低溫誘導(dǎo)的RBM3對(duì)各器官缺血再灌注損傷研究進(jìn)展

孫路軒 黨曉平 孫子健

基金項(xiàng)目：陜西省衛(wèi)生健康委員會(huì)項(xiàng)目（2022E029）；西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院院級(jí)課題（22KY0112）；2022年國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（202211840021）

作者單位：710038? ?西安，西安醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院（孫路軒，孫子健）；710038? ?西安，西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（黨曉平）

通信作者：黨曉平，E-mail： 19084943@qq.com

【摘要】缺血再灌注損傷（IRI）是一種復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)紊亂狀態(tài)，致死率極高，且目前的治療方法相對(duì)有限。亞低溫治療是臨床上公認(rèn)的一種緩解缺血、缺氧損傷的治療方式，尤其在腦保護(hù)中的研究較多。多項(xiàng)研究表明，RNA結(jié)合基序蛋白3（RBM3）作為一種冷應(yīng)激蛋白，主要在低溫誘導(dǎo)下產(chǎn)生，可促進(jìn)翻譯，減輕氧化應(yīng)激、降低細(xì)胞凋亡率。因此，誘導(dǎo)RBM3可能代表一種治療IRI的新策略，代替亞低溫治療，減輕低溫對(duì)機(jī)體的不良影響。基于這一觀點(diǎn)，文章對(duì)RBM3蛋白功能的最新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行綜述，重點(diǎn)關(guān)注RBM3對(duì)各器官IRI相關(guān)疾病的保護(hù)作用以及未來(lái)前景，為相關(guān)研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】低溫；RNA結(jié)合基序蛋白3；腦缺血再灌注損傷；心缺血再灌注損傷；肝缺血再灌注損傷；

腎缺血再灌注損傷

Research progress in hypothermia-induced RBM3 in ischemia-reperfusion injury of various organs Sun Luxuan△， Dang Xiaoping， Sun Zijian. △The Second Clinical Medical College of Xian Medical College， Xian 710038， China

Corresponding author： Dang Xiaoping， E-mail： 19084943@qq.com

【Abstract】Ischemia-reperfusion injury （IRI） is a complex hemodynamic disorder with high mortality rates and limited treatment options. Mild hypothermia is a widely-accepted treatment method for alleviating ischemic and hypoxic injury， especially in the study of brain protection. Many studies have shown that RNA-binding motif protein 3 （RBM3）， as a cold stress protein， is mainly produced under low-temperature induction， which can promote translation， alleviate oxidative stress， and reduce cell mortality. Therefore， inducing RBM3 may represent a new strategy for treating IRI， replacing mild hypothermia and mitigating the side effects of hypothermia on the body. In this study， the latest findings on the function of RBM3 protein were summarized， highlighting the protective role and future prospect of RBM3 in IRI-related diseases of various organs.

【Key words】Hypothermia； RNA-binding motif protein 3； Brain ischemia-reperfusion injury；

Heart ischemia-reperfusion injury； Liver ischemia-reperfusion injury； Renal ischemia-reperfusion injury

缺血再灌注損傷（IRI）是指組織缺血一段時(shí)間后血流恢復(fù)時(shí)，組織損傷進(jìn)一步加重、器官功能進(jìn)一步惡化的綜合征［1-2］。其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，伴隨炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病率和病死率進(jìn)一步升高。當(dāng)機(jī)體溫度降低時(shí)，生物體會(huì)產(chǎn)生一組蛋白來(lái)適應(yīng)環(huán)境的變化，此類蛋白通常被稱為冷休克蛋白。RNA結(jié)合基序蛋白3（RBM3）是冷休克蛋白家族中重要的一員，在其N端擁有一個(gè)RNA識(shí)別結(jié)合區(qū)域，包含兩個(gè)核糖核蛋白結(jié)構(gòu)域［3］。據(jù)最近的報(bào)道，RBM3參與哺乳動(dòng)物的冷應(yīng)激過(guò)程，這種蛋白質(zhì)在各種正常細(xì)胞、組織和器官中以低水平表達(dá)，但在低溫的刺激下表達(dá)可以上調(diào)［4］。在冷應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中，RBM3可以結(jié)合并改變信使核糖核酸（mRNA）的翻譯，起到抗氧化和抑制細(xì)胞增殖的作用。在一項(xiàng)冬眠棕熊的報(bào)道中，增加RBM3的表達(dá)有助于冬眠期間棕熊肌肉質(zhì)量的維持和減輕氧化應(yīng)激［5］。有研究者發(fā)現(xiàn)，低溫狀態(tài)上調(diào)小鼠RBM3蛋白可促進(jìn)蛋白激酶B（AKT）磷酸化，增強(qiáng)葡萄糖無(wú)氧酵解，減少骨骼肌細(xì)胞凋亡，提示低溫誘導(dǎo)的RBM3具有減少細(xì)胞凋亡的作用［6］。上述研究提示，亞低溫減輕氧化應(yīng)激損傷與低溫誘導(dǎo)RBM3表達(dá)升高可能相關(guān)（圖1）［5-6］。有關(guān)RBM3減輕氧化應(yīng)激損傷的機(jī)制，尚未見有進(jìn)一步的闡明，為此本文結(jié)合近年來(lái)各器官IRI研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以了解RBM3在IRI中的具體作用機(jī)制。

一、RBM3與腦IRI

大腦雖然只占體質(zhì)量的2%，卻消耗人體約20%的腺苷三磷酸（ATP），其受損對(duì)各年齡段人群均可造成毀滅性的損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。新生兒出生時(shí)窒息、缺氧是新生兒腦病和終身神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因［7］。缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，募集多種免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。這些免疫反應(yīng)細(xì)胞雖然限制腦損傷的程度，但同時(shí)可能促使小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，釋放的細(xì)胞促炎因子可導(dǎo)致血-腦屏障破壞、神經(jīng)元損傷和腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)元進(jìn)一步凋亡并損害神經(jīng)可塑性，最終加劇神經(jīng)功能破壞［8］。當(dāng)血流恢復(fù)到缺血的腦組織區(qū)域時(shí)，就會(huì)發(fā)生再灌注損傷［9］。然而，血流再灌注后由于自由基氧化物和過(guò)氧亞硝酸鹽的過(guò)度形成和免疫系統(tǒng)的激活，再氧合也會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性損傷［10］。據(jù)報(bào)道，RBM3通過(guò)在晝夜節(jié)律過(guò)程中選擇性地結(jié)合不同的poly（A）尾位來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)。當(dāng)體溫正常時(shí)，敲低RBM3不影響神經(jīng)發(fā)生過(guò)程；當(dāng)冷應(yīng)激下RBM3被抑制時(shí)，原發(fā)性神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的神經(jīng)元分化和增殖減少［11］。這些結(jié)果證實(shí)了RBM3在低溫下參與大腦皮層的發(fā)育，可能與神經(jīng)保護(hù)功能有關(guān)。Peretti等［12］ 建立的低溫-復(fù)溫式誘導(dǎo)野生型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RBM3的表達(dá)是通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）-Trk B信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)，藥理學(xué)Trk B的抑制可阻止朊病毒病小鼠冷卻誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)，同時(shí)Trk B激動(dòng)作用誘導(dǎo)RBM3也無(wú)需低溫即可具有神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明，RBM3在缺血、缺氧條件下維持NSC增殖能力的潛在靶點(diǎn)，且對(duì)新生兒和成人原發(fā)性NSC增殖具有一致影響［13］。同時(shí)有研究表明，過(guò)表達(dá)RBM3限制缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高原發(fā)性NSC的增殖率［14］。Zhu等［7］發(fā)現(xiàn)，在分化腦區(qū)域RBM3促進(jìn)NSC中胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）mRNA結(jié)合蛋白2（IMP2）介導(dǎo)IGF2 mRNA的穩(wěn)定，并促進(jìn)缺血損傷后IGF2的表達(dá)和分泌，其中IMP家族成員和IGF2在細(xì)胞增殖中起到至關(guān)重要的作用。因此，在缺血、缺氧等病理?xiàng)l件下，RBM3的表達(dá)對(duì)于神經(jīng)保護(hù)和損傷后神經(jīng)再生是必不可少的。盡管其潛在的機(jī)制和下游通路在某種程度上仍然有待探索，但RBM3的靶向治療在急性腦缺血相關(guān)疾病和慢性神經(jīng)退行性疾病中是安全的，上調(diào)RBM3的表達(dá)為提高NSC或其他類型干細(xì)胞的生存能力、增殖能力和其他潛能開辟一條新途徑，這可能有助提高IRI后的療效。

二、RBM3與心IRI

AMI是一種常見疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均處于較高水平，IRI是急性心肌梗死后心肌損傷的主要原因，然而其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此，確定新的治療靶點(diǎn)尤為重要［15］。多項(xiàng)陰性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，低溫治療是一種有前景的治療方法［16］。為了減輕低溫治療AMI患者的不良反應(yīng)，應(yīng)針對(duì)低溫治療的局限性開發(fā)解決方案。在一項(xiàng)探究低溫對(duì)IRI心肌功能的作用研究中，研究人員將全身麻醉的母豬冠狀動(dòng)脈左前降支閉塞90 min，連續(xù)再灌注，30 min后，用溫鹽水或冷鹽水對(duì)心包沖洗60 min［17］。結(jié)果顯示低溫誘導(dǎo)后梗死心肌中的自噬通量、線粒體自噬、線粒體質(zhì)量和功能的顯著增加，而細(xì)胞氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥和心肌纖維化減少，梗死后心臟的收縮和舒張功能可以得到保留。結(jié)果表明，心肌細(xì)胞自噬和線粒體自噬是低體溫條件下心肌梗死后心肌細(xì)胞恢復(fù)的重要機(jī)制，針對(duì)這些途徑的新治療策略可以改善心力衰竭的預(yù)后，但未對(duì)自噬的上游信號(hào)分子進(jìn)行說(shuō)明。近期的一項(xiàng)研究給出部分解釋，該研究在體內(nèi)和體外構(gòu)建心肌缺血再灌注模型，并觀察到低溫誘導(dǎo)的RBM3表達(dá)對(duì)缺血再灌注條件下的心肌細(xì)胞凋亡具有標(biāo)志性作用［18］。在低溫的條件下，RBM3的上調(diào)可能會(huì)干擾促凋亡信號(hào)通路p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK），從而減少促凋亡蛋白Bax和Bad的表達(dá)；當(dāng)下調(diào)RBM3表達(dá)時(shí)，將抑制心肌細(xì)胞自噬，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此研究證實(shí)RBM3通過(guò)自噬途徑對(duì)IRI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，提示上調(diào)RBM3的表達(dá)可能替代低溫治療，從而減少低溫治療對(duì)其他組織細(xì)胞的不良影響。近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)Elabela可以激活α7煙堿型乙酰膽堿受體/Janus激酶2 /信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（α7nAChR/JAK2/STAT3）信號(hào)通路，從而降低H2O2誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞凋亡率， 降低心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax的產(chǎn)生、活性氧（ROS）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)、乳酸脫氫酶和丙二醛（MDA）水平，同時(shí)增加超氧化物歧化酶（SOD）活性和Bcl-2表達(dá)，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)作用［19］。研究揭示了一條新的信號(hào)通路，為尋找RBM3下游分子提供新思路。

三、RBM3與肝IRI

肝IRI在臨床上是一種嚴(yán)重而常見的并發(fā)癥，是肝移植后肝損傷和肝衰竭的主要原因之一。IRI激活枯否細(xì)胞，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，ROS的累積會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死，并激活相關(guān)免疫、炎癥反應(yīng)［20］。既往的研究已經(jīng)報(bào)道多種改善肝IRI的保護(hù)性策略，包括藥物治療、缺血預(yù)處理、缺血后處理和機(jī)器再灌注等，但仍處于動(dòng)物模型研究階段，目前臨床上還沒(méi)有可行的藥物可保護(hù)肝臟免受IRI的影響。治療性低溫作為一種潛在的治療方式來(lái)改善肝IRI的概念越來(lái)越受到研究人員的重視。美國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與常溫環(huán)境下的肝IRI大鼠相比，經(jīng)低溫處理大鼠的ALT和AST以及組織學(xué)評(píng)分、肝細(xì)胞壞死降低，IL-6、IL-10 和TNF-α水平下降，且大鼠體內(nèi)電解質(zhì)和血糖恢復(fù)更快［21］。此項(xiàng)研究提示低溫預(yù)處理對(duì)改善肝IRI的預(yù)后具有重要意義，但其潛在的機(jī)制和確切的治療靶點(diǎn)還有待闡明。近年來(lái)的一項(xiàng)研究也得出類似結(jié)論，亞低溫可明顯逆轉(zhuǎn)IRI誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，對(duì)肝IRI有所改善，且ALT和AST水平有所降低，抗氧化劑SOD的產(chǎn)生增加、氧化物質(zhì)ROS的產(chǎn)生減少［22］。同時(shí)，亞低溫預(yù)處理氧和葡萄糖剝奪組RBM3的表達(dá)水平也高于氧和葡萄糖剝奪再灌注組，表明RBM3的高表達(dá)可能與亞低溫的肝臟保護(hù)作用有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，在用于移植的供肝冷藏液中加入p38抑制劑可以顯著提高移植物的生存能力和受體的存活率，研究人員通過(guò)分析亞低溫對(duì)p38和JNK信號(hào)通路以及細(xì)胞凋亡的影響，認(rèn)為RBM3的過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制IRI誘導(dǎo)的p38和JNK信號(hào)通路，從而保護(hù)肝臟免受IRI誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡。這一重要發(fā)現(xiàn)提示，亞低溫可以誘導(dǎo)RBM3表達(dá)來(lái)改善肝IRI，其可能主要通過(guò)阻斷p38和JNK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。

四、RBM3與腎IRI

相對(duì)于腦、心、肝而言，低溫對(duì)腎臟保護(hù)方面的研究較少。腎IRI是指腎臟血流中斷后，血流恢復(fù)反而引起腎功能不全和組織損傷加重的現(xiàn)象，是導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）的主要因素之一。AKI是腎臟病患者死亡的主要病因，其發(fā)病率高、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅人類生命健康，以腎小球?yàn)V過(guò)率突然下降、腎功能急劇減退為特征，表現(xiàn)為血清肌酐增加、尿量減少、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。然而，目前對(duì)腎IRI的發(fā)生機(jī)制尚未研究清楚，也缺乏高效的方法預(yù)防或治療腎IRI。氧化應(yīng)激作為IRI的重要病理表現(xiàn)，也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要過(guò)程。2021年一項(xiàng)低溫腎移植氧化應(yīng)激標(biāo)志物的研究顯示，低溫對(duì)移植腎的保護(hù)作用與降低IRI氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［23］。2020年有報(bào)道稱在腎移植手術(shù)過(guò)程中實(shí)行中心溫度<35 ℃，可以明顯減少AKI的發(fā)生，可能與低溫減少IRI引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)［24］。在新生兒窒息缺氧后給予亞低溫治療對(duì)腎功能的研究也得出類似結(jié)論，亞低溫治療可減少AKI的發(fā)生、減少血清肌酐升高和血清乳酸的累積、促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，可能與低溫抑制全身炎癥反應(yīng)有關(guān)［25］。基礎(chǔ)研究顯示，亞低溫預(yù)處理后腎IRI大鼠細(xì)胞凋亡率低于未經(jīng)低溫處理腎IRI大鼠，提示亞低溫預(yù)處理可減少細(xì)胞凋亡，Bcl-2/Bax比值升高，表明細(xì)胞抗凋亡能力增強(qiáng)，其作用機(jī)制可能與亞低溫通過(guò)上調(diào)RBM3蛋白抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)［26］。研究者通過(guò)檢測(cè)MDA含量和SOD活性來(lái)評(píng)估氧化應(yīng)激損傷，結(jié)果顯示低溫預(yù)處理后腎IRI大鼠的MDA含量較未低溫處理腎IRI大鼠減少，SOD 活性較IRI組升高，提示亞低溫處理可降低 MDA含量和提升SOD活性，表明亞低溫治療可以減輕大鼠腎IRI的氧化損傷并改善抗氧化防御系統(tǒng)。近年國(guó)外的一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一結(jié)論，低溫在腎缺血期通過(guò)保留線粒體功能，在再灌注期通過(guò)調(diào)節(jié)全身和局部炎癥反應(yīng)減少全身和局部IL-6，上調(diào)TNF-α mRNA表達(dá)和下調(diào)IL-1β mRNA表達(dá)，從而減輕腎損傷和組織學(xué)損傷［27］。

五、RBM3與其他疾病

腸移植已成為治療不可逆腸衰竭的重要方法，然而腸移植極易受IRI的影響，引起腸黏膜屏障破壞、絨毛壞死和脫落，導(dǎo)致腸壁通透性增加，腸道菌群異位和腸液滲出，不僅損害腸道吸收功能，還會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至敗血癥和MODS。有研究者發(fā)現(xiàn)低溫可以抑制Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路和半胱天冬酶-3的活化，從而減少炎癥因子的釋放，同時(shí)增加抗炎因子的表達(dá)，有利于維持腸黏膜屏障的正常結(jié)構(gòu)［28］。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)RBM3的表達(dá)在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠肺組織中顯著上調(diào)，RBM3可通過(guò)抑制p53表達(dá)減少LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞活性，保護(hù)細(xì)胞在缺血時(shí)避免受到傷害，可能在組織修復(fù)和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用［29］。敲除RBM3基因的小鼠存活率較低，RBM3缺失的小鼠肺部損傷、炎癥、肺組織細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激比正常小鼠更加嚴(yán)重［30］。

六、結(jié)語(yǔ)與展望

RBM3作為一種多功能的蛋白，其表達(dá)增強(qiáng)對(duì)缺血再灌注組織具有保護(hù)作用，因此探究其生理及病理學(xué)功能具有重要價(jià)值。同時(shí)，將其作為治療靶點(diǎn)時(shí)，代替亞低溫治療，可避開低溫造成的負(fù)面損傷，激活下游通路，抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡和減輕氧化應(yīng)激，達(dá)到亞低溫治療相同或更佳的治療效果，且可減輕冷休克損傷。但目前有關(guān)RBM3對(duì)IRI的研究仍然有限，未來(lái)方向應(yīng)該充分研究RBM3與IRI相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)、組織學(xué)聯(lián)系，探尋RBM3介導(dǎo)的信號(hào)途徑和新受體，并闡明其與其他因子及藥物的相互影響，以及如何運(yùn)用于臨床預(yù)防和治療，從而為治療IRI相關(guān)疾病提供新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-10）

（責(zé)任編輯：林燕薇）