)致PSH的發(fā)生［24］。然而，該學(xué)說(shuō)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

近期有研究［25］表示，在TBI后，室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（the neutrophil extracellular traps，NETs）形成，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1β釋放，最終促使交感神經(jīng)興奮的發(fā)生，這可能與PSH有關(guān)。該研究為PSH的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。

3診斷

由于PSH的非特異性臨床表現(xiàn)及不明確的病理生理機(jī)制，其診斷是具有挑戰(zhàn)性的。目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2014年國(guó)際專家共識(shí)提出的PSHAM，由評(píng)估嚴(yán)重程度的臨床特征量表（clinical feature scale，CFS）和評(píng)估可能性的診斷可能性工具（diagnosis likelihood tool，DLT）兩部分組成。CFS側(cè)重于癥狀的嚴(yán)重程度，如心率增快、呼吸急促、血壓升高、體溫升高、出汗、肢體姿勢(shì)異常，并根據(jù)各個(gè)癥狀偏離正常生理的不同程度進(jìn)行數(shù)字分級(jí)（表1）。DLT包含11項(xiàng)診斷細(xì)則，包括：（1）有腦損傷病史；（2）同時(shí)發(fā)生癥狀；（3）突然發(fā)作；（4）輕微刺激可誘發(fā)；（5）頻率≥2次/d；（6）癥狀持續(xù)≥3 d；（7）抑制交感神經(jīng)的藥物有效；（8）其他治療無(wú)效；（9）無(wú)副交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)；（10）腦損傷持續(xù)≥2周；（11）排除其他原因。以上診斷細(xì)則各賦分值1分。將DLT和CFS的分?jǐn)?shù)相加，＜8分為不可能，8～16分為可能，≥17分為很可能［2］。PSHAM使PSH的診斷可量化，更加準(zhǔn)確［26］。研究顯示，PSHAM量表提高了臨床醫(yī)師對(duì)PSH的診斷水平，降低了假陽(yáng)性率，可用于顱腦損傷后PSH的診斷［10，27］。Pozzi等［28］表示PSHAM診斷工具也適用于兒童，但需要根據(jù)兒童及青少年的臨床特征對(duì)CFS進(jìn)行調(diào)整。PSHAM除了用于PSH的早期客觀診斷，同時(shí)可用于嚴(yán)重程度評(píng)估和治療效果系列評(píng)估。PSHAM每日評(píng)分的連續(xù)記錄能夠監(jiān)測(cè)臨床趨勢(shì)和評(píng)估治療效果，并為PSH的藥理學(xué)管理方面的決策提供有用的信息［19］。目前利用PSHAM診斷PSH的研究中，尚存在不一致的為PSHAM 8～16分的患者是否診斷為PSH，還需更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步進(jìn)行探討［29］。近期研究者發(fā)現(xiàn)，在PSH發(fā)作期間，患者血漿兒茶酚胺濃度顯著升高，表明兒茶酚胺水平對(duì)于PSH早期診斷有所幫助［30］。研究分析PSHAM診斷PSH的敏感性高，但特異性低［27］。因此診斷PSH還需要排除其他疾病，如癲癇發(fā)作、敗血癥、中樞性發(fā)熱、肺栓塞、抗精神病藥物惡性綜合征、嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征、戒斷綜合征、5羥色胺綜合征、惡性緊張癥、自主神經(jīng)反射障礙和僵硬綜合征、甲狀腺風(fēng)暴［8，19，31］。

4治療

由于PSH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療主要以預(yù)防及控制癥狀為主，主要目標(biāo)為避免引發(fā)PSH的觸發(fā)因素，控制交感神經(jīng)活動(dòng)度增加，以及通過(guò)支持治療減少對(duì)機(jī)體的損害，改善預(yù)后。

4.1一般護(hù)理發(fā)作的“觸發(fā)”是PSH的一個(gè)中心特征，因此醫(yī)護(hù)人員需盡量避免這些觸發(fā)因素，如吸痰、翻身、疼痛刺激等。同時(shí)創(chuàng)造一個(gè)低刺激環(huán)境也是有益的，如控制室溫、盡量減少室內(nèi)外躁動(dòng)、限制訪客數(shù)量、使用柔和音樂(lè)［32］。護(hù)理人員需加強(qiáng)對(duì)PSH的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)記錄病情變化有助于醫(yī)生對(duì)疾病的診斷和治療。

4.2藥物治療藥理學(xué)管理主要以控制癥狀為主。由于病情的復(fù)雜性及發(fā)病機(jī)制不明，尚無(wú)特效藥。目前，許多不同種類的藥物被用于治療PSH。阿片類受體激動(dòng)劑，可減輕痛覺(jué)，且可能對(duì)中樞交感神經(jīng)有抑制作用；其中嗎啡起效快，可終止PSH發(fā)作，但具有劑量依賴性，常用于嚴(yán)重PSH急性發(fā)作期［33］；芬太尼貼劑，據(jù)報(bào)道也可治療PSH［34］。非選擇性β受體阻斷劑，常用普萘洛爾，可鈍化交感反應(yīng)、減少循環(huán)過(guò)量?jī)翰璺影丰尫牛菧p少PSH發(fā)作的理想藥物［31］；一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，普萘洛爾可降低繼發(fā)性損傷的發(fā)生率，并改善經(jīng)歷PSH的TBI患者的死亡率［35］。苯二氮卓類，常用藥物有地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖，可能通過(guò)鎮(zhèn)靜、肌松、抗焦慮等作用緩解PSH癥狀；從腦損傷的角度來(lái)看，使用這些藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈儠?huì)惡化認(rèn)知和神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)［9］。γ氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)GABAB受體抑制興奮性氨基酸釋放而具有骨骼肌松弛作用。常用藥巴氯芬，關(guān)于其用藥方式，前期研究［36］表明，鞘內(nèi)注射較口服效果好，可用于嚴(yán)重TBI中難治性PSH；但最近有研究支持腸內(nèi)注射巴氯芬，因這種方式可避免與使用鞘內(nèi)泵相關(guān)的一些并發(fā)癥，如呼吸衰竭、血壓不穩(wěn)定等，且能更快地緩解PSH癥狀，并有助于防止長(zhǎng)期住院［37］。α2受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)激動(dòng)下丘腦及延髓的中樞突觸后膜α2受體減少交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出及激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體減少去甲腎上腺素的釋放而發(fā)揮作用；主要有右美托咪定和可樂(lè)定。據(jù)報(bào)道［38］右美托咪定可控制陣發(fā)性高血壓和肌張力障礙，同時(shí)對(duì)高熱、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促也有所控制，但不可預(yù)防PSH發(fā)作。而另有研究［39］表示，右美托咪定對(duì)接受手術(shù)的sTBI患者的PSH有預(yù)防作用?？蓸?lè)定可降低心率、血壓，但降溫效果不佳?？蓸?lè)定貼片可以有效控制交感神經(jīng)風(fēng)暴，即使在病情的晚期階段也是如此［15］。鈣通道受體阻滯劑，通過(guò)作用于突觸前的電壓門控鈣離子通道，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脊髓灰質(zhì)后角的神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮作用。有報(bào)道［40］提示，加巴噴丁和鹽酸胍法辛聯(lián)合治療PSH是有效的。該研究假設(shè)加巴噴丁恢復(fù)了抑制性控制，而鹽酸胍法辛增強(qiáng)了背外側(cè)前額皮質(zhì)功能，減少了過(guò)多的藍(lán)斑神經(jīng)元活動(dòng)，從而改善了PSH的嚴(yán)重癥狀。多巴胺D2受體激動(dòng)劑，主要藥物為溴隱亭，可能是通過(guò)選擇性激動(dòng)多巴胺D2受體進(jìn)而抑制交感興奮對(duì)降低中樞性高熱效果顯著，特別是與嗎啡聯(lián)用［41］。肌松藥，如丹曲林直接作用于骨骼肌，通過(guò)干擾肌漿網(wǎng)釋放鈣離子來(lái)降低收縮力有效改善肌張力障礙，但引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)限制其使用［1］。在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者需要根據(jù)發(fā)作時(shí)不同的癥狀而使用多種具有潛在互補(bǔ)性的藥物進(jìn)行治療，以達(dá)到治療效果最大化。但目前支持這些藥物的證據(jù)水平通常較低，包括個(gè)案報(bào)告、病例系列或回顧性研究，未來(lái)需進(jìn)行多中心前瞻性研究尋找最佳治療藥物，并制定適合TBI后并發(fā)PSH患者的集束化管理方案。

4.3支持治療鑒于PSH的發(fā)生可能是由于腦損傷后腦缺氧的存在，已有部分研究表示高壓氧治療可作為PSH藥物治療之外的重要手段，有助于促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后［42］。目前TBI后早期康復(fù)可以改善患者的預(yù)后，研究人員指出，物理療法作為藥物治療的重要輔助手段，將擴(kuò)大PSH患者的活動(dòng)范圍，并預(yù)防姿勢(shì)攣縮［15］。此外，難治性PSH癥狀反復(fù)發(fā)作，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝率增高，進(jìn)而引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫異常等并發(fā)癥，仔細(xì)監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)、水合作用和礦物質(zhì)補(bǔ)充以及早期實(shí)施腸內(nèi)喂養(yǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)管理很重要，有助于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后［43］。

5臨床預(yù)后

TBI后發(fā)生PSH是一件嚴(yán)重的臨床問(wèn)題。如果PSH不能得到及時(shí)有效控制，癥狀反復(fù)發(fā)作可引起機(jī)體高代謝、心力衰竭、營(yíng)養(yǎng)不良、易位骨化、腦水腫加重，腦缺血缺氧和腦細(xì)胞壞死等繼發(fā)性并發(fā)癥［30］。并且會(huì)延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間、增加感染風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間［11］。但關(guān)于是否影響患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，目前尚有爭(zhēng)議。Totikov等［12］研究表明，有嚴(yán)重PSH癥狀的患者更易出現(xiàn)較差的預(yù)后。Mathew等［10］對(duì)嚴(yán)重TBI患者的前瞻性觀察研究表明，合并PSH的患者預(yù)后不良，且PSH癥狀數(shù)量對(duì)6個(gè)月時(shí)的格拉斯哥擴(kuò)展量表（Glasgow outcome scale extend，GOSE）評(píng)分有顯著影響。而有研究則表示，PSH患者盡管需要更長(zhǎng)的住院時(shí)間，但PSH并不影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)［18］。這可能與PSH嚴(yán)重程度不同，治療效果不同，評(píng)估量表敏感性不佳，樣本量差異等因素有關(guān)。

綜上所述，PSH是中重度創(chuàng)傷性腦損傷后一種常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)在個(gè)體間存在差異，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及排除臨床表現(xiàn)類似的疾病，且尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。但未能認(rèn)識(shí)和解決這一并發(fā)癥可能會(huì)對(duì)TBI患者康復(fù)軌跡產(chǎn)生負(fù)面影響。將來(lái)可進(jìn)一步研究PSH患者的神經(jīng)影像學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)特點(diǎn)，尋找共性，有助于輔助診斷?？陀^的診斷標(biāo)準(zhǔn)為開展其他方面的研究奠定基石。深入研究PSH發(fā)病機(jī)制，探討目前用于治療PSH藥物的確切作用，包括持續(xù)時(shí)間、劑量、使用方式、使用最佳時(shí)期，以及單一療法還是聯(lián)合使用，將為早期識(shí)別、早期診斷、有效治療PSH提供支持，進(jìn)而改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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