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    線粒體功能障礙與血管鈣化發(fā)生的研究進展

    2024-05-09 14:58:04丁姝穎于子翔馬依彤
    心血管病學(xué)進展 2024年3期

    丁姝穎 于子翔 馬依彤

    【摘要】血管鈣化是在衰老、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病和糖尿病中普遍存在的病理現(xiàn)象。線粒體DNA損傷、高磷酸鹽濃度和線粒體自噬異常等均可通過改變線粒體功能影響血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。目前線粒體功能障礙在血管鈣化過程中的作用機制尚未完全明確,現(xiàn)探討線粒體功能障礙在調(diào)控血管鈣化中的作用和相關(guān)機制,為臨床治療血管鈣化提供思路。

    【關(guān)鍵詞】血管鈣化;血管平滑肌細胞;線粒體功能障礙

    【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.014

    Mitochondrial Dysfunction and the Development of Vascular Calcification

    DING Shuying,YU Zixiang,MA Yitong

    (Heart Center of The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang,China)

    【Abstract】Vascular calcification is a prevalent pathological phenomenon in senescence,atherosclerosis,chronic kidney disease and diabetes mellitus.Mitochondrial DNA damage,alterations in the mitochondrial microenvironment and abnormal mitochondrial autophagy can affect the occurrence and development of vascular calcification by altering mitochondrial function.The role of mitochondrial dysfunction in the process of vascular calcification has not been fully elucidated yet.In this paper,we will explore the role of mitochondrial dysfunction and related mechanism in regulating vascular calcification,and provide therapeutic ideas for clinical treatment of vascular calcification.

    【Keywords】Vascular calcification;Vascular smooth muscle cell;Mitochondrial dysfunction

    血管鈣化是鈣、磷以羥基磷灰石的形式在血管壁上異位沉積的現(xiàn)象,根據(jù)血管鈣化發(fā)生部位進行分類,動脈鈣化可分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化,前者主要與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)有關(guān),而動脈中膜鈣化常在衰老和慢性腎臟病、糖尿病等慢性疾病的晚期病理變化中觀察到[1-2]。血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)是構(gòu)成動脈的主要成分,對維持血管系統(tǒng)的生理功能起著關(guān)鍵作用,也是參與血管鈣化的主要細胞。VSMC的表型轉(zhuǎn)化、凋亡和細胞外囊泡(extracellular vesicle,EV)的釋放等,都會促進血管鈣化的發(fā)生,使血管順應(yīng)性降低,導(dǎo)致舒張功能不全和心力衰竭[3-4]。

    線粒體被譽為是細胞的能量代謝工廠,線粒體內(nèi)膜上的4種蛋白質(zhì)復(fù)合物參與構(gòu)成氧化呼吸鏈,也稱電子傳遞鏈(electron transport chain,ETC)。電子在ETC上通過氧化還原反應(yīng)進行傳遞,將無機磷酸鹽(Pi)連接到腺苷二磷酸上,轉(zhuǎn)化為腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),逐級釋放出能量,以維持細胞功能[5]。除了為機體各種生命活動提供能量外,線粒體還參與細胞分化、細胞凋亡、細胞信息傳遞等過程,貫穿細胞生長發(fā)育過程[6]。因此穩(wěn)定的線粒體功能是維持細胞穩(wěn)態(tài)的前提。

    本綜述將討論線粒體功能障礙在血管鈣化中的調(diào)控機制,為臨床治療血管鈣化提供思路。

    1 血管鈣化的機制

    目前,越來越多的證據(jù)[7]表明,血管鈣化過程與骨形成中軟骨骨化相類似,都是由細胞介導(dǎo)調(diào)控的過程。涉及血管鈣化的細胞主要有VSMC、血管內(nèi)皮細胞、周細胞和巨噬細胞等,其中VSMC在維持和重構(gòu)血管的細胞外基質(zhì)中發(fā)揮著重要作用,并且在受到環(huán)境因素和生長因子的刺激下表現(xiàn)出表型轉(zhuǎn)化的能力,即從收縮型VSMC向成骨型VSMC轉(zhuǎn)化[8]。收縮型VSMC是一類終末分化細胞,其增殖與遷移性低,參與構(gòu)成正常血管中膜,調(diào)節(jié)血管張力和順應(yīng)性以及維持血壓動態(tài)穩(wěn)定,并在血管出現(xiàn)損傷和血栓形成期間維持血管穩(wěn)態(tài)[8]。相反,成骨型VSMC是一類去分化細胞,表現(xiàn)出強大的增殖和遷移能力,同時伴隨著收縮功能的喪失。目前,血管鈣化的全部機制尚不清楚,但VSMC的表型轉(zhuǎn)化和EV的釋放是血管鈣化的兩個主要行為學(xué)特點[7-9]。

    收縮型VSMC起著保持血管張力并承受機械剪切應(yīng)力的作用,因此維持VSMC功能穩(wěn)定是必要的。在血管鈣化的發(fā)展過程中,活性氧(reactive oxygen species,ROS)的異常累積、氧化應(yīng)激損傷和鈣、磷濃度失衡等各種因素會刺激成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)的表達,從而促進VSMC由收縮表型向成骨表型的轉(zhuǎn)化[10-11]。其他鈣化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和骨鈣素等的表達均呈上升趨勢,而如平滑肌蛋白22-α、α平滑肌肌動蛋白等收縮型VSMC的特異性蛋白的表達均呈下降趨勢[12]。綜上所述,VSMC收縮表型的特異性標(biāo)志物平滑肌蛋白22-α和α平滑肌肌動蛋白與成骨表型標(biāo)志物(Runx2、ALP和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2)之間的不平衡,為血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展提供了細胞基礎(chǔ)。

    2 線粒體功能障礙導(dǎo)致血管鈣化的機制

    線粒體作為細胞的能量代謝工廠,功能發(fā)生障礙時,ATP生成減少,ROS生成增加,刺激VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化并釋放EV,同時釋放的EV為鈣化過程提供物質(zhì)基礎(chǔ),也可作為細胞外鈣、磷沉積的平臺,使沉積的羥基磷灰石進一步向外延展,刺激細胞凋亡[6-13]。此外,凋亡細胞釋放與EV結(jié)構(gòu)類似的基質(zhì)囊泡和凋亡小體,進一步促進鈣的累積并加速血管鈣化[14]。因此,線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)損傷、高磷酸鹽濃度和線粒體自噬異常等可使線粒體功能發(fā)生損傷的機制均能導(dǎo)致血管鈣化。

    2.1 mtDNA的損傷

    mtDNA是線粒體內(nèi)獨立編碼的雙鏈環(huán)狀 DNA 分子,由mtDNA編碼合成的呼吸鏈復(fù)合物(復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)參與構(gòu)成完整的ETC,并進行電子的傳遞,生成ATP。因此,若mtDNA出現(xiàn)損傷,如mtDNA發(fā)生堿基突變或DNA聚合酶γ(DNA polymerase γ,Polγ)損傷等都可能影響ETC的結(jié)構(gòu)和功能,引起氧化磷酸化異常和能量缺乏,導(dǎo)致血管鈣化[15]。

    2.1.1 mtDNA損傷導(dǎo)致血管鈣化

    線粒體內(nèi)由POLG基因編碼的Polγ是線粒體中唯一負責(zé)對mtDNA進行復(fù)制和校正的酶[15-16]。這也導(dǎo)致mtDNA穩(wěn)定性降低,容易發(fā)生堿基突變或缺失,且因損傷修復(fù)系統(tǒng)較為簡單,當(dāng)Polγ出現(xiàn)損傷后mtDNA較難得到修復(fù)。為了確定Polγ突變是否促進血管鈣化,Yu等[17]建立了缺乏Polγ活性的PolG-/-/ApoE-/-小鼠模型,發(fā)現(xiàn)與Polγ活性正常的PolG+/+/ApoE-/-小鼠相比,缺乏Polγ活性的PolG-/-/ApoE-/-小鼠表現(xiàn)出廣泛的mtDNA損傷和氧化磷酸化缺陷,以及更嚴(yán)重的冠狀動脈鈣化斑塊。Wang等[18]也證實,在外源性鈣化刺激條件下的小鼠主動脈血管中,VSMC線粒體中的Polγ會增強p53的募集以及與其相互作用,從而穩(wěn)定線粒體功能,并最終抑制鈣化。而當(dāng)Polγ發(fā)生D257A突變時再與p53結(jié)合,導(dǎo)致Polγ-p53復(fù)合體對鈣化刺激的應(yīng)答能力無法進一步增強,mtDNA出現(xiàn)嚴(yán)重損傷,最終因線粒體功能障礙出現(xiàn)血管鈣化。

    Liu等[19]的研究表明,血管鈣化與mtDNA的異常甲基化有關(guān)。線粒體中存在的與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1同型的線粒體DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1,可與線粒體的D環(huán)控制區(qū)結(jié)合并形成5-甲基胞嘧啶,進而影響mtDNA的表達[20]。mtDNA甲基轉(zhuǎn)移酶1催化mtDNA中的D環(huán)甲基化,特異性抑制mtDNA基因表達,造成VSMC線粒體功能障礙,最終導(dǎo)致平滑肌細胞收縮功能的喪失[19]。mtDNA突變的積累所導(dǎo)致線粒體功能障礙,在mtDNA突變小鼠中表現(xiàn)出明顯的氧化應(yīng)激,ATP產(chǎn)生減少,細胞凋亡,最終導(dǎo)致血管鈣化發(fā)生[21]。

    2.1.2 氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管鈣化

    線粒體功能損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可直接參與血管鈣化過程。ROS或高磷酸鹽等血管鈣化誘導(dǎo)因子,往往會對線粒體結(jié)構(gòu)和功能造成損傷,誘導(dǎo)線粒體釋放細胞色素C并激活內(nèi)源性凋亡途徑,進一步促進VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化和基質(zhì)囊泡的釋放。當(dāng)mtDNA損傷導(dǎo)致ETC電子傳遞效率低下時,生成過量的ROS,ATP生成減少,氧化應(yīng)激隨即發(fā)生[22]。在氧化應(yīng)激期間,大量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶被激活,而煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是催化ROS產(chǎn)生的主要酶,生成的ROS可進一步促進其他來源的ROS產(chǎn)生,結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)大量ROS聚集,最終通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/Runx2信號通路上調(diào)Runx2的表達,促進VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化[23]。受到刺激的VSMC向成骨型VSMC轉(zhuǎn)化并釋放EV,這些包含有較高ALP活性的EV,進一步促進羥基磷灰石在血管壁上沉積,加速血管鈣化進程[24]。ROS通過上調(diào)鈣化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如ALP活性以促進VSMC的表型轉(zhuǎn)化,加速血管鈣化,同時生成的ROS還可攻擊Polγ,導(dǎo)致mtDNA損傷,線粒體中ETC出現(xiàn)異常,進一步導(dǎo)致ROS的生成增加[25]。此外,過量的ROS使線粒體動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)的活性增加,造成線粒體融合和裂變的失衡,影響線粒體功能并導(dǎo)致細胞凋亡,凋亡細胞釋放的EV沉積在血管壁上,進一步促進血管鈣化的發(fā)展[26]。

    線粒體是一種動態(tài)變化的細胞器,受高度保守的鳥苷三磷酸蛋白酶家族調(diào)節(jié)并不斷進行著分裂、融合,從而完成線粒體內(nèi)膜和線粒體外膜的重塑[27]。視神經(jīng)萎縮蛋白1和Drp1是線粒體融合和分裂所需的兩種關(guān)鍵蛋白,線粒體融合/分裂之間的平衡被打破將導(dǎo)致細胞凋亡。Cui等[28]通過Pi處理的VSMC發(fā)現(xiàn),Pi誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS可促進Drp1表達,導(dǎo)致線粒體過度分裂成碎片狀,線粒體功能障礙和結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重破壞,最終造成VSMC凋亡和鈣化發(fā)生。Cui等[28]還發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過抑制Drp1的表達從而抑制線粒體分裂,通過減少VSMC凋亡來抑制血管鈣化。Wang等[29]也證實,通過敲低Drp1可改變線粒體的能量代謝進程以減少ROS的生成,抑制VSMC的表型轉(zhuǎn)化。而研究[30-31]發(fā)現(xiàn)50 μmol/L的線粒體分裂抑制劑1可完全抑制細胞中的Drp1活性,當(dāng)VSMC向成骨表型轉(zhuǎn)化時,Drp1的表達增加,通過使用線粒體分裂抑制劑1可達到抑制Drp1的活性從而抑制由線粒體過度分裂導(dǎo)致的血管鈣化。由此可知,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體結(jié)構(gòu)受損和功能障礙是發(fā)生血管鈣化的重要因素,穩(wěn)定的線粒體形態(tài)和功能有望成為干預(yù)血管鈣化的理想靶點。

    2.2 高磷酸鹽導(dǎo)致血管鈣化

    在氧化磷酸化過程中,Pi是參與合成ATP的底物之一,在調(diào)節(jié)線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)和維持ROS濃度的穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用。在Pi誘導(dǎo)的血管鈣化中,MMP逐步降低并伴隨著細胞內(nèi)ATP水平的降低[32]。Kim等[33]的研究也證實,Pi使MMP降低、ATP合成減少、ROS生成增多,進而促進了線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放和細胞色素C的釋放。細胞色素C進入胞質(zhì)后與凋亡蛋白酶激活因子1和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9相互作用,形成凋亡復(fù)合體,進而激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3,啟動半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶級聯(lián)反應(yīng),促使細胞凋亡和鈣化的發(fā)生[33]。此外,細胞色素C由線粒體進入胞質(zhì)后,ETC發(fā)生解偶聯(lián),并上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達水平,最后導(dǎo)致線粒體外膜破裂發(fā)生細胞凋亡,凋亡細胞釋放的凋亡小體含有高濃度Ca2+,最終沉積在細胞外基質(zhì)上導(dǎo)致鈣化[34]。隨著磷酸鹽濃度升高,膜發(fā)生去極化使線粒體膜上電壓門控Ca2+通道開放,大量Ca2+內(nèi)流,觸發(fā)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放,促使細胞色素C釋放到細胞基質(zhì)中,發(fā)生細胞凋亡,促進血管鈣化[35]。同樣,高磷酸鹽濃度的刺激使MMP發(fā)生改變并激活核因子κB信號通路,促進氧化應(yīng)激,使VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,最終導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生[36]。

    Nguyen等[37]發(fā)現(xiàn),Pi還可通過激活磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1/2增加Pi的攝取,磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1/2將胞質(zhì)中的Pi向線粒體中轉(zhuǎn)運,使線粒體中pH值發(fā)生改變,胞漿堿化,并不斷促進Pi向線粒體基質(zhì)中移動。隨著線粒體攝取Pi的速度增加,ROS的產(chǎn)生也隨之增加,同時Runx2表達進一步增強,ALP活性升高,有利于形成血管鈣化發(fā)生的環(huán)境,促進VSMC向成骨型轉(zhuǎn)化[35-38]。Lee等[16]的研究也證實該過程,通過使脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子-1過表達可有效地抑制VSMC中由Pi誘導(dǎo)的Runx2和磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1的表達,從而達到抑制血管鈣化的目的。此外,過表達的Bax通過與Bcl-2形成異二聚體,可以拮抗Bcl-2的保護效應(yīng)從而促進細胞凋亡,而脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子-1可通過抑制Bax的表達進而抑制血管鈣化。 Cui等[28]發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過抑制由Pi誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,從而減少VSMC凋亡來抑制血管鈣化。因此,Pi對于調(diào)節(jié)線粒體中MMP與ROS的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。

    2.3 線粒體自噬異常

    自噬是一種保守的細胞內(nèi)降解方式,線粒體自噬作為選擇性自噬的一種,特異性地識別并清除衰老或受損的線粒體,是維持線粒體穩(wěn)態(tài)的重要機制[39]。線粒體過度分裂導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)及氧化磷酸化異常通常會導(dǎo)致細胞內(nèi)線粒體自噬的過度激活。在Zhu等[40]的研究中,采用乳酸誘導(dǎo)大鼠VSMC鈣化,通過激活自噬相關(guān)抑制因子,如核受體亞家族4A組成員1及其下游的信號通路,通過核受體亞家族4A組成員1/DNA依賴蛋白激酶催化亞基/p53信號通路誘導(dǎo)Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂并抑制B淋巴細胞瘤-2/腺病毒E1B 相互作用蛋白3相關(guān)的線粒體自噬,導(dǎo)致線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放、膜通透性發(fā)生改變、MMP降低、啟動內(nèi)源性凋亡途徑,促進鈣化發(fā)生。

    3 小結(jié)

    綜上所述,mtDNA損傷、鈣鹽和磷酸鹽超載以及線粒體自噬異常等一系列因素對線粒體功能的調(diào)控都會影響血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。線粒體功能障礙誘導(dǎo)的血管鈣化是一個涉及多種因素的復(fù)雜過程,未來針對線粒體功能障礙的各種治療方案對于防治血管鈣化和改善患者預(yù)后都至關(guān)重要。針對線粒體功能相關(guān)分子的研究都可能成為預(yù)防和治療血管鈣化的有效策略。

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    收稿日期:2023-05-31

    基金項目:新疆維吾爾自治區(qū)天山英才培養(yǎng)計劃項目(2022TSYCLJ0001)

    通信作者:馬依彤,E-mail:myt-xj@163.com

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