全腦放療同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究

王曉敏 鄭曉娜 邢國臣 谷見法

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 河南鄭州 450007）

腦是肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靶器官之一，有研究指出近半數(shù)的肺癌患者在疾病進(jìn)展期間會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的肺癌患者神經(jīng)認(rèn)知功能會出現(xiàn)不同程度受損，且自然生存時間一般在0～3 個月，預(yù)后較差。全腦放療（WBRT）是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，能夠有效緩解患者的神經(jīng)系統(tǒng)不適癥狀，延長中位生存期，對改善患者預(yù)后有積極意義[2]。但正常腦組織放療受量有限，單純進(jìn)行WBRT 治療后腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率仍較高，往往達(dá)不到理想治療效果。有研究顯示，在WBRT 的基礎(chǔ)上開展瘤床推量治療以提高腦轉(zhuǎn)移瘤局部病灶的放療劑量，可有效提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率，并進(jìn)一步延長患者生存期[3]?；诖?，本研究將WBRT 同步瘤床推量治療用于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，旨在分析該治療方案的療效以及對患者神經(jīng)認(rèn)知功能、預(yù)后影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)對照原則將2018 年7 月至2021 年7 月就診于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院的100 例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為對照組和研究組，各50 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05），可對比。見表1。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)[倫理批號：2017 倫審第（08）號] 。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

基線資料對照組（n=50）研究組（n=50）t/χ2P年齡（歲）Karnofsky 功能狀態(tài)評分（分）性別[例（%）] 0.240 0.039 0.161 0.811 0.969 0.688病理分型[例（%）] 男女腺癌0.1750.916鱗癌小細(xì)胞癌體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）腦轉(zhuǎn)移灶長徑總和（cm）腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)（個）肺癌預(yù)后評估（GPA）評分（分）40.24±3.26 77.26±2.52 26（52.00）24（48.00）30（60.00）12（24.00）8（16.00）22.09±0.52 3.11±0.24 3.25±0.19 2.50±0.25 40.08±3.41 77.24±2.59 28（56.00）22（44.00）32（64.00）14（28.00）4（8.00）22.06±0.53 3.14±0.26 3.27±0.22 2.52±0.26 0.286 0.600 0.487 0.392 0.776 0.550 0.628 0.696

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能、溝通能力與視聽覺正常；自愿簽署知情同意書；符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)明確病情；預(yù)計(jì)生存期≥6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥4 個；有顱腦放療的禁忌證；既往有顱腦放療史，或合并其他惡性腫瘤病史；Ⅲ～Ⅳ級心肺功能不全或合并不可控制的心腦血管疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 開展WBRT 治療：（1）掃描定位?；颊呷⊙雠P位，以U 型熱塑面罩將頭部固定，采用西門子Symbia T16 16 排大孔徑螺旋CT 行平掃及增強(qiáng)掃描，掃描范圍從頭頂至第2 頸椎，將掃描的CT圖像傳輸?shù)紼clipse 計(jì)劃系統(tǒng)。（2）靶區(qū)勾畫。由2 名擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的放療醫(yī)師以CT 三維重建圖像為基礎(chǔ)參考腫瘤治療規(guī)范勾畫靶區(qū)。將全腦定義為臨床靶區(qū)（CTV），顱腦腫瘤體積定義為大體腫瘤體積（GTV），CTV 和GTV 分別均勻外擴(kuò)3 mm 定義為PTV。（3）處方劑量。PTV 處方劑量為40 Gy，2 Gy/次，5 次/周（周一至周五），治療1 個療程（4 周）。危及器官劑量限制：腦干Dmax≤54 Gy，視神經(jīng)、視交叉Dmax≤50 Gy，晶體Dmax≤6 Gy，眼球V40≤35 Gy。（4）放療計(jì)劃實(shí)施。完成治療計(jì)劃后，于CT 模擬定位機(jī)上實(shí)現(xiàn)復(fù)位，當(dāng)準(zhǔn)確無誤后開展放射治療。

1.3.2 研究組 在此基礎(chǔ)上開展同步瘤床推量治療，選用6 MV 的X 射線，PTV 處方劑量為50 Gy，2.5 Gy/次，5 次/周（周一至周五），共治療1 個療程（4 周）。

1.3.3 放療后處理 在放療期間及放療后進(jìn)行降低顱內(nèi)壓治療：靜脈滴注20%濃度125 mL 甘露醇注射液（國藥準(zhǔn)字H36021965），每6～12 小時1 次，靜脈滴注0.9%濃度100 mL 氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H20083770）+2.5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H23021682），每12 小時1 次，必要時靜脈滴注250 mL 甘油果糖注射液（國藥準(zhǔn)字H20055301）每12～24 小時1 次。兩組進(jìn)行為期2 年的隨訪（每2 周復(fù)查1 次）。

1.4 觀察指標(biāo) （1） 臨床療效。參考實(shí)體瘤RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[5]。完全緩解（CR）：所有可測病灶全部消失，且維持時長＞4 周；部分緩解（PR）：各病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低＞50%，且維持時長＞4 周；病情穩(wěn)定（SD）：各病灶最大徑乘積總和增大＜25%或減少＜50%，且維持時長＞4 周；病情進(jìn)展（PD）：各病灶最大徑乘積總和增大＞25%，有新的病灶出現(xiàn)。客觀緩解率（ORR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）腫瘤標(biāo)志物水平。采集患者治療前后3 mL空腹靜脈血，離心得上清液，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法（上海藥巢生物工程有限公司）檢測細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段（Cyfra21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒或儀器說明書執(zhí)行。（3）神經(jīng)認(rèn)知功能。于治療前后使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估神經(jīng)認(rèn)知功能，量表總分0～30 分，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)認(rèn)知功能呈正比[6]。（4）生存時間。包括中位無進(jìn)展生存時間（PFS）（接受治療至觀察到疾病進(jìn)展或死亡的時間間隔）和中位生存時間（OS）（接受治療開始到因?yàn)槿魏卧蛩碌乃劳龌蜃詈笠淮坞S訪的時間間隔）。（5）不良事件發(fā)生率。包括血小板計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、認(rèn)知功能障礙、貧血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物 研究組治療前血清Cyfra21-1、SCC 水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后血清Cyfra21-1、SCC 水平均比對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物對比（）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物對比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

SCC（μg/L）治療前治療后對照組研究組組別nCyfra21-1（U/mL）治療前治療后50 50 tP 10.55±0.51 10.58±0.48 0.303 0.763 4.32±0.29*1.96±0.24*44.331 0.000 3.26±0.39 3.29±0.42 0.370 0.712 2.32±0.22*1.65±0.18*16.667 0.000

2.2 神經(jīng)認(rèn)知功能 兩組治療前MoCA 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后MoCA評分比對照組高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MoCA 評分對比（分，）

表3 兩組MoCA 評分對比（分，）

組別n治療前治療后tP對照組研究組50 50 10.608 19.419 0.000 0.000 tP 23.30±1.32 23.32±1.29 0.077 0.939 26.32±1.52 28.65±1.45 7.843 0.000

2.3 生存時間 研究組治療后中位PFS、中位OS均長于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生存時間對比（月，）

表4 兩組生存時間對比（月，）

組別n中位PFS中位OS對照組研究組50 50 tP 7.49±0.99 10.86±1.25 14.944 0.000 12.35±1.44 14.84±1.52 8.409 0.000

2.4 臨床療效 治療后，研究組ORR、DCR 均比對照組高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.5 不良事件發(fā)生率 兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良事件發(fā)生率對比[例（%）]

3 討論

伴隨著肺癌的不斷進(jìn)展可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤一般為顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)、腦膜轉(zhuǎn)移瘤，以多發(fā)轉(zhuǎn)移為主，會損害患者的神經(jīng)認(rèn)知功能，增加臨床治療難度，不利于患者預(yù)后改善。當(dāng)前，針對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的放射治療方式在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，包括WBRT、WBRT 同步瘤床推量治療等，其治療效果也得到臨床認(rèn)可。

WBRT 是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的首選放療方式，一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移癌患者接受WBRT 安全有效，可有效緩解顱腦癥狀，并延長生存時間[7]。但也有研究指出，大劑量WBRT 可引發(fā)放射性腦損傷，增加腦萎縮和腦實(shí)質(zhì)壞死風(fēng)險[8]。且多項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示單獨(dú)進(jìn)行WBRT 會使放療時間延長，可降低腦轉(zhuǎn)移癌患者腫瘤的局部控制率，大多數(shù)患者最終因顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)、顱外病情進(jìn)展病死[9～10]。目前，越來越多的肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者選擇WBRT+同步瘤床推量治療。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清Cyfra21-1、SCC 水平比對照組低，ORR、DCR 比對照組高，且中位PFS、中位OS 均長于對照組，可見WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效明顯，可延長生存時間，推測原因可能在于：同步瘤床推量治療時靶區(qū)內(nèi)劑量分布可被精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，針對局部腫瘤靶區(qū)可推量照射達(dá)到根治劑量，可有效殺滅靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞，臨床治療效果更好，利于降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存期。

Cyfra21-1 是檢測肺癌的腫瘤標(biāo)記物，在惡性上皮細(xì)胞中，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，使得大量Cyfra21-1 釋放入血，其高表達(dá)提示肺癌處于進(jìn)展期和預(yù)后不良。當(dāng)肺癌發(fā)生時，SCC 可以通過細(xì)胞增殖而釋放入血產(chǎn)生異常增高的現(xiàn)象，是重要的腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果證實(shí)WBRT 同步瘤床推量用于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療中，能有效降低Cyfra21-1、SCC 水平。分析其原因在于：影像學(xué)橫斷面呈現(xiàn)的顱腦是類似圓形或橢圓形的靶區(qū)，WBRT是對全腦進(jìn)行放射治療，而同步瘤床推量治療是針對顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放射治療，兩者聯(lián)合可做到對全腦和腦內(nèi)1 個或幾個轉(zhuǎn)移灶使用一個放療計(jì)劃完成治療，能使腦內(nèi)各轉(zhuǎn)移灶達(dá)到劑量以及放療生物效應(yīng)的最優(yōu)化，可以最大限度地保護(hù)正常腦組織的同時提升局部腫瘤靶區(qū)的放療劑量，使得腫瘤細(xì)胞凋亡，從而降低Cyfra21-1、SCC 等腫瘤標(biāo)志物水平[11～12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后MoCA 評分比對照組高。證實(shí)WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，能有效提升患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。分析其原因：（1）WBRT 同步瘤床推量治療的效果更好，可有效控制腫瘤病灶進(jìn)展，消滅病灶，減弱腫瘤組織對腦部神經(jīng)的壓迫，利于神經(jīng)認(rèn)知功能的不斷恢復(fù)[13～14]。（2）開展WBRT 同步瘤床推量治療，可有效減少腦部照射的次數(shù)，縮短總治療時間，可有效減輕放射線對正常腦組織的損傷，利于改善神經(jīng)認(rèn)知功能[15]。從安全性角度而言，本研究中研究組治療期間不良事件發(fā)生率與對照組比較相當(dāng)，證實(shí)同步瘤床推量治療不會明顯增加機(jī)體不良反應(yīng)，可保證治療安全性。

綜上所述，WBRT 同步瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，能有效改善患者神經(jīng)認(rèn)知功能、降低腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存時間，提升臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加，可保證治療安全性。