冠心病抗炎治療的臨床研究進展

莊文文　杜明亮　惠慧　鄭曉群

【摘要】炎癥是導(dǎo)致冠心病發(fā)生和發(fā)展的重要因素，抗炎治療成為進一步降低冠心病殘余風(fēng)險的希望，然而目前臨床上并無規(guī)范的抗炎治療策略。近年來多項大規(guī)模的隨機、雙盲對照試驗為尋找冠心病的抗炎治療策略指引了方向?，F(xiàn)結(jié)合近年來循證證據(jù)就冠心病抗炎治療的進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】冠心??；抗炎治療；殘余炎癥風(fēng)險

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.017

Clinical Research Progress in Anti-Inflammatory Therapy of Coronary Heart Disease

ZHUANG Wenwen，DU Mingliang，HUI Hui，ZHENG Xiaoqun

（Department of Coronary Heart Disease，Dalian Central Hospital，Dalian 116032，Liaoning，China）

【Abstract】Inflammation can lead to the development of coronary heart disease（CHD），and anti-inflammatory therapy has become the hope to further reduce the residual risk of CHD.However，there is no standard anti-inflammatory therapy strategy in clinical practice.In recent years，a number of large-scale randomized，double-blind，placebo-controlled clinical studies have guided the search for anti-inflammatory therapy for CHD.This article reviews the progress of anti-inflammatory therapy for CHD based on evidence-based research in recent years.

【Keywords】Coronary heart disease；Anti-inflammatory treatment；Residual inflammation risk

冠心病指冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死，大量的循證證據(jù)已證實膽固醇濃度升高（主要由低密度脂蛋白顆粒轉(zhuǎn)運）會促進動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生和發(fā)展，降低膽固醇水平能延緩斑塊進展，降低不良心血管事件的發(fā)生率，在冠心病的二級預(yù)防中起到基石作用［1］。過去30年通過強化降脂治療，冠心病的死亡率已大幅降低［2］，即便如此，仍存在不可忽視的殘余風(fēng)險。研究者此前更多的將目光聚焦于降脂治療相關(guān)的“殘余膽固醇風(fēng)險”，而忽視了“殘余炎癥風(fēng)險（residual inflammation risk，RIR）”在動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的作用［3］。越來越多的研究［4］表明，炎癥是AS的關(guān)鍵驅(qū)動因素，在其發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損及修復(fù)功能障礙，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）通過受損的內(nèi)皮進入管壁內(nèi)膜，氧化修飾成氧化低密度脂蛋白加重內(nèi)皮損傷，巨噬細胞通過清道夫受體吞噬氧化低密度脂蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?，形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，隨著時間的推移，通過與該區(qū)域的炎癥分子和平滑肌細胞的相互作用，脂肪條紋最終會發(fā)展，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)斑塊形成，這些相互作用引起下游炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，最終促進斑塊的進展及破裂，引起急性冠脈綜合征［5-6］。可以說，沒有膽固醇就沒有AS，沒有血管壁的炎癥，也就難以啟動AS。AS“炎癥假說”的理論為冠心病的治療提供了新的方向，但將抗炎治療由理論轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用任重而道遠。

1 炎癥與冠心病

1.1 高敏C反應(yīng)蛋白

PROVE-IT研究［7］發(fā)現(xiàn)，在LDL-C＜1.8 mmol/L的患者中，高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）≥2 mg/L的患者不良心血管事件發(fā)生率更高，證實了“越低越好”不僅適用于LDL-C，同樣適用于炎癥因子。JUPITER研究［8］提出他汀類藥物對冠心病患者的獲益部分來源于其抗炎效應(yīng)，研究納入血脂“正?！?，但存在RIR，即hs-CRP≥2 mg/L的人群，應(yīng)用瑞舒伐他?。?0 mg/d）治療，結(jié)果顯示使用他汀類藥物治療顯著降低了hs-CRP水平并減少了心血管事件的發(fā)生。近期Lancet上發(fā)表的針對3項臨床隨機研究的分析［9］表明，與LDL-C相比，hs-CRP能反映機體的炎癥水平，可更好地預(yù)測未來的心血管事件和死亡風(fēng)險。上述研究初步證實炎癥與心血管疾病的相關(guān)性，篩選具有RIR的患者是冠心病抗炎治療成功的關(guān)鍵。

1.2 NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體通路

有研究［10］表明，AS斑塊炎癥的主要驅(qū)動因素是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體復(fù)合物，在斑塊結(jié)構(gòu)中，中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞暴露于各種刺激因素（如膽固醇晶體），這些因素均會激活NLRP3炎癥小體復(fù)合物，繼而促進炎癥細胞因子［如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18］的分泌。NLRP3炎癥小體復(fù)合物由3個成分組成［11］：（1） NLRP3；（2）凋亡相關(guān)點狀蛋白；（3）胱天蛋白酶-1。IL能啟動和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，典型的IL是IL-1，其有兩種亞型（即IL-1α和IL-1β），前者主要在細胞內(nèi)和局部發(fā)揮作用，而后者則在局部和全身都發(fā)揮作用。NLRP3炎癥小體通過激活胱天蛋白酶-1將IL-1β前體剪切為具有活性的IL-1β，這些細胞因子的釋放會激活各種炎癥細胞并產(chǎn)生IL-6，從而刺激肝臟產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），并放大血管壁內(nèi)的炎癥反應(yīng)［11］。在血管壁內(nèi)，IL-1β可誘導(dǎo)各種細胞因子、趨化因子和黏附分子的表達，以招募白細胞和促進白細胞黏附到血管內(nèi)皮細胞，此外IL-1β可通過正反饋回路放大其表達，使炎癥反應(yīng)呈指數(shù)增加［12］。如上所述，IL-1β是驅(qū)動IL-6信號通路的炎癥反應(yīng)的核心上游細胞因子，IL-6是一種來源于T淋巴細胞、巨噬細胞和脂肪細胞的細胞因子，主要用于刺激CRP和纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而促進內(nèi)皮功能障礙，加速AS。此外，高水平的IL-6可能與健康男性心肌梗死風(fēng)險的增加相關(guān)［13］。IL家族的另一成員IL-18在結(jié)構(gòu)上類似于IL-1β，也被胱天蛋白酶-1激活，IL-18在AS斑塊中表達，尤其是在不穩(wěn)定或有癥狀的病變中的表達水平更高［14］。由此可見，NLRP3炎癥小體及其下游細胞因子IL-1β、IL-18、IL-6與冠心病的炎癥反應(yīng)息息相關(guān)，因此NLRP3炎癥小體通路是冠心病抗炎治療的潛在靶點。

大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示局部和全身炎癥都可促進冠狀動脈斑塊向不穩(wěn)定以及破裂的趨勢發(fā)展，IL-6是hs-CRP更上游的炎癥標(biāo)志物，也是NLRP3炎癥小體、IL-1β和IL-18的下游炎癥標(biāo)志物，它與未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險密切相關(guān)［15］。孟德爾隨機化研究支持IL-6在AS血栓形成中的潛在因果作用，但IL-6水平降低是否與血管事件減少直接相關(guān)的數(shù)據(jù)仍不足［16］。一項關(guān)于冠心病患者與NLRP3炎癥小體激活以及IL-1β和IL-18水平之間的關(guān)系研究［17］表明，IL-1β主要表達于冠狀動脈管腔、血管外膜內(nèi)皮細胞和巨噬細胞，參與及促進冠狀動脈粥樣硬化的過程；血清IL-18水平也與冠心病患者的心血管死亡呈正相關(guān)。Zheng等［18］研究了NLRP3炎癥小體與冠心病患者之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，通過免疫組化測定的NLRP3表達與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度（通過Gensini評分測定）高度相關(guān)（P≤0.05）。有研究［19］比較冠心病患者與非冠心病患者外周血單個核細胞中NLRP3炎癥小體水平以及血漿IL-1β和IL-18水平，結(jié)果顯示冠心病患者的上述指標(biāo)均高于非冠心病患者，支持NLRP3炎癥小體激活與冠心病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性。上述這些研究結(jié)果對冠心病的抗炎治療提供了方向。

2 冠心病抗炎治療的研究進展

2.1 卡那單抗

卡那單抗是一種靶向IL-1β炎癥途徑的單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于罕見自身免疫病的治療。以IL-1β為靶點的抗炎治療能否降低冠心病患者的炎癥反應(yīng)，就此問題CANTOS研究［20］入選了10 061例既往患有心肌梗死且合并RIR的患者，在標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級預(yù)防治療的基礎(chǔ)上，隨機接受卡那單抗（50、150或300 mg，每3個月皮下注射1次）和安慰劑，主要終點事件為非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡，隨訪3.7年（中位時間）后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，卡那單抗在不影響血脂水平的情況下，顯著降低炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平（50 mg組：26%；150 mg組：37%；300 mg組：41%），并降低了主要終點事件的發(fā)生率（50 mg組：7%；150 mg組：15%；300 mg組：14%）。CANTOS研究是首個證實單純抗炎治療可減少心血管事件的大規(guī)模臨床試驗，一方面證實抗炎治療需選擇具有RIR的冠心病患者，另一方面證實NLRP3炎癥小體通路是冠心病抗炎治療的有效靶點。

2.2 托珠單抗

CANTOS研究為冠心病的抗炎治療帶來了曙光，但該研究的大部分參與者仍有相當(dāng)大的心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險，該風(fēng)險與IL-18水平有關(guān)，卡那單抗對IL-1β的選擇性抑制未能降低IL-18水平，而NLRP3炎癥小體的激活導(dǎo)致IL-1β和IL-18同時激活，因此僅抑制IL-1β仍有一定的RIR。IL-6位于NLRP3炎癥小體、IL-1β和IL-18的下游，與未來心血管事件的風(fēng)險密切相關(guān)，越來越多的研究希望通過選擇性抑制IL-6來降低炎癥風(fēng)險［16］。托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6受體的單克隆抗體，目前用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，然而MEASURE試驗［21］發(fā)現(xiàn)托珠單抗顯著升高了總膽固醇、LDL-C及甘油三酯的水平，有悖于冠心病的膽固醇學(xué)說，因此其抗炎效應(yīng)并不適合推廣至冠心病患者。

2.3 澤韋奇單抗

澤韋奇單抗（ziltivekimab）是一種直接拮抗IL-6配體的全人源單克隆抗體，RESCUE研究［22］探討澤韋奇單抗能否降低心血管風(fēng)險高?；颊叩难装Y和血栓標(biāo)志物水平。該研究納入了264例中度至重度慢性腎臟病合并hs-CRP≥2 mg/L的患者，隨機分配至澤韋奇單抗組（7.5、15或30 mg，每4周1次皮下注射）和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)澤韋奇單抗顯著降低了hs-CRP等與AS相關(guān)的炎癥和血栓標(biāo)志物水平。在此基礎(chǔ)上，正在進行的Ⅲ期臨床研究旨在證明澤韋奇單抗在動脈粥樣硬化性心血管疾病合并慢性腎臟病和系統(tǒng)性炎癥受試者中的有效性及安全性。

2.4 VIA-2291

VIA-2291是一種選擇性5-脂氧合酶抑制劑，它是參與花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)并催化白三烯（leukotriene，LT） 合成的關(guān)鍵酶，LT是由花生四烯酸代謝的5-脂氧合酶通路衍生的炎癥介質(zhì)，在AS的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。5-脂氧合酶包括兩種主要活性類型，即不含半胱氨酸的二羥基LTB4和半胱氨酰LT（LTC4、LTD4和LTE4）［23］。LTB4主要用于招募炎癥細胞（T淋巴細胞、單核細胞和粒細胞），以促進白細胞黏附到血管內(nèi)皮，增加血管通透性和平滑肌細胞增殖；LTC4、LTD4和LTE4通過增加血管收縮、血栓形成、血管通透性和動脈平滑肌細胞的增殖來促進AS。通過表達LTB4和半胱氨酸LT受體亞型的細胞表面受體，LT合成酶在AS病變中表達，并能在血管壁內(nèi)發(fā)揮強大的促炎作用［13］。

有一項研究［24］納入191例急性冠脈綜合征患者，除標(biāo)準(zhǔn)的冠心病治療外，每天給予25、50或100 mg VIA-2291，與安慰劑組對比，在治療12周后治療組中所有患者LTB4水平均降低（P＜0.000 1），尤其是在100 mg治療組中90%以上的患者LTB4水平顯著降低。該研究還應(yīng)用冠狀動脈CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）研究了VIA-2291對冠狀動脈斑塊體積的影響。其中60例受試者接受了2次冠狀動脈CTA檢查（初始和治療24周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)18例對照組中有5例（27.8%）、42例治療組中有2例（4.8%）發(fā)現(xiàn)了新生的冠狀動脈斑塊（P=0.01）。與接受安慰劑相比，接受VIA-2291治療24周時，hs-CRP水平降低了67%（P＜0.01）。心外膜脂肪組織已被證明與冠狀動脈粥樣硬化的進展相關(guān)，被認為是不良心血管事件的預(yù)測因子。Almeida等［25］研究了VIA-2291對近期急性冠脈綜合征患者心外膜脂肪組織體積的影響，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，治療組（即使用VIA-2291 25、50或100 mg）可顯著減少心外膜脂肪組織和心包脂肪組織（P=0.001）。在亞組分析中，治療組總AS斑塊體積的減少與心外膜脂肪組織體積的減少呈正相關(guān)（P=0.04）。

2.5 秋水仙堿

秋水仙堿作為經(jīng)典的抗炎藥物，目前的臨床適應(yīng)證為痛風(fēng)、心包炎和家族性地中海熱。秋水仙堿通過抑制微管形成進而抑制炎癥細胞生成，也可減少黏附分子、炎癥因子和炎癥小體，導(dǎo)致包括NLRP3炎癥通路在內(nèi)的各種炎癥途徑下調(diào)。COLCOT研究［26］入選了4 745例新近（30 d內(nèi)）發(fā)生的心肌梗死患者，每日口服秋水仙堿0.5 mg或安慰劑，平均隨訪22.6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿組不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險下降了22.6%（HR=0.77，95%CI 0.61～0.96，P=0.02），在藥物不良反應(yīng)方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（16.0% vs 15.8%，P=0.89），但秋水仙堿組重癥肺炎的發(fā)生率略高（0.9% vs 0.4%，P=0.03）。COLCOT和CANTOS研究的成功有兩個共同特點：（1）二者均作用于NLRP3炎癥小體通路——卡那單抗特異性阻斷NLRP3炎癥小體通路的IL-1β，秋水仙堿通過抑制微管形成，非特異性地抑制NLRP3炎癥小體的激活；（2）CANTOS和COLCOT研究納入的患者均存在RIR，CANTOS研究人群基線hs-CRP為4.2 mg/L，COLCOT研究雖僅在207例患者中檢測了基線hs-CRP，但其hs-CRP中位數(shù)為4.28 mg/L，結(jié)果類似于CANTOS研究。COLCOT研究證實秋水仙堿能降低冠心病患者的炎癥反應(yīng)，該研究的二次分析探討了秋水仙堿治療的啟動時間是否影響心血管預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 d內(nèi)啟動秋水仙堿治療的患者，顯著降低了主要終點事件的發(fā)生風(fēng)險，因此，建議心肌梗死后患者應(yīng)盡早（＜3 d）在醫(yī)院內(nèi)給予秋水仙堿治療［27］。

秋水仙堿不僅可抑制急性炎癥反應(yīng)，也可靶向治療穩(wěn)定性冠心病階段的RIR。LoDoCo系列研究開創(chuàng)了秋水仙堿防治穩(wěn)定性冠心病的先河，Nidorf等［28］開展的LoDoCo研究，共入組532例穩(wěn)定性冠心病患者，在使用標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防藥物的基礎(chǔ)上，試驗組口服秋水仙堿0.5 mg，每日1次，隨訪3年（中位時間）后，試驗組不良心血管事件的發(fā)生率明顯降低（HR=0.33，95%CI 0.18～0.59，P＜0.001）。針對LoDoCo研究存在的開放標(biāo)簽、對照組未服用安慰劑、樣本量較少的弊端，Nidorf等［29］又開展了隨機、雙盲的LoDoCo2研究，這項試驗招募了5 522例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機分配至秋水仙堿組或安慰劑組，平均隨訪時間為28.6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量秋水仙堿可顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件的風(fēng)險，啟動秋水仙堿治療初期患者即出現(xiàn)獲益，隨著治療時間延長獲益更加顯著。然而該藥的高不良反應(yīng)率是其在臨床上廣泛應(yīng)用的重要障礙，因此臨床上需結(jié)合患者情況，充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險，決定是否啟用秋水仙堿治療［30］。

2.6 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種改善風(fēng)濕性疾病的藥物，廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、關(guān)節(jié)炎的患者，也有研究將其用于心血管疾病。它通過各種方式干擾免疫反應(yīng)，機制如下［13］：首先，它提供葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，以減少四氫葉酸的合成，隨后抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而抑制DNA和RNA的產(chǎn)生，具有抗增殖和抑制免疫的作用。此外，四氫葉酸的減少會導(dǎo)致同型半胱氨酸的減少。同型半胱氨酸可刺激血管平滑肌細胞中mRNA和CRP的表達，參與激活炎癥反應(yīng)和促進AS的發(fā)生。

研究表明，炎癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者冠狀動脈粥樣硬化進展的獨立預(yù)測因子，因此甲氨蝶呤可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患心血管疾病和心血管死亡的風(fēng)險降低。在一項對10項研究的薈萃分析［31］中顯示（評估甲氨蝶呤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用），甲氨蝶呤使罹患心血管疾病的風(fēng)險降低21%（n=10，95%CI 0.73～0.87，P＜0.001），心肌梗死風(fēng)險降低18%（n=5，95%CI 0.71～0.96，P=0.01）?；谏鲜鲅芯?，CIRT研究［32］試圖確定低劑量甲氨蝶呤在預(yù)防AS事件中的療效。該試驗為隨機、雙盲（甲氨蝶呤的目標(biāo)劑量為每周15～20 mg），在4 786例既往有心肌梗死或多支冠狀動脈疾病病史的2型糖尿病或代謝綜合征的患者中進行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，甲氨蝶呤并未顯著降低CRP、IL-1β或IL-6水平，甲氨蝶呤也未比安慰劑導(dǎo)致更少的心血管事件。此外，與安慰劑相比，甲氨蝶呤與口腔潰瘍、口腔疼痛、體重減輕、白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和癌癥（特別是非基底細胞皮膚癌）增加相關(guān)。

2.7 其他一些藥物的應(yīng)用研究進展

阿那白滯素是一種重組IL-1受體拮抗劑，可阻斷IL-1β與其在T細胞受體上的結(jié)合。有研究［33］表明，阿那白滯素可抑制AS病變的發(fā)展。二期臨床試驗［34］表明，阿那白滯素可有效降低CRP和IL-6水平。吉伏組單抗是一種單克隆抗體，可選擇性地與IL-1β結(jié)合，形成復(fù)合物，阻止IL-1β與其受體結(jié)合，從而阻斷IL-1信號級聯(lián)的炎癥反應(yīng)，其在緩解AS進展方面顯示出了良好的效果［33］。

冠心病抗炎藥物治療的相關(guān)研究總結(jié)見表1。

3 小結(jié)

抗炎治療是對百年膽固醇學(xué)說的補充而非挑戰(zhàn)。在冠心病的抗炎治療領(lǐng)域，探索才剛剛開始。目前研究結(jié)果顯示秋水仙堿、卡那單抗以及VIA-2291在冠心病抗炎治療方面有一定成效，期待未來尋找到更安全、有效和經(jīng)濟的冠心病抗炎治療策略，使抗炎治療成為冠心病患者的常規(guī)二級預(yù)防用藥，從而進一步降低冠心病患者的殘余風(fēng)險。

利益沖突 所有作者均聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 莊文文、杜明亮：收集整理文獻、起草文章；鄭曉群、惠慧：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱

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收稿日期：2023-06-19

共同第一作者：莊文文，杜明亮

通信作者：鄭曉群，E-mail：drxiaoqun@163.com