角膜上皮重塑影響因素的研究進(jìn)展

趙雪琪 王慧嫻 李文靜

作者單位：1石河子大學(xué)，石河子 832000；2新疆四七四醫(yī)院，烏魯木齊 830000

角膜上皮作為角膜最表面的一層，對淚膜的滯留、淚液營養(yǎng)和代謝物質(zhì)的吸收、交換起重要作用[1]，是角膜屈光力的組成部分，也是角膜可再生的重要結(jié)構(gòu)之一。角膜上皮重塑通常是指在角膜表面出現(xiàn)不規(guī)則或基質(zhì)形狀發(fā)生改變時，上皮組織通過改變其厚度進(jìn)行的補(bǔ)償性變化[2]。以此最大限度地減少基質(zhì)的不規(guī)則性，提供光滑的前表面來提高光學(xué)質(zhì)量。而角膜上皮重塑可能會改變屈光狀態(tài)。目前影響角膜上皮重塑的因素有很多，角膜、眼表的生理狀態(tài)、屈光手術(shù)、接觸鏡配戴、眼表疾病及藥物等干預(yù)措施均可影響角膜上皮重塑，因此充分了解影響角膜上皮重塑的因素，對于眼科醫(yī)師進(jìn)行術(shù)前篩查、設(shè)計個性化手術(shù)方案、提高手術(shù)的精確性和可預(yù)測性，以及對相關(guān)疾病的診斷和治療具有重要的臨床意義。

1 角膜上皮厚度測量和分布

角膜上皮厚度的準(zhǔn)確測量對于理解其重塑能力至關(guān)重要。目前測量角膜上皮厚度的方法有角膜共聚焦顯微鏡、超高頻數(shù)字超聲（Very high-frequency，VHF）、Pentacam Scheimpflug成像系統(tǒng)、光學(xué)相干斷層掃描血管造影和眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描（Anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT）。其中角膜共聚焦顯微鏡和VHF均為接觸性測量，可能存在感染、擦傷角膜或?qū)е陆悄ぐ暌莆坏臐撛陲L(fēng)險，但不受淚膜影響。相反，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）為非接觸性測量，雖受淚膜影響，但安全性較高，在臨床上廣泛使用[3]。隨著科技發(fā)展，目前的OCT可在角膜掃描直徑9 mm范圍內(nèi)評估角膜上皮厚度，如RTVue（美國Optovue公司）和Cirrus HD-OCT（德國Carl Zeiss公司）等。研究顯示，不論是正常人群還是眼表疾病、角膜擴(kuò)張性疾病患者，使用OCT測量角膜上皮厚度都具有良好的重復(fù)性，測量結(jié)果可靠，在臨床中已被廣泛應(yīng)用[4-5]。

正常的角膜上皮具有不均勻分布的特點(diǎn)，下方較上方厚，鼻側(cè)較顳側(cè)厚[6]，這種分布模式歸因于多種因素，包括眨眼時上眼瞼施加的摩擦力、外眼角相對于內(nèi)眼角的位置較高、重力的影響以及淚膜在上方較短的停滯時間。

2 正常角膜上皮厚度影響因素

在對正常角膜上皮厚度的研究中，多項(xiàng)研究提供了有意義的發(fā)現(xiàn)。Ringvold等[7]證明了在體外條件下，不同緯度和環(huán)境條件對角膜上皮厚度存在影響。而角膜上皮厚度還被證實(shí)與年齡、體質(zhì)量、身高和角膜中央厚度呈正相關(guān)；與白到白角膜直徑呈負(fù)相關(guān)；與近視的嚴(yán)重程度、角膜屈光度和眼軸長度無關(guān)；并且性別也可影響上皮厚度，其中男性較女性厚[8]。還有研究表明各年齡段正常人中央上皮厚度基本保持穩(wěn)定，但角膜上方、顳上、鼻上的上皮厚度隨年齡的增加而變薄，可能與上瞼不斷摩擦角膜上方有關(guān)[9]?？梢娬Ｈ私悄ど掀ず穸仁艿蕉喾N自身和外部因素影響，這些為了解正常上皮厚度提供了依據(jù)。

了解角膜生物參數(shù)與上皮厚度之間的變化關(guān)系也十分重要。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管正常人群中角膜前表面與后表面的平軸及陡軸、最大曲率、最小曲率、角膜地形圖散光、散光極值、角膜體積及角膜前表面非球面度（Q值）都與角膜上皮厚度無相關(guān)性，但后表面Q值與所有區(qū)域的上皮厚度呈中度相關(guān)[10]。提示上皮厚度可作為早期監(jiān)測圓錐角膜等擴(kuò)張性角膜病變的指標(biāo)，為臨床提供了一種新的監(jiān)測途徑。

3 角膜上皮重塑的影響因素

3.1 激光角膜屈光手術(shù)

有研究表明角膜屈光術(shù)后上皮通過基底細(xì)胞的伸長和表層細(xì)胞數(shù)量的增多引起角膜上皮的增生、增厚，從而彌補(bǔ)基質(zhì)的丟失，減少表面的不規(guī)則[11]。不論哪種屈光手術(shù)，術(shù)后均會發(fā)生角膜上皮重塑，有研究觀察了屈光術(shù)后22年角膜上皮厚度的變化，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)所有手術(shù)眼的角膜上皮仍明顯厚于未手術(shù)眼[12]。而影響屈光術(shù)后角膜上皮重塑的相關(guān)因素一直是人們研究的焦點(diǎn)，目前大多研究認(rèn)為角膜曲率梯度變化是角膜上皮重塑的關(guān)鍵因素[2]。

3.1.1 近視矯正手術(shù) 近視矯正手術(shù)后角膜上皮厚度受到術(shù)前等效球鏡度（SE）、切削深度及光學(xué)區(qū)大小的影響。鄭林等[13]使用OCT觀察飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（SMILE）術(shù)后1周、1個月、6個月時掃描直徑6 mm角膜上皮厚度的變化，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)和旁中央?yún)^(qū)角膜上皮的增厚與SE、切削深度呈正相關(guān)，這與其他研究結(jié)果[14-15]一致；而角膜上皮厚度與光學(xué)區(qū)大小無明顯相關(guān)性，與Liu等[16]觀點(diǎn)一致。但有研究認(rèn)為屈光性角膜切削術(shù)（PRK）及經(jīng)角膜上皮準(zhǔn)分子激光表層切削術(shù)（Transepithelial photorefractive keratectomy，TransPRK）后角膜上皮增厚與光學(xué)區(qū)大小呈負(fù)相關(guān)，即光學(xué)區(qū)越小角膜上皮重塑效應(yīng)越明顯[17-18]。此研究觀點(diǎn)的不同可能與使用的OCT設(shè)備、掃描角膜直徑范圍以及手術(shù)方式的不同有關(guān)，同時也提示臨床醫(yī)師在設(shè)計手術(shù)時應(yīng)考慮光學(xué)區(qū)及過渡區(qū)大小，從而減少術(shù)后上皮增厚程度，為患者帶來更好的視覺質(zhì)量。

近視矯正術(shù)后角膜上皮重塑具有一定的規(guī)律性。對于SMILE術(shù)后，Wang等[19]研究顯示，角膜上皮在中央?yún)^(qū)增厚最為明顯，而向周邊區(qū)逐漸減少，形成類似凸透鏡的變化。這一發(fā)現(xiàn)與鄭林等[13]、王蕓等[20]研究結(jié)果相同。相反，Ryu等[21]描述了一種不同的角膜上皮增厚模式，即SMILE術(shù)后中央上皮厚度的變化不明顯，中周區(qū)增厚較明顯。對于飛秒激光輔助的準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（Femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis，F(xiàn)S-LASIK）術(shù)后，王蕓等[20]及Ryu等[21]觀察到角膜上皮增厚現(xiàn)象比SMILE術(shù)后更為明顯，也呈凸透鏡式改變；而有研究發(fā)現(xiàn)，旁中央?yún)^(qū)角膜上皮增厚較中央?yún)^(qū)明顯[22-23]。Latifi等[24]使用OCT對PRK術(shù)后18個月角膜直徑9 mm范圍內(nèi)上皮厚度變化進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)上皮厚度先變薄后增厚，于術(shù)后12 個月時達(dá)到穩(wěn)定，中央?yún)^(qū)及旁中央?yún)^(qū)上皮明顯增厚，旁周邊區(qū)及周邊區(qū)上皮厚度與術(shù)前水平相似，呈現(xiàn)出透鏡樣改變。也有研究顯示TransPRK術(shù)后中央角膜上皮經(jīng)歷了先變厚再變薄再逐漸增厚的過程，并表示角膜神經(jīng)的再生可能在上皮重塑中起到了重要的作用[18]。Kanellopoulos[22]發(fā)現(xiàn)SMILE與LASIK術(shù)后上皮重塑非常相似，表明可能是由于2 種手術(shù)方式所致的曲率變化相似所致，而與上皮下神經(jīng)變化無關(guān)。Canto-Cerdan等[3]也發(fā)現(xiàn)SMILE與LASIK術(shù)后上皮增厚相對一致，原因可能在相同SE的情況下，LASIK術(shù)后中央基質(zhì)厚度消耗明顯低于SMILE，而LASIK比SMILE誘導(dǎo)的球面像差更高，這與LASIK因制作角膜瓣導(dǎo)致的基質(zhì)成分?jǐn)U張有關(guān)，而SMILE術(shù)無角膜瓣，故術(shù)后沒有觀察到這一點(diǎn)，二者相互抵消。目前研究觀察到的結(jié)果還存在一定爭議，對于研究結(jié)果的不同可能歸因于測量儀器的不同、觀察角膜直徑范圍以及對劃分區(qū)域的定義不同、手術(shù)方式及模式的不同及個體屈光狀態(tài)差異等有關(guān)?？梢娒糠N屈光手術(shù)方式都有各自的重塑模式，但還需要多中心多地域聯(lián)合研究來增加對這種重塑模式的了解，從而更加精確揭示這一復(fù)雜過程的內(nèi)在規(guī)律。

激光矯正術(shù)后對角膜上皮重塑的影響還包括上皮區(qū)域性不均勻增厚。Fan等[23]使用OCT觀察了角膜地形圖引導(dǎo)的FS-LASIK術(shù)后角膜上皮重塑的情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后角膜上皮呈現(xiàn)“中央增厚-旁中央最厚-中周部變薄”的趨勢，而即使同一區(qū)域角膜上皮重塑也表現(xiàn)出不均勻的特點(diǎn)，如7 mm范圍處顳下增厚最明顯。同時Zhu等[25]也表明在旁中央?yún)^(qū)顳下方角膜上皮增厚最顯著。此外，Saleh等[26]研究發(fā)現(xiàn)上皮厚度在旁中央?yún)^(qū)下方和顳側(cè)增多，在周邊區(qū)顳側(cè)減少。由此，消除區(qū)域性不均勻增厚，使角膜表面更加平整是未來臨床需要關(guān)注的問題。

3.1.2 遠(yuǎn)視矯正手術(shù) 遠(yuǎn)視矯正術(shù)通過使中央曲率變陡來增加屈光力。目前對遠(yuǎn)視屈光術(shù)后角膜上皮重塑的研究鮮見報道。2010年Reinstein等[27]用超高頻數(shù)字超聲三維顯示遠(yuǎn)視患者LASIK術(shù)后角膜上皮厚度分布，發(fā)現(xiàn)其呈“甜甜圈型”，在4 mm區(qū)域內(nèi)局限性中央變薄，周圍6.8 mm處有一層較厚的上皮環(huán)。術(shù)前SE越高，矯正術(shù)后角膜中央?yún)^(qū)上皮越薄，中央旁區(qū)上皮越厚。可看出角膜上皮為適應(yīng)基質(zhì)形狀及曲率變化而作出的強(qiáng)大重塑反應(yīng)，從而維持角膜正常功能。

有研究報道了遠(yuǎn)視患者LASIK術(shù)后表現(xiàn)出屈光不正的晝夜變化現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)其與上皮厚度分布的晝夜變化相關(guān)，并顯示在睡眠期間，眼瞼對角膜的壓力主要集中在曲率較高的中央?yún)^(qū)，導(dǎo)致早晨中央頂點(diǎn)上皮變薄，而周邊上皮變厚；而隨著白天間歇性的眨眼，上皮厚度分布逐漸恢復(fù)，視力也逐漸改善[28]。可見屈光術(shù)后上皮厚度仍可能受到眼瞼壓迫的影響，因此，在進(jìn)行屈光手術(shù)前，對于有上瞼壓迫角膜的患者，如上瞼下垂或肥胖等，醫(yī)師應(yīng)提前告知術(shù)后可能出現(xiàn)的問題，并根據(jù)具體情況制定相應(yīng)的治療規(guī)劃。

3.1.3 不規(guī)則散光矯正手術(shù) 散光的軸位及柱鏡度對術(shù)后角膜上皮厚度也有一定的影響。有研究使用OCT分析高度散光近視患者（-4.50～-2.25 D）SMILE術(shù)后角膜上皮變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月旁中央?yún)^(qū)角膜上皮厚度增加最多，且觀察到沿散光軸5～9 mm處上皮呈對稱性區(qū)域增厚，在中周區(qū)術(shù)前平坦和陡峭子午線角膜上皮厚度的差異與殘余散光程度呈正相關(guān)，即高度散光患者SMILE術(shù)后角膜上皮厚度的變化可能與散光矯正不足有關(guān)[29]。提示臨床醫(yī)師在屈光術(shù)后也要關(guān)注高度散光患者的局部角膜上皮增厚，術(shù)后根據(jù)患者情況采取相應(yīng)治療措施。

3.2 角膜接觸鏡配戴

Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)配戴軟性角膜接觸鏡的時間越長，角膜上皮變薄的區(qū)域越多，并表明在配戴隱形眼鏡后會發(fā)生角膜上皮重塑，使得角膜上皮分布均勻。也有研究使用Cirrus HD-OCT 5000檢測連續(xù)3個月夜間配戴角膜塑形鏡者上皮厚度變化，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)角膜上皮厚度在配戴后1d明顯變薄，配戴后1周最薄，之后稍增厚；旁中央?yún)^(qū)隨時間逐漸變薄，于配戴后1個月逐漸穩(wěn)定；周邊區(qū)角膜上皮厚度變化與旁中央?yún)^(qū)類似；反轉(zhuǎn)弧區(qū)在配戴1 d后明顯增厚，并隨時間推移逐漸增厚[31]。這種角膜上皮厚度的改變證明了角膜塑形鏡控制近視的有效性。故長期配戴角膜塑形鏡及隱形眼鏡可影響角膜上皮重塑，屈光手術(shù)前應(yīng)注意詢問患者角膜接觸鏡配戴史，以免使用不真實(shí)的角膜厚度數(shù)據(jù)對手術(shù)造成影響。

3.3 眼表疾病

角膜作為眼球結(jié)構(gòu)的最外部，直接與外界、眼瞼接觸，當(dāng)有相應(yīng)刺激或角膜病、眼表疾病時可引起角膜上皮重塑。有研究觀察了7 種不同角膜或眼表疾病，如角膜緣干細(xì)胞缺乏癥會導(dǎo)致上皮重塑呈現(xiàn)輻輪模式；翼狀胬肉患者鼻側(cè)上皮增厚；沙眼患者上皮厚度最小值≤44 μm；角膜原位癌患者表現(xiàn)為上皮增厚；干眼可導(dǎo)致上方上皮變?。簧掀せ啄I養(yǎng)不良患者下方上皮變厚；而圓錐角膜上皮重塑表現(xiàn)為甜甜圈模式[32]。還有研究使用OCT對比正常眼與可疑圓錐角膜眼角膜上皮厚度，發(fā)現(xiàn)可疑圓錐角膜上皮下方較上方薄，與正常眼相反，在中下方和顳中下方變薄更明顯[33]。以上眼表疾病都有對應(yīng)的上皮重塑模式，這將有助于眼表疾病及角膜疾病的早期鑒別診斷，為臨床提供診斷線索。

Kalas和Gunn[34]對1 例霰粒腫導(dǎo)致角膜上皮重塑的病例進(jìn)行了報道，該例患者OCT檢查示中央角膜上皮變薄，周圍上皮厚度增加而出現(xiàn)遠(yuǎn)視屈光狀態(tài)，這種屈光不正和散光的增加似乎與位于上瞼中部的單個、堅固和較大的病灶有關(guān)，且霰粒腫造成的角膜上皮重塑是可逆的，與霰粒腫長期壓迫局部角膜有關(guān)。先天性肌源性上瞼下垂也可影響角膜上皮重塑，使角膜上皮厚度變薄[35]。當(dāng)這些患者出現(xiàn)視力不佳時，可關(guān)注其角膜上皮厚度是否發(fā)生變化，從而找出原因。

3.4 藥物對角膜上皮重塑的影響及臨床應(yīng)用

藥物可影響角膜上皮重塑。Ozyol等[36]研究發(fā)現(xiàn)異維A酸在治療痤瘡的同時可破壞瞼板腺功能，誘導(dǎo)角膜上皮增厚和角膜基質(zhì)變薄，但其對角膜上皮的作用是可逆的。提示醫(yī)師在臨床用藥時，也要關(guān)注藥物對眼表的影響，并考慮藥物可能對角膜上皮厚度的潛在影響，以采取預(yù)防性措施，減少可能因此而出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)。

有研究首次報道了在使用類固醇滴眼液及降眼壓藥物治療期間角膜上皮厚度的減少，并與視力和屈光度的改善有關(guān)，但無法區(qū)分是類固醇激素的作用還是降眼壓滴眼液的作用[37]。Li等[38]表明角膜屈光術(shù)后角膜上皮增厚可導(dǎo)致屈光回退，在單用類固醇滴眼液治療后，角膜上皮厚度減少，屈光回退減退。又有研究將絲裂霉素C用于TransPRK術(shù)中，觀察到絲裂霉素C抑制角膜上皮增厚的效應(yīng)可持續(xù)至術(shù)后1個月，術(shù)后3、6個月時使用絲裂霉素C組與未用絲裂霉素組上皮厚度變化無差異，提示絲裂霉素C減少術(shù)后角膜上皮增生的作用可能只是暫時的[39]。這些研究都為角膜上皮重塑提供了治療依據(jù)，提示醫(yī)師可以通過術(shù)中干預(yù)以及術(shù)后監(jiān)測上皮厚度變化，實(shí)現(xiàn)術(shù)后屈光回退的預(yù)防和及時控制，但未來如何預(yù)防及治療術(shù)后上皮增厚仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

4 小結(jié)

目前的研究顯示，干眼、圓錐角膜、屈光手術(shù)、角膜接觸鏡和激素、藥物等因素均會影響角膜上皮重塑，而上皮增厚可能會引起屈光狀態(tài)的變化，使屈光手術(shù)偏離預(yù)定效果，對于散光患者局部的上皮不均勻增厚也可能影響手術(shù)效果，故全面了解角膜上皮重塑十分重要。但關(guān)于角膜上皮重塑的研究結(jié)果存在多樣性，且受監(jiān)測儀器、測量范圍和手術(shù)方式、個體屈光差異等因素的影響，同時缺乏全面評估和大樣本量的多中心臨床研究，導(dǎo)致對角膜上皮重塑及相關(guān)因素的理解還不充分。因此，未來需要大樣本量的長期研究，以獲得更可靠的研究結(jié)果來為臨床提供診療思路，確保手術(shù)的安全、有效、可預(yù)測和精確性，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，從而提高患者的視覺質(zhì)量。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙雪琪：參與論文選題，文獻(xiàn)資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。王慧嫻：參與選題；審閱稿件。李文靜：參與選題、設(shè)計