基于腸道干細(xì)胞探討腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道炎癥的機(jī)制研究進(jìn)展

陳思琪，肖瑾，田思雨，張佳，汪淑婷，張馨丹，朱焰，陳敏

610072 四川省成都市，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/臨床醫(yī)學(xué)院

相關(guān)證據(jù)表明腸道干細(xì)胞（ISC）受到腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）調(diào)控，可促進(jìn)ISC分化并調(diào)節(jié)腸屏障功能。ISC與ENS均與腸道炎癥存在密切聯(lián)系，其中ISC與腸道炎癥關(guān)系主要包括：ISC生態(tài)位細(xì)胞、生態(tài)位因子等通過(guò)生態(tài)位信號(hào)對(duì)炎癥產(chǎn)生反應(yīng)［1］；WAP四二硫化物核心域蛋白2（WFDC2）保持結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接完整性，防止炎癥侵襲［2］；ISC基因組不穩(wěn)定激活Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1）-受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）-混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）通路誘導(dǎo)腸道炎癥［3］。而炎癥性腸病中的胃腸道炎癥可誘發(fā)腸神經(jīng)可塑性且腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和腸道神經(jīng)傳遞的相互作用可能導(dǎo)致結(jié)腸動(dòng)力障礙。本文通過(guò)總結(jié)ISC、ENS與腸道炎癥三者之間的關(guān)系，探討了腸道炎癥相關(guān)的ENS損傷可能是腸道功能持續(xù)改變的基礎(chǔ)，而腸神經(jīng)元及腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（EGC）為腸道炎癥性疾病治療提供了可行靶點(diǎn)，以期為ISC等多種干細(xì)胞用以治療腸道炎癥中出現(xiàn)的腸神經(jīng)功能障礙提供思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“腸道干細(xì)胞、干細(xì)胞、腸神經(jīng)、腸道炎癥、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病”為中文檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)；以“Intestinal stem cell，Stem cell，Intestinal inflammation，Inflammatory bowel disease，Ulcerative colitis，Crohn's disease”為英文檢索詞檢索PubMed，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年3月，排除相關(guān)性低、質(zhì)量不佳的文獻(xiàn)。

1 ISC與腸道炎癥

腸道的再生能力依賴(lài)于位于腸隱窩底部的少量干細(xì)胞，研究表明ISC具有產(chǎn)生腸上皮的所有分化細(xì)胞類(lèi)型［4］，ISC必須在自我更新和分化之間保持非常嚴(yán)格的平衡，以維持組織穩(wěn)態(tài)并避免干細(xì)胞耗竭或癌細(xì)胞生長(zhǎng)的有害影響［5］。ISC與腸道炎癥關(guān)系主要包括3個(gè)方面：ISC生態(tài)位細(xì)胞、生態(tài)位因子等通過(guò)生態(tài)位信號(hào)對(duì)炎癥產(chǎn)生反應(yīng)；WFDC2保持結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接完整性，防止腸上皮屏障（IEB）破壞；ISC基因組不穩(wěn)定激活ZBP1-RIP3-MLKL通路導(dǎo)致干細(xì)胞壞死，不可逆地破壞IEB的穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)腸道炎癥（圖1）。

圖1 ISC與腸道炎癥相關(guān)性Figure 1 Correlation between ISC and intestinal inflammation

1.1 ISC生態(tài)位構(gòu)成及其與腸道炎癥相關(guān)性

ISC生態(tài)位可以理解為一個(gè)由腸上皮細(xì)胞（IECs）、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和微生物構(gòu)成的系統(tǒng)。在腸道炎癥中，ISC周?chē)纳鷳B(tài)位細(xì)胞（潘氏細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞等）及其分泌的生態(tài)位因子（如分泌型磷脂酶a2等）可以通過(guò)生態(tài)位信號(hào)（Wnt、BMP、Notch等）促進(jìn)ISC的再生，ISC的生長(zhǎng)可以對(duì)炎癥細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子和炎癥信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)［1］。其中潘氏細(xì)胞為ISC的發(fā)育提供了生態(tài)位，在炎癥性腸病中有缺陷的潘氏和杯狀細(xì)胞分化可能使腔內(nèi)微生物侵入黏膜并引發(fā)炎癥［6］。此外，IECs中的環(huán)境傳感器芳香烴受體（AHR）通路活化以保護(hù)ISC生態(tài)位以維持腸屏障的完整性［7］。而微生物群對(duì)上皮增殖的調(diào)節(jié)可以通過(guò)微生物代謝物來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些微生物代謝物可以作為ISC生態(tài)位信號(hào)的信號(hào)配體，從而調(diào)節(jié)上皮增殖［8］。

1.2 WFDC2保持結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接完整性，防止IEB破壞

IEB由具有多種功能的特化細(xì)胞組成，這些細(xì)胞從隱窩基部的ISC中產(chǎn)生。大多數(shù)上皮細(xì)胞是吸收性結(jié)腸細(xì)胞，其中散布著專(zhuān)門(mén)的上皮譜系，包括分泌杯狀細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞［9］。在腸隱窩的頂部，PARIKH等［2］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)先前未知的吸收細(xì)胞BEST4/OTOP2細(xì)胞，其能夠感知pH值，并且可以通過(guò)調(diào)節(jié)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C（GC-C）信號(hào)通路來(lái)維持管腔內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在腸道炎癥和癌癥中失調(diào)。還觀察到杯狀細(xì)胞位置重塑與WFDC2下調(diào)一致，WFDC2是一種抗蛋白酶分子，由杯狀細(xì)胞表達(dá)可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。活體內(nèi)，WFDC2保持上皮細(xì)胞之間緊密連接的完整性，并防止共生細(xì)菌和黏膜炎癥的侵襲。結(jié)腸上皮細(xì)胞失調(diào)，IEB破壞是腸道炎癥的基礎(chǔ)。

1.3 ISC基因組不穩(wěn)定激活ZBP1-RIP3-MLKL通路導(dǎo)致干細(xì)胞壞死誘發(fā)腸道炎癥

在炎癥性腸病患者中，基因體不穩(wěn)定、反應(yīng)性?xún)?nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒、ZBP1上調(diào)和凋亡均可見(jiàn)，而ISC基因組不穩(wěn)定激活ZBP1-RIP3-MLKL通路會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞壞死，進(jìn)而誘發(fā)自發(fā)性腸道炎癥。實(shí)驗(yàn)表明，小鼠組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（SETDB1）水平在ISC中的降低會(huì)失去對(duì)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）的抑制，由ERVs產(chǎn)生的過(guò)度病毒模擬可誘發(fā)ZBP1的依賴(lài)性壞死，通過(guò)RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀同型互作基序結(jié)構(gòu)域與RIP3結(jié)合，繼而激活MLKL的磷酸化，使之定位至細(xì)胞膜引發(fā)細(xì)胞壞死性凋亡，不可逆地破壞IEB的穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)腸道炎癥［3］。

綜上所述，ISC與腸道屏障穩(wěn)態(tài)維持密切相關(guān)，而IEB的破壞是腸道炎癥的基礎(chǔ)，且ISC可通過(guò)其生態(tài)位對(duì)腸道炎癥產(chǎn)生相關(guān)反應(yīng)。

2 ENS與腸道炎癥

炎癥性腸病中的胃腸道炎癥可誘發(fā)腸神經(jīng)可塑性且RAS和腸道神經(jīng)傳遞的相互作用可能導(dǎo)致結(jié)腸動(dòng)力障礙（圖2）。

圖2 ENS與腸道炎癥相關(guān)性Figure 2 Correlation between ENS and intestinal inflammation

2.1 炎癥誘發(fā)腸神經(jīng)可塑性

腸神經(jīng)可塑性包括腸神經(jīng)元和EGC的廣泛結(jié)構(gòu)和功能變化等［10］，其中一些變化在炎癥恢復(fù)后仍可持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間存在，炎癥引起的神經(jīng)可塑性極有可能導(dǎo)致活動(dòng)和靜止期炎癥性腸病以及功能性胃腸疾?。ㄈ缒c易激綜合征）的運(yùn)動(dòng)障礙［11］。

2.1.1 腸道炎癥中出現(xiàn)神經(jīng)重排、腸神經(jīng)元改變：對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的組織分析顯示存在ENS異常包括神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)束的肥大和增生以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的變化。在炎癥性腸病患者組織標(biāo)本的超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)腫脹的空軸突，腫脹的線(xiàn)粒體以及濃縮的神經(jīng)原纖維等［12］，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者病變腸道觀察顯示肌間HuC/D（+）神經(jīng)元和S100β（+）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的密度降低，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元比例增加［13］。BERNARDINI等［14］在斑馬魚(yú)的遠(yuǎn)端腸道建立炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在急性炎癥階段時(shí)膽堿能神經(jīng)元的比例在遠(yuǎn)端腸道中顯著降低，全腸5-羥色胺能神經(jīng)元的比例顯著增加。

2.1.2 EGC是限制損傷后腸道炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵：EGC對(duì)炎癥環(huán)境的反應(yīng)通常被稱(chēng)為腸神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)，其被認(rèn)為是體內(nèi)IEB平衡所必需的。EGC在炎癥前通過(guò)產(chǎn)生和釋放可溶性因子來(lái)誘導(dǎo)腸道通透性、增加IEB細(xì)胞旁通透性［15-16］；還可以分泌膠質(zhì)來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以保護(hù)IECs免受細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡，具有IEB增強(qiáng)特性［17］。EGC對(duì)炎癥的反應(yīng)也包括受體表達(dá)的改變，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體TrkA、內(nèi)皮素-1受體B、Toll樣受體4、緩激肽受體1等［18-19］。此外，迷走神經(jīng)刺激（VNS）已被證明可以限制損傷后的腸道炎癥，完整的EGC需要傳遞VNS的腸道抗炎作用［20］。

2.1.3 神經(jīng)肽如P物質(zhì)、血管活性腸肽（VIP）等參與腸道炎癥反應(yīng)：ENS和免疫系統(tǒng)之間的相互作用在腸道炎癥的病理生理學(xué)中起著重要作用，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)交流的機(jī)制是通過(guò)向終末器官受體釋放細(xì)胞因子和神經(jīng)肽［21］。被認(rèn)為與炎癥性腸病發(fā)病關(guān)系最密切的包括P物質(zhì)、VIP等［22］。P物質(zhì)信號(hào)可激活靶細(xì)胞中與炎癥刺激相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（MAP激酶等）并導(dǎo)致強(qiáng)效促炎細(xì)胞因子［白介素（IL）-1b等］的分泌［23-24］，使得腸道炎癥期間神經(jīng)激肽1（NK-1）受體上調(diào)［25］。NK-1受體對(duì)P物質(zhì)具有最高的親和力，并且與炎癥最相關(guān)，但P物質(zhì)和NK-1受體在炎癥性腸病的病理生理學(xué)中的作用研究還存在矛盾之處［26］。而VIP可促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的分泌作用，并被證明具有抗炎作用，可下調(diào)促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)如IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-12、一氧化氮和趨化因子［27-28］。研究表明，VIP利于T輔助細(xì)胞分化向“Th2”表型發(fā)展，還能刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制巨噬細(xì)胞的促炎作用，有助于炎癥的下調(diào)［29］。雖然大量證據(jù)表明VIP參與了炎癥性腸病的病理生理學(xué)，但是也有關(guān)于人炎癥腸道活組織檢查中VIP表達(dá)的矛盾結(jié)果報(bào)道［30］。

2.2 RAS和腸道神經(jīng)傳遞的相互作用可能導(dǎo)致炎癥性腸病結(jié)腸動(dòng)力障礙

RAS參與了炎癥反應(yīng)，包括胃腸道炎癥［31-32］。研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性克羅恩病患者在腸黏膜中的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平高于健康對(duì)照組或潰瘍性結(jié)腸炎患者［33］，而在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎中發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)元參與Ang Ⅱ介導(dǎo)的結(jié)腸收縮［34］，且Ang Ⅱ不僅直接作用于平滑肌，而且間接地干擾由血管緊張素Ⅱ受體（AT）1/AT2受體活化介導(dǎo)的肌間神經(jīng)調(diào)節(jié)。RAS和腸道神經(jīng)傳遞的相互作用可能導(dǎo)致炎癥性腸病結(jié)腸動(dòng)力障礙，在由三硝基苯磺酸（TNBS）引起的輕度/中度實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎大鼠中，AngⅡ誘導(dǎo)的結(jié)腸收縮減少可能是由于AT1的下調(diào)以及一氧化氮和毒蕈堿受體在神經(jīng)元和非神經(jīng)元（如Cajal間質(zhì)細(xì)胞和EGC）之間錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)通信中的改變［35］。

綜上可以推測(cè)，腸道炎癥相關(guān)的ENS損傷可能是腸道功能持續(xù)改變的基礎(chǔ)。

3 ENS對(duì)ISC具有調(diào)控作用，nAChR和Wnt信號(hào)協(xié)調(diào)維持上皮穩(wěn)態(tài)

ENS對(duì)ISC具有調(diào)控作用，在ISC分化以及維持IEB中起重要作用。ISC上存在M3和M5毒蕈堿受體，由膽堿能神經(jīng)控制，而膽堿能神經(jīng)又受到黏膜傳入神經(jīng)元釋放乙酰膽堿、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的影響，為ISC活體內(nèi)的神經(jīng)控制提供了證據(jù)［36］。BAGHDADI等［37］研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）+特異性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞群在體內(nèi)平衡過(guò)程中調(diào)節(jié)干細(xì)胞的維持和自我更新，EGC與間充質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合培養(yǎng)顯著改善了ISC功能，表明兩個(gè)群體協(xié)同調(diào)節(jié)ISC行為。此外，微生物叢、腸神經(jīng)細(xì)胞、腸免疫細(xì)胞和ISC之間具有復(fù)雜聯(lián)系，有研究證實(shí)ISC是由微生物叢和腸隱窩壁龕內(nèi)腸5-羥色胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)［38］。

腸道中nAChR和Wnt信號(hào)協(xié)調(diào)活動(dòng)的機(jī)制為上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)提供了新的見(jiàn)解，并可能與炎癥性腸病特別相關(guān)。有研究表明非神經(jīng)元乙酰膽堿能促進(jìn)隱窩絨毛類(lèi)器官的生長(zhǎng)和分化，而nAChR和Wnt信號(hào)的協(xié)調(diào)活動(dòng)維持了Lgr5+的干細(xì)胞活性和平衡的分化［39］。在潘氏細(xì)胞中，炎癥引起的干細(xì)胞因子分泌通過(guò)c-Kit受體和一系列下游事件觸發(fā)信號(hào)，最終抑制糖原合成酶激酶3β并激活Wnt信號(hào)［36］。

綜上所述，ISC受到ENS調(diào)控，且可能通過(guò)nAChR和Wnt信號(hào)維持上皮穩(wěn)態(tài)。

4 干細(xì)胞、ENS與腸道炎癥治療

腸道生態(tài)位周?chē)?xì)胞包括腸神經(jīng)元和EGC，可能是腸道炎癥性疾病治療可行靶點(diǎn)，而干細(xì)胞衍生ENS可用于治療多種腸道神經(jīng)疾病，研究表明干細(xì)胞通過(guò)歸巢于炎癥區(qū)域表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

4.1 腸神經(jīng)元、EGC為腸道炎癥性疾病治療提供可行靶點(diǎn)

在腸道受損后EGC引起神經(jīng)膠質(zhì)生成，從而替換丟失或受傷的EGC來(lái)應(yīng)對(duì)損傷，以快速恢復(fù)腸道屏障功能以限制持續(xù)的腸道炎癥［40］。EGC可為結(jié)腸炎引起的腸道修復(fù)提供關(guān)鍵的Wnt生態(tài)位信號(hào)，通過(guò)遺傳消除GFAP+EGC并抑制其在急性和慢性小鼠結(jié)腸炎模型中分泌干細(xì)胞生態(tài)位信號(hào)，EGC反應(yīng)狀態(tài)是干細(xì)胞的腸上皮再生反應(yīng)和黏膜愈合所需的［41］。腸道生態(tài)位周?chē)?xì)胞包括腸神經(jīng)元和EGC，可為干細(xì)胞細(xì)胞分化和ZO蛋白的表達(dá)提供信號(hào)，可能通過(guò)調(diào)節(jié)屏障功能或免疫反應(yīng)為腸道炎癥性疾病的治療提供靶點(diǎn)［42-43］。

4.2 干細(xì)胞衍生ENS可用于治療腸道相關(guān)疾病

由干細(xì)胞衍生形成的ENS神經(jīng)球或各種ENS組分被用于治療多種腸道神經(jīng)疾病（如先天性巨結(jié)腸病等）［44］。多種類(lèi)型的干細(xì)胞，包括ENS干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等均能夠轉(zhuǎn)化為神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)譜系［45-46］。HOTTA等［47］實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸神經(jīng)干細(xì)胞可以從具有先天性巨結(jié)腸病的小鼠結(jié)腸神經(jīng)節(jié)中分離，并且具有在離體和移植后產(chǎn)生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的能力，可形成腸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。移植自體患者來(lái)源的腸神經(jīng)干細(xì)胞消除了其他細(xì)胞來(lái)源引起的免疫和倫理問(wèn)題，挖掘了使用自體來(lái)源干細(xì)胞治療先天性巨結(jié)腸病和其他腸神經(jīng)病變的潛力。CHANG等［48］將分化的腸道神經(jīng)冠細(xì)胞（ENCC）引入發(fā)育人腸類(lèi)器官衍生的組織工程小腸植入物，導(dǎo)致增殖性遷移性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括多種神經(jīng)元亞型），并在收縮性測(cè)定中顯示功能。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也在腸道培養(yǎng)基誘導(dǎo)下能夠分化為腸神經(jīng)元并表達(dá)腸神經(jīng)標(biāo)志物，為基因治療ENS相關(guān)疾病提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［49］，預(yù)處理同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腸神經(jīng)疾病方面可能具有治療價(jià)值［50］。

4.3 干細(xì)胞通過(guò)歸巢于炎癥區(qū)域并表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)

近年來(lái)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病的研究較多，但對(duì)針對(duì)其治療腸道炎癥引起的腸神經(jīng)功能障礙的研究相對(duì)較少。ROBINSON等［51］實(shí)驗(yàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)歸巢于炎癥區(qū)域可表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，為減輕神經(jīng)退行性疾病提供了治療益處，可有效減輕炎癥引起的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙，防止炎癥對(duì)ENS的損害，并減輕由TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎引起的腸道功能不良。STAVELY等［52］研究則發(fā)現(xiàn)在TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎活體內(nèi)模型中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞在減輕體質(zhì)量、結(jié)腸組織損傷、白細(xì)胞浸潤(rùn)黏膜和奧氏神經(jīng)叢方面相對(duì)更有效。兩種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在腸神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元亞群的神經(jīng)化學(xué)改善改變方面具有同樣的神經(jīng)保護(hù)作用，兩種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞均分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1從而在體外發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但其體外特征不能外推到治療效能。

綜上所述，腸道炎癥相關(guān)的ENS損傷可能是腸道功能持續(xù)改變的基礎(chǔ)，而多種類(lèi)型干細(xì)胞衍生ENS有望用以治療腸道炎癥中出現(xiàn)的腸神經(jīng)功能障礙。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然相關(guān)證據(jù)表明ISC受到ENS調(diào)控，但其具體信號(hào)通路調(diào)控的分子機(jī)制還有待后續(xù)進(jìn)一步研究。ISC與ENS均與腸道炎癥存在密切聯(lián)系，但二者在腸道炎癥發(fā)病過(guò)程中相互之間的調(diào)控機(jī)制尚且不清。炎癥性腸病患者的癥狀與ENS的不良影響有關(guān)，與腸道炎癥相關(guān)的ENS損傷可能是腸道功能持續(xù)改變的基礎(chǔ)，對(duì)腸神經(jīng)元的保護(hù)可以降低炎癥的嚴(yán)重程度［53-54］，故腸神經(jīng)元是新療法的可行靶點(diǎn)。由干細(xì)胞衍生的ENS可用于治療多種腸道神經(jīng)疾病，并通過(guò)歸巢于炎癥區(qū)域表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

目前雖有將ISC移植到對(duì)服用生物制劑無(wú)效的患者炎癥腸黏膜以重建IEB的報(bào)道［55］，但尚無(wú)將ISC用于治療腸道炎癥引起的腸神經(jīng)功能障礙的研究報(bào)道，因此ISC移植以治療腸道炎癥引起的腸神經(jīng)功能障礙或許是將來(lái)的研究方向，且腸神經(jīng)干細(xì)胞等多種干細(xì)胞在未來(lái)有望用于治療腸道炎癥以改善腸道炎癥中出現(xiàn)的腸神經(jīng)功能障礙，其中干細(xì)胞類(lèi)型、劑量、給藥方式、干預(yù)時(shí)間等均為臨床試驗(yàn)需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容，同時(shí)研究者還應(yīng)思考如何解決干細(xì)胞療法治療腸神經(jīng)功能障礙中可能出現(xiàn)的免疫、倫理、安全性問(wèn)題。

作者貢獻(xiàn)：陳思琪、肖瑾、陳敏提出文章寫(xiě)作思路；田思雨、張佳、汪淑婷進(jìn)行文獻(xiàn)/資料檢索、收集及撰寫(xiě)中英文摘要；張馨丹、朱焰進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；陳思琪撰寫(xiě)論文主體；陳敏負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。