原發(fā)性心臟平滑肌肉瘤一例

孫怡然 劉存飛 杜正任 英宸 姜玉珠 魏延津

患者,女,45歲,因“活動后胸悶伴下肢水腫1月余”于2022年1月11日就診于臨沂市人民醫(yī)院心血管內科。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)活動后胸悶,伴乏力、咳嗽咳痰、食欲下降、下肢水腫,無發(fā)熱、暈厥、黑蒙、腹痛腹瀉等不適。曾就診當?shù)蒯t(yī)院,心臟超聲提示“左心房血栓、心包積液”,心包穿刺引流液抗酸染色、細菌培養(yǎng)均陰性,脫落細胞學檢查未見腫瘤細胞。本院門診以“心房血栓”收入院。既往體健,無相關遺傳家族病史。體格檢查:T 36.5 ℃,P 102次/分,R 20次/分,BP 127/76 mmHg,心律齊,心音遙遠,未聞及明顯雜音,叩診心界稍大,肝頸靜脈反流征陰性,雙下肢輕度水腫。N端-B型鈉尿肽前體210.60 pg/ml(0.00～125.00 pg/ml,括號內為正常參考值范圍,以下相同),余實驗室檢查結果無明顯異常;心電圖示Ⅰ～Ⅲ、Ⅴ1～6導聯(lián)T波倒置。2022年1月12日心臟超聲檢查結果示局部心包增厚黏連,厚約4 mm;左心房室溝處見73×46×62 mm混合回聲區(qū),向心房及心室側延伸并與左心房分界不清;心包積液;1月13日CT檢查結果示左心房及左心耳巨大充盈缺損,范圍約45×60 mm(圖1);1月16日心臟MRI檢查結果示心包明顯強化,考慮心包間皮瘤并血栓形成。請本院心外科會診后建議患者至上級醫(yī)院進一步治療。2022年2月北京大學人民醫(yī)院氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT)檢查結果示心包左側壁可見不均勻氟脫氧葡萄糖(FDG)攝取增高灶(SUVmax17.4),最大截面范圍約6.4×5.4 cm,內可見低密度區(qū)及鈣化灶,與左心房分界不清。2月17日北京協(xié)和醫(yī)院心臟超聲檢查結果示心包腔內可見不均勻回聲團塊影,大小約63×49 mm,侵襲左心房壁及左室側壁。2022年2月患者于北京協(xié)和醫(yī)院行體外循環(huán)下自體心臟移植術、左心腫物切除+二尖瓣成型術、左心房重建術、左下肺靜脈重建術,術后病理檢查示(左心腫物)惡性梭形細胞腫瘤,形態(tài)不典型,結合免疫組化染色結果考慮為高級別平滑肌肉瘤;瘤旁淋巴結(0/2)。免疫組化結果:CD34(部分+),CD31(部分+),Fli-1(部分+),SMA(部分+),Desmin(-),Ki-67(index30%),S-100(-),AE1/AE3(-),Calretinin(-),Caldesmon(+),EMA(-),CD99(-),Myogenin(-),Myo-D1(-),SOX10(-),Vimentin(+),WT-1(-)。下一代測序技術(NGS):TP53、TERT、NOTCH3突變,TERT重排,CDK4、PMS2、RAC1、GLI1、CARD11 Copy指數(shù)增加,微衛(wèi)星穩(wěn)定,腫瘤突變負荷1.99 mut/Mb。同年5月患者術后恢復可,行心臟彩超等檢查未見明顯異常,該院評估可行術后輔助化療,遂予聚乙二醇脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療,患者輸注多柔比星脂質體不足1 min時突發(fā)意識喪失,立即停用化療藥物,測量血壓90/60 mmHg,心電監(jiān)護示最慢心率40次/分,給予胸外心臟按壓1 min后,患者清醒并對答切題。2022年6月27日患者病情穩(wěn)定,遂出院。該院相關資料示“結合心電圖考慮患者發(fā)作性低血壓、心動過緩,符合迷走神經亢進伴阿斯綜合征表現(xiàn),但基礎心律為結性,考慮心臟器質性房室結病變?yōu)椴∫?藥物為誘因”。復查24 h動態(tài)心電圖后分析暫無永久或臨時起搏器植入指征,但繼續(xù)化療風險遠大于獲益,該院放療科會診后建議咨詢上海質子重離子中心輔助放療?；颊叱鲈汉笥谖以憾ㄆ陔S診,2022年8月26日復查18F-FDG PET/CT提示腫瘤復發(fā)并累及心包且全身多處轉移(圖2)?；颊邿o法耐受蒽環(huán)類藥物,遂予靶向+中藥藥物治療:安羅替尼膠囊12 mg每日1次口服,西黃膠囊4粒每日2次口服,信迪利單抗200 mg每4周1次靜脈滴注,以上方案為1個周期。4個周期后患者因消化道出血停用安羅替尼,更換為化療+免疫藥物治療:紫杉醇(白蛋白結合型)200 mg每2周1次靜脈滴注,信迪利單抗200 mg每2周1次靜脈滴注,患者耐受較好。至2023年4月24日再次復查18F-FDG PET/CT提示胰腺、右下腹至盆腔、胃體病灶較前新發(fā)或增大,提示較前進展;心臟散在病灶、縱膈、左側腎上腺、腹、盆腔及腹膜后病灶較前變小,提示局部治療有效(圖3);原左頸部、左胸背部、右側膈肌肌間隙及胸腹部皮下結節(jié)未見顯示,提示局部治療有效;全身骨骼FDG代謝彌漫性增高,不除外增殖性改變。4月25日經腫瘤科、放療科評估后予患者姑息性上腹部直線加速器放射治療定位,準備于門診進行放射治療。計劃予腹腔及腹膜后轉移灶調強適形放療DT2Gy 20次,至6月20日已行13次,并予聯(lián)合化療,后因患者無法耐受而停止放療,僅給予多周期輔助化療及對癥治療。患者后于10月16日行胃腫瘤穿刺活檢、腹腔腫瘤化療藥物注射術;10月18日行胃、腹腔腫瘤栓塞術。但術后效果不理想,仍出現(xiàn)間斷消化道出血。家屬決定出院后繼續(xù)在當?shù)蒯t(yī)院行對癥治療。此后未再來我院進行隨訪及治療。

圖1 2022年1月13日患者心臟CT檢查結果(左心房及左心耳巨大充盈缺損,如箭頭所示)

討 論

平滑肌肉瘤屬肌纖維母細胞肉瘤,起源于平滑肌組織,多發(fā)于子宮、腹腔、腹膜后及四肢軀干等部位,原發(fā)于心臟的平滑肌肉瘤較為罕見,發(fā)病率低于1%,好發(fā)于左心房[1-2]。其發(fā)病與患者性別無明顯關聯(lián),但與年齡呈正比,平均發(fā)病年齡為39～45歲,70歲左右達高峰,有較強侵襲性,局部復發(fā)及遠處轉移率高,預后較差,約50%患者在確診時已經處于疾病晚期,確診后平均生存期僅約6個月[3-4]。

心臟平滑肌肉瘤臨床表現(xiàn)多樣,如呼吸困難、心律失常、胸痛、暈厥、低血壓等,但早期癥狀缺乏特異性,診斷較困難,因此需要合理運用檢查手段來提升早期診斷水平[5]。初步診斷多依靠心臟超聲、CT、MRI、18F-FDG PET/CT等影像學檢查。最終確診需通過組織學檢查,結合分子遺傳學檢查可確定腫瘤的基因型和表型,有助于患者個體化治療。為明確是否為原發(fā)性腫瘤,需行胸部/腹部/骨盆CT檢查,與MRI檢查相結合并詳細問詢病史,以排除其他部位的轉移性腫瘤。

原發(fā)性心臟腫瘤提倡全身、個體化治療,治療方式因腫瘤的分期和位置而定[6],手術切除則是首選可行的根本治療方法。高?；颊咝g后常需采用多種藥物聯(lián)合的輔助化療,建議傷口愈合后盡早開始。蒽環(huán)類藥物作為Ⅲ期患者術后或晚期復發(fā)轉移患者的Ⅰ級推薦化療方案,已被證實能夠延長無進展生存期[7],單藥或聯(lián)合用藥均可。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最主要的不良反應之一,用藥期間需嚴密監(jiān)測心臟相關反應及藥物累積量。聯(lián)合用藥方案,如多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺等在國內臨床中常作為首選。曲貝替丁、達卡巴嗪等藥物可作為二線化療時的選擇,用于一線化療后進展或不耐受蒽環(huán)類藥物的患者[8]?；谏鲜稣J識,結合本例患者的治療意愿、具體病情,為獲得更好的臨床效果,首次化療應選擇給予心臟毒性較低的聚乙二醇脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案治療。對于晚期無手術指征的患者以囊括化療、靶向治療、免疫治療等的全身姑息性治療為主,旨在緩解臨床癥狀,提高生活質量,延長生存期,但患者會面臨化療藥物毒性積累及多藥耐藥的挑戰(zhàn)。本例患者復發(fā)后使用的鹽酸安羅替尼膠囊作為我國自主研發(fā)的多靶點口服酪氨酸激酶抑制劑,具有靶向多靶點抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用,國內眾多研究證明其在延長疾病無進展生存期及總生存期等多方面優(yōu)勢明顯[9],在《中國臨床腫瘤學會軟組織肉瘤診療指南》[10]中作為Ⅰ級推薦用于治療晚期平滑肌肉瘤。另外值得期待的是,有研究表明,在接受尼魯單抗和伊匹單抗治療的平滑肌肉瘤患者中,總緩解率為45%,中位無進展生存期為14.4個月[11];還有前瞻性試驗報道細胞程序性死亡-配體1(PD-L1)抑制劑度伐利尤單抗與PARP抑制劑奧拉帕尼或與抗血管生成抑制劑西地尼布聯(lián)合治療可以使30%平滑肌肉瘤患者病情趨于穩(wěn)定,其中部分患者病情處于長期穩(wěn)定狀態(tài)[12]。

隨著診療技術的發(fā)展、藥物研發(fā)的突破、隨訪手段的更新,進一步提高早期診斷率、提升患者生存質量、延長患者生存時間將不再是遙遠的夢想。