單中心利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的短期療效及不良反應觀察

苑麗華 張艷寧

膜性腎病是成人腎病綜合征最常見的一種病理表現(xiàn)[1]。約75%的膜性腎病患者可檢測到靶抗原及相應抗體,為特發(fā)性膜性腎病(IMN)[2]。其中,M型磷脂酶A2受體(PLA2R)及血小板反應蛋白1型結構域7A(THSD7A)已廣泛應用于IMN的診療中[3-4]。糖皮質激素(GC)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)為膜性腎病最經典的治療方案,可有效降低蛋白尿,改善預后[5-6]。但可能導致嚴重的不良反應。他克莫司(TAC)為另一種治療方案,緩解率可達80%,然而,約50%的患者會在停藥1年后復發(fā),長期應用亦存在腎毒性[7]。利妥昔單抗(RTX)通過清除B細胞阻斷抗體生成,發(fā)揮免疫抑制作用[8-9]。RTX可使IMN患者尿蛋白在治療后的24個月內減少60%～80%[10],且不良反應較少。少有研究探討RTX作為初始治療方案與其他兩種方案的療效比較。本研究回顧性分析了IMN患者應用RTX、GC+CTX及GC+TAC三種方案治療6個月后的臨床療效及不良反應。

對象與方法

1.對象:納入2019年9月～2021年8月在我院治療的IMN患者80例,按治療方案的不同分為RTX組(28例)、GC+CTX組(25例)及GC+TAC組(27例)。其中RTX組男20例、女8例,年齡19～75歲,平均年齡(49.6±15.2)歲;GC+CTX組男12例、女13例,年齡30～68歲,平均年齡(48.6±10.9)歲;GC+TAC組男15例、女12例,年齡27～74歲,平均年齡(49.7±11.9)歲。納入標準:(1)血白蛋白<35 g/L,24 h尿蛋白>2 g/d,且經腎組織活檢穿刺檢查病理診斷為IMN;(2)年齡為18～75歲;(3)抗PLA2R抗體陽性;(4)估算的腎小球濾過率(eGFR)≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1。排除標準:(1)繼發(fā)性膜性腎病;(2)伴有其他系統(tǒng)嚴重疾病;(3)肝酶異常。本研究已通過我院倫理委員會審核,所有患者均自愿接受藥物治療并簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法:RTX組患者予RTX治療2次,單次劑量1.0 g,2次用藥時間間隔1個月;GC+CTX組患者予口服GC 1 mg·kg-1·d-1,聯(lián)合靜脈滴注或口服CTX每月1.0 g治療;GC+TAC組患者予口服起始劑量GC及TAC 1 mg每日2次治療,并監(jiān)測TAC血藥濃度維持在3～8 ng/ml。

(2)臨床資料收集:①治療3個月和6個月后血肌酐、尿素、血白蛋白、24 h尿蛋白水平;②治療起至觀察終點的累積緩解率。本研究收集資料時間(2022年2月)定義為觀察終點。累積緩解率(%)=總緩解人數(shù)/總人數(shù)×100%;③治療期間發(fā)生的不良事件。

(3)療效評價:完全緩解:24 h尿蛋白<0.3 g/d,血白蛋白達到正常范圍(>35 g/L);部分緩解:24 h尿蛋白0.3～3.5 g/d,且較基線值減少50%以上;未緩解:24 h尿蛋白>3.5 g/d;總緩解=完全緩解+部分緩解;腎功能惡化:eGFR較基線值下降>50%;中位緩解時間:累積緩解率為50%時所對應的緩解時間。

結 果

1.3組患者治療前后eGFR、血白蛋白及24 h尿蛋白水平比較:3組患者治療前eGFR、血白蛋白、24 h尿蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后,GC+CTX組患者eGFR明顯較同組治療前升高;治療3個月和6個月后,3組患者血白蛋白水平均較同組治療前明顯升高,24 h尿蛋白水平均較同組治療前明顯下降;治療3個月后,RTX組患者24 h尿蛋白水平高于GC+CTX組;治療6個月后,RTX組24 h尿蛋白高于GC+TAC組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前后eGFR、血白蛋白及24 h尿蛋白水平比較[M(P25,P75)]

2.3組患者療效比較:治療3個月后,RTX組部分緩解和總緩解患者比例均低于GC+CTX組和GC+TAC組;治療6個月后,RTX組總緩解患者比例低于GC+TAC組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者療效比較[例,(%)]

3.3組不同24 h尿蛋白水平患者治療6個月后的總緩解情況比較:將3組患者分別按治療前24 h尿蛋白水平(<4 g/d、4～8 g/d、8～12 g/d、>12 g/d)進一步劃分,GC+TAC組24 h尿蛋白>12 g/d患者的總緩解率高于RTX組和GC+CTX組(P<0.05)。見表3。

表3 3組不同24 h尿蛋白水平患者治療6個月后的總緩解情況比較[例,(%)]

4.3組累積緩解率比較:RTX組中位緩解時間為7個月(95%CI4.572～9.428),GC+CTX組為3.5個月(95%CI2.451～4.549),GC+TAC組為5個月(95%CI2.998～7.002)。RTX組中位緩解時間高于其余兩組,累積緩解率低于其余兩組(P<0.05)。

5.3組患者不良事件發(fā)生情況比較:RTX組血糖升高患者比例低于GC+CTX組(P<0.05)。3組間其他不良事件單獨及合計發(fā)生患者比例比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者不良事件發(fā)生情況比較[例,(%)]

討 論

膜性腎病是一種抗體介導的免疫系統(tǒng)疾病。在我國,GC+CTX、GC+TAC、RTX是近幾年膜性腎病的主要治療方案。蛋白尿的緩解與腎臟長期預后相關,膜性腎病治療目標主要為降低患者蛋白尿水平,實現(xiàn)蛋白尿緩解[11]。既往研究表明,GC聯(lián)合CTX治療起效較慢,蛋白尿在治療后6～18個月才出現(xiàn)部分緩解,且通常發(fā)生在停藥后[12]。TAC起效較快,治療3個月后可使60%～75%的膜性腎病患者蛋白尿達到緩解,與GC聯(lián)用效果更佳[13]。而應用RTX治療的膜性腎病患者蛋白尿下降速度較慢,通常治療后12個月內蛋白尿達到緩解,且可能要36個月后才能達到最低點[14]。本研究中3種方案治療后均有明顯療效,血白蛋白水平明顯升高、尿蛋白水平明顯下降。治療3個月后,RTX組尿蛋白高于GC+CTX組;治療6個月后,RTX組尿蛋白高于GC+TAC組,表明RTX起效緩慢,短期抗蛋白尿療效不及其他兩種方案。GEMRITUX研究結果顯示,RTX治療膜性腎病6個月的緩解率為35.1%,12個月的緩解率為64.9%、完全緩解率僅18.9%[15]。MENTOR研究發(fā)現(xiàn),RTX治療12個月后的緩解率不遜于環(huán)孢素,24個月時緩解率高于環(huán)孢素[10]。RI-CYCLO試驗中,與GC+CTX療法比較,沒有發(fā)現(xiàn)RTX治療有更多的益處[16]。本研究中治療3個月后,RTX組緩解率低于其余兩組,治療6個月后,RTX組緩解率僅為50%,低于GC+TAC組,且無完全緩解,甚至RTX組的累積緩解率低于其余兩組;同時觀察到,隨著尿蛋白水平升高,RTX組緩解率逐漸降低。在24 h尿蛋白>12 g/d的患者中,RTX組緩解率低于GC+TAC組。這與Gao等[17]的研究結果一致,對治療反應較差者尿蛋白基線水平較高。分析原因或許與RTX在患者尿液中流失相關,亦或是觀察時間較短,而RTX起效緩慢。RTX治療IMN的短期緩解率及緩解程度較低,對于RTX療效有待于長期觀察研究。同時在24 h尿蛋白>12 g/d的患者中,GC+CTX組緩解率亦僅為33%。而GC+TAC組緩解率及蛋白尿緩解程度均優(yōu)于其余兩種方案。這與既往研究結果相符,TAC起效較快,具有很好的抗蛋白尿效果。

在本研究治療期間發(fā)生的不良事件中,GC+CTX組不良反應較重,肺炎、菌血癥等均較常見。RTX組不良反應較輕,多為輸液相關不良反應,且血糖升高不良反應發(fā)生率低于GC+CTX組,這與既往大多研究相符。本研究存在以下不足:因條件限制未能對抗PLA2R抗體進一步監(jiān)測;未能對RTX治療膜性腎病的長期緩解情況及三種方案維持緩解情況進一步分析。

綜上所述,RTX治療IMN的短期療效不及GC+CTX和GC+TAC,安全性較GC+CTX高。然而,本研究觀察時間較短,由于CTX治療的不良反應及TAC治療后的高復發(fā)率,RTX在維持長期緩解方面的價值高于其他兩種治療方案。作為一種新型治療方案,RTX治療IMN有著很好的應用前景。關于RTX治療IMN的臨床療效有待更長時間的隨訪觀察。