遺傳性血色病的研究進(jìn)展

韓悅 張欣欣

遺傳性血色病(HH)是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的遺傳性疾病,表現(xiàn)為組織中鐵沉積過(guò)多。排除后天原因,如輸血、各種導(dǎo)致鐵過(guò)載的貧血、慢性肝病、腫瘤、感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的繼發(fā)性鐵沉積后,均應(yīng)考慮HH[1]。

鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于人體至關(guān)重要。食物中的鐵在十二指腸上皮細(xì)胞被吸收入血,過(guò)程涉及一系列蛋白:細(xì)胞色素B(cytochrome B)、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter 1)、運(yùn)鐵素(ferroportin)和亞鐵氧化酶[或稱膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(hephaestin)]。隨后通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)經(jīng)血循環(huán)運(yùn)輸?shù)桨ǜ渭?xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)等擁有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的靶細(xì)胞,細(xì)胞借內(nèi)吞作用攝入鐵,以鐵蛋白(ferritin)形式沉積在組織中[2]。

鐵調(diào)素(Hepcidin)是由肝細(xì)胞產(chǎn)生、調(diào)節(jié)循環(huán)鐵含量最重要的激素。其與運(yùn)鐵素結(jié)合后致運(yùn)鐵素降解,減少鐵從腸道吸收,從肝細(xì)胞、RES釋放到循環(huán)中,以維持鐵穩(wěn)態(tài)。影響鐵調(diào)素能導(dǎo)致鐵的吸收失調(diào)和組織中鐵蓄積,而HH致病機(jī)理大多涉及鐵調(diào)素缺陷。

鐵沉積導(dǎo)致的器官損傷常見于肝臟、心臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、關(guān)節(jié)和胰腺。西方一般按照是否為HFE基因致病,分為HFE型和非HFE型。過(guò)去將非HFE型分為3型,涉及4種致病基因[3],最新的歐洲血色病指南非HFE型基因名單中加入了CP、TF、BMP6基因[4]。

由于中西方致病基因差別較大,我們?cè)?019年對(duì)HH的基因診斷結(jié)合我國(guó)數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)性的綜述[5]。近年來(lái)國(guó)際各大指南先后出現(xiàn)了少見的更新,且國(guó)內(nèi)臨床上對(duì)HH的重視度明顯增高,新的研究數(shù)據(jù)也在穩(wěn)步產(chǎn)出。本文希望通過(guò)對(duì)已有知識(shí)進(jìn)行一個(gè)更新,為處理不明原因鐵過(guò)載提供一些新線索。

一、HH致病基因

1.HH1型(HFE-HH)

該型為經(jīng)典HH,是由HFE(H代表高,FE代表鐵)基因變異引起的常染色體隱性遺傳。西北歐凱爾特語(yǔ)系人種中該基因C282Y變異最多見,青銅時(shí)代開始出現(xiàn)在英國(guó)樣本中[6]。該變異的純合型鐵過(guò)載的風(fēng)險(xiǎn)最高,其次為H63D變異,其他罕見突變報(bào)道多見于拉丁語(yǔ)系國(guó)家,本文中不再贅述。發(fā)病率最高的歐洲國(guó)家包括愛爾蘭、英國(guó)、挪威、法國(guó)、葡萄牙和丹麥[7]。歐洲、美國(guó)、加拿大HH指南描述的一般均為此型,其中有專家建議普查C282Y[1,3-4,8],但至今仍未實(shí)施。HFE基因C282Y的外顯率可能會(huì)受到其他基因影響。UK Biobank 2022年的一項(xiàng)外顯率研究發(fā)現(xiàn)在2 890例患者中,鐵代謝相關(guān)多基因突變可顯著增加臨床外顯率,潛在修飾基因包括BMP2、BMP6(見下文)、GNPAT、PCSK7等,提示修飾的復(fù)雜性[9]。該型表現(xiàn)多樣,90%的患者無(wú)癥狀。男性外顯率更高、發(fā)病早,可能與女性在月經(jīng)期間鐵流失有關(guān)。

若有下述臟器累及,導(dǎo)致出現(xiàn)如疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肝臟腫大、不明原因的心肌病時(shí)應(yīng)懷疑。內(nèi)分泌異常包括糖尿病或性腺功能減退,原因分別是鐵沉積在胰腺和垂體[1]。約15%的患者心臟受累,但只有約3%會(huì)發(fā)展成心肌病,同時(shí)伴心律失常和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[1,10]。目前尚無(wú)評(píng)估患者患有心肌病的鐵蛋白閾值,故臨床診療應(yīng)評(píng)估患者的心臟癥狀,如胸痛、下肢腫脹和氣短,同時(shí)可考慮進(jìn)行心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查,以篩查心律失常;對(duì)于檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者,可通過(guò)MRI診斷心肌鐵沉積[4]。約25%的患者肝臟受累,血清鐵蛋白水平超過(guò)1 000 ng/ml的患者發(fā)生晚期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)最高,未經(jīng)治療的男性患者一生中患肝硬化/肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)約為9%[1,10]。70%晚期患者會(huì)出現(xiàn)皮膚色素沉著[1]。骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)常以非特異性關(guān)節(jié)疼為首發(fā)癥狀[11],通常累及第2或第3掌指關(guān)節(jié)[12]。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面:2022年的兩項(xiàng)研究顯示C282Y純合子患者的腦部,尤其是皮層下運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)的鐵含量增加[13]。在UK biobank中關(guān)于中老年人數(shù)據(jù)顯示,C282Y純合子與肌肉疲軟、虛弱和慢性疼痛有關(guān);同一數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)2 889例C282Y純合子和485 399例對(duì)照者比較,發(fā)現(xiàn)男性攜帶者的運(yùn)動(dòng)障礙患病率顯著增加[14]。但在31例運(yùn)動(dòng)障礙的C282Y男性同卵雙生者中,僅10例同時(shí)被診斷為HH[13]。

除此之外,近年來(lái)合并遲發(fā)型皮膚卟啉癥(PCT)的患者也進(jìn)入了臨床視野。近期由英美研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道的1例女性患者四肢出現(xiàn)光敏性皮疹和水皰,使用類固醇類藥物后癥狀未見好轉(zhuǎn),伴多發(fā)性關(guān)節(jié)痛和肝功能異常,后確診PCT合并HH1,定期放血治療后病情有所好轉(zhuǎn)[15]。二者之間是否有因果關(guān)系,尚不明確。

國(guó)內(nèi)HH主要為非HFE基因所致,2021年有研究對(duì)32例鐵過(guò)載患者的基因篩查發(fā)現(xiàn)97%均為非HFE致病基因,以HJV和SLC40A1多見[16]。我中心研究團(tuán)隊(duì)收集的我國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示,該基因變異在鐵過(guò)載人群中出現(xiàn)概率極低,符合既往中外報(bào)道。

2.HH2型

該型起病較早、發(fā)病率低,多見于近親后代,可分為2型,由不同基因突變導(dǎo)致:

(1)2A型:又名HFE2,由編碼hemojuvelin的HJV基因突變所致,常染色體隱性遺傳,出現(xiàn)鐵積累較早,導(dǎo)致發(fā)病年齡提前,常伴心肌病、糖耐量降低和性腺功能減退等內(nèi)分泌功能衰竭,肝臟受累不嚴(yán)重。幼年型病例常見于意大利[17]、希臘和法裔血統(tǒng)加拿大人群。

近年有出現(xiàn)中年亞洲患者的報(bào)道[5]。2022年廣州學(xué)者報(bào)道了1例31歲女性,鐵沉積發(fā)生在患者的心臟、肝臟、內(nèi)分泌器官及皮膚,相應(yīng)引起心律失常、轉(zhuǎn)氨酶升高、糖尿病、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥及色素沉著,HJV基因變化為C89Y純合突變,家系篩查證實(shí)突變分別來(lái)自父母[18]。同樣,在我中心出現(xiàn)的2例患者也均為中年發(fā)病,但均為雜合突變,且伴發(fā)鐵代謝通路其他基因缺陷,無(wú)法確認(rèn)致病性。

(2)2B型:由編碼鐵調(diào)素的HAMP基因突變所致,常染色體隱性遺傳,致病突變直接導(dǎo)致鐵調(diào)素缺陷,國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)?？紤]到該基因的重要性,一旦出現(xiàn)問(wèn)題,則直接影響胚胎發(fā)育,故出現(xiàn)成年患者幾率微小。因此面對(duì)低齡患者及癥狀重時(shí)可考慮為該型。

3.HH3型

由編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2的TFR2基因突變導(dǎo)致,罕見發(fā)病,常染色體隱性遺傳,報(bào)道多見于拉丁族裔,也有日本病例報(bào)道,癥狀介于HH1型和HH2型之間,包括肝功能異常、肝纖維化、肝硬化、糖尿病、性腺功能減退、心肌病和皮膚色素沉著。2022年報(bào)道了1例我國(guó)HH3型患者,癥狀累及肝臟和皮膚,檢測(cè)到復(fù)合雜合突變G430R/Y320X,在家系中先證者和其胞姐具有相同突變,但表型不同[19]。我中心雖測(cè)得TFR2罕見突變,但均為雜合突變,且位于非編碼區(qū)。

4.HH4型

由編碼運(yùn)鐵素的SLC40A1基因缺陷導(dǎo)致,該基因負(fù)責(zé)將二價(jià)鐵從腸道、肝臟、RES的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外,控制飲食中鐵的吸收、巨噬細(xì)胞和紅細(xì)胞對(duì)鐵的回收及肝細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放。當(dāng)血清中鐵過(guò)量時(shí),循環(huán)中的鐵調(diào)素水平會(huì)升高,導(dǎo)致SLC40A1降解,從而限制鐵向血液外流出[20]。按照對(duì)運(yùn)鐵素功能的影響可分為兩型,遺傳方式目前均認(rèn)為屬于HH中少見的常染色體顯性遺傳:

(1)4A型-巨噬細(xì)胞型[又稱運(yùn)鐵素病(FD)]:由SLC40A1基因功能缺失突變導(dǎo)致,是西方非HFE-HH最常見原因之一。SLC40A1基因功能缺失影響運(yùn)鐵素輸出功能,阻止鐵從RES中釋放,導(dǎo)致脾臟鐵沉積增加,肝臟鐵沉積適度增加[21],影像學(xué)可見“黑脾”。體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量并未大幅增加,臨床表現(xiàn)可能較輕,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平(TS)通常正常。國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)報(bào)道的T419Ⅰ雜合突變出現(xiàn)在49歲男性患者,高鐵蛋白、TS正常、脾臟及肝臟鐵沉積不明顯,合并純紅細(xì)胞增生癥和淋巴細(xì)胞白血病,鐵螯合劑治療有效[22],不過(guò)同樣攜帶該突變的患者女兒尚未出現(xiàn)鐵代謝異常,且報(bào)道中未顯示家族中有其他陽(yáng)性病例,因此我國(guó)人群的遺傳方式有待考證。該型一般不建議放血治療。

(2)4B型-肝型:由SLC40A1基因的功能獲得突變導(dǎo)致,臨床表型近似經(jīng)典HFE-HH。北京研究小組分析22例鐵過(guò)載患者后發(fā)現(xiàn)3例存在Y333H,其中2例可明確家族史,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)變異致運(yùn)鐵素對(duì)鐵調(diào)素產(chǎn)生抗性[23]。天津團(tuán)隊(duì)研究報(bào)告了1例Y333H雜合患者接受了為期一年頻率為每月1次的紅細(xì)胞分離治療,其后口服鐵螯合劑后好轉(zhuǎn),該病例有明確家族史,基因檢測(cè)確認(rèn)遺傳方式[24]。杭州團(tuán)隊(duì)報(bào)道了2例老年兄弟患者,均有肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著、高鐵蛋白血癥和高TS,影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肝臟及脾臟均有鐵沉積,鐵螯合劑治療有效,兄弟二人均檢出C326Y[25],該突變2004年在東南亞患者中被發(fā)現(xiàn)[26],國(guó)內(nèi)最早在2015年由廣州團(tuán)隊(duì)報(bào)道[27]。日本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的1例H507R雜合突變,鐵調(diào)素水平、鐵蛋白、TS增高,肝臟鐵沉積較明顯,但未見“黑脾”描述,且放血治療有效[28]。此型目前在國(guó)內(nèi)報(bào)道中較多見。我中心出現(xiàn)的2例患者均為青少年發(fā)病,但無(wú)明確家族史及貧血。

除我國(guó)人群的遺傳方式待定外,臨床上并非所有SLC40A1基因缺陷都能明確分型,如吉林團(tuán)隊(duì)報(bào)道了1例34歲的V162del缺失突變男性患者,首發(fā)癥狀是肝區(qū)不適、鐵蛋白高、肝臟及脾臟鐵沉積,但TS正常且放血治療有效[29]。

5.新版國(guó)際指南增加的推薦基因

新收錄建議檢測(cè)的基因包括CP、TF和BMP6[4]:

(1)CP基因:編碼銅藍(lán)蛋白,可導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白缺乏或功能障礙,罕見發(fā)病,常染色體隱性遺傳。銅藍(lán)蛋白是一種鐵氧化酶,參與氧化亞鐵,隨后鐵以這種形式被轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。銅藍(lán)蛋白缺乏導(dǎo)致鐵積聚在胰腺、肝臟和神經(jīng)組織中。該病特點(diǎn)是會(huì)影響神經(jīng)組織。患者表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血、鐵蛋白升高[13]、銅藍(lán)蛋白量極少甚至沒(méi)有。明確出現(xiàn)無(wú)或低銅藍(lán)蛋白血癥時(shí)需進(jìn)行基因檢測(cè)。其致病機(jī)理尚未厘清,理論上鐵分布應(yīng)該類似FD[21],TS通常正常。意大利一項(xiàng)非酒精性脂肪肝隊(duì)列研究中,銅藍(lán)蛋白缺陷與高鐵蛋白水平、肝臟鐵沉積和嚴(yán)重肝病有關(guān)[30]。國(guó)內(nèi)未見報(bào)道,上海本地?cái)?shù)據(jù)中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CP基因突變,但確實(shí)出現(xiàn)過(guò)HH致病基因合并肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』蛲蛔兊那闆r,提示可能存在兩種金屬代謝通路缺陷之間的聯(lián)系,鑒于該類銅代謝異常遺傳疾病在國(guó)內(nèi)發(fā)病率不低,懷疑HH且常規(guī)基因無(wú)法解釋時(shí)可考慮檢測(cè)。

(2)TF基因:編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白,導(dǎo)致外周血轉(zhuǎn)鐵蛋白下降,常染色體隱性遺傳。紅細(xì)胞依賴其結(jié)合鐵,該基因缺陷導(dǎo)致血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白水平極低,小細(xì)胞低色素性貧血,影響發(fā)育,完全缺失導(dǎo)致高致死率,因此臨床上罕見。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵是此類患者血漿鐵的主要形式。此外,由于貧血,血鈣素的表達(dá)也會(huì)降低,從而導(dǎo)致鐵的吸收率提高,這與血漿中的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵一起,導(dǎo)致肝臟、胰腺和心臟的鐵負(fù)荷過(guò)重。TS高則血清鐵高。補(bǔ)鐵、輸血無(wú)效,反而會(huì)加重病情。有條件的患者應(yīng)補(bǔ)充去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白配合螯合劑使用。國(guó)內(nèi)近10年無(wú)報(bào)道。我中心研究小組出現(xiàn)過(guò)1例非編碼區(qū)罕見突變,鐵過(guò)載并出現(xiàn)低轉(zhuǎn)鐵蛋白,同時(shí)還存在銅代謝基因異常,但由于雜合不支持隱性遺傳,其致病性未能確定。

(3)BMP6基因:編碼骨形態(tài)發(fā)生蛋白6,屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β強(qiáng)效多功能生長(zhǎng)因子家族,結(jié)構(gòu)高度保守。肝臟鐵過(guò)載可誘導(dǎo)BMP6基因表達(dá),并激活BMP/SMAD通路[31]。影響B(tài)MP6前肽的雜合子突變與鐵調(diào)素水平異常降低、某些人群的輕度鐵過(guò)載有關(guān)[32]。國(guó)內(nèi)暫無(wú)報(bào)道。我中心研究小組10年來(lái)僅有1例雜合編碼區(qū)突變鐵過(guò)載患者,同時(shí)還存在其他鐵代謝基因異常。遺傳方式未明確。

6.新增候選基因

2022年德國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)3例男性患者的異常表型與幼年HH型相似,并伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)異常(早發(fā)癲癇、嚴(yán)重發(fā)育遲緩和智力障礙),在童年時(shí)期因神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果而被確診,鐵負(fù)荷過(guò)重、血紅素水平低,均存在PIGA基因變異[33]。北京團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的一系列新的非HFE型致病基因,如UBE2O、PCSK7[34]、DENND3[35]基因。此外,還有NMBR基因[36]。其他候選基因包括紅細(xì)胞相關(guān)致病基因的個(gè)案報(bào)道,嚴(yán)格意義上不屬于HH范疇[37-38]。上述基因致病性尚待驗(yàn)證。

二、特殊臨床表型

1.眼部癥狀:遺傳性高鐵蛋白血癥-白內(nèi)障綜合征(HHCS)是一種罕見的、經(jīng)常被誤診的常染色體顯性遺傳病,以血清鐵蛋白水平高和幼年雙側(cè)白內(nèi)障為特征,通常不伴有鐵過(guò)載。由FTL(鐵蛋白L亞基)基因的鐵反應(yīng)元件突變引起[39]。該區(qū)域突變會(huì)影響鐵調(diào)控蛋白(IRP)與該區(qū)域的結(jié)合力,使L-鐵蛋白的表達(dá)失調(diào),合成增加。至2023年,全球白內(nèi)障版圖數(shù)據(jù)庫(kù)(Cat-Map)報(bào)道FTL基因缺陷致病的家系不過(guò)120余例[40]。近期一項(xiàng)巴西研究對(duì)來(lái)自3個(gè)不同家族的8例HHCS及家系中1例臨床癥狀陰性成員進(jìn)行了分析,在所有罹患眼疾的個(gè)體中均發(fā)現(xiàn)了FTL的可能致病變異c.-157G>A[41],其均在14歲前出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的雙側(cè)白內(nèi)障癥狀,表型為不同的雙側(cè)彌漫性白內(nèi)障,且均出現(xiàn)高鐵蛋白血癥;有兩例患者同時(shí)檢測(cè)出HFE致病突變(H63D),鐵蛋白值也高于其他患者。同時(shí)存在FTL和HFE基因的致病突變是否會(huì)導(dǎo)致更高的高鐵蛋白血癥,還需要更多的病例支持。

對(duì)于不明原因高鐵蛋白血癥和雙側(cè)白內(nèi)障患者或早期視力減退,當(dāng)血清鐵濃度和TS正常時(shí),需考慮此型。目前在我國(guó)尚未見報(bào)道,但我中心曾檢測(cè)到5例H亞基罕見突變,其中1例為高加索人且致病性未明。

2.感染性疾病:由于鐵蛋白升高是感染急性期反應(yīng)的一部分,和HH一樣,感染性疾病也需獲得其數(shù)值用于評(píng)估疾病進(jìn)展。在COVID-19大流行期間,也出現(xiàn)了意外發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀HH的報(bào)道,特點(diǎn)是在中度感染期間鐵蛋白水平極度升高[42]。其他病原體感染,如對(duì)于隱球菌病來(lái)說(shuō),肝硬化、糖尿病和鐵過(guò)載本來(lái)就是該病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,而HH反過(guò)來(lái)又可直接導(dǎo)致上述3種情況。近年來(lái)確有報(bào)道提示隱球菌合并HH的情況[43]。雖然目前支持COVID-19或其他感染和HH的因果關(guān)系的證據(jù)較少,但提醒我們感染可導(dǎo)致鐵蛋白明顯升高,而極度升高不一定僅是感染所致。

三、臨床評(píng)估及新技術(shù)

1.鐵蛋白和TS

約98%的HH1患者的TS水平≥45%(正常參考范圍20%～45%)。不過(guò)年輕患者和非HH1型患者的TS水平可能<45%。鐵蛋白水平在炎癥狀態(tài)下,包括其他肝臟疾病、飲酒和肥胖均可能增高,從而導(dǎo)致假陽(yáng)性[1]。

2.肝臟組織病理活檢(簡(jiǎn)稱肝活檢)

肝活檢曾是診斷金標(biāo)準(zhǔn),隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高,診斷越來(lái)越多地基于基因檢測(cè)、新型成像技術(shù)判斷[2]。2022年新版歐洲肝病研究會(huì)指南建議,當(dāng)鐵蛋白>1 000 ng/ml時(shí),可選擇肝活檢來(lái)評(píng)估肝硬化或肝纖維化,除非肝硬化的臨床表現(xiàn)非常明顯,或可通過(guò)瞬態(tài)彈性成像技術(shù)無(wú)創(chuàng)地顯示肝纖維化[4]。

3.MRI

近年出現(xiàn)的非造影劑增強(qiáng)MRI與估算肝鐵濃度的軟件相結(jié)合可無(wú)創(chuàng)評(píng)估鐵沉積[44]。目前已開發(fā)并驗(yàn)證了3種主要技術(shù):信號(hào)強(qiáng)度比、R2和R2*法。但存在如圖像噪聲和肝內(nèi)脂肪等干擾因素?；祀s因素校正的R2*的肝鐵濃度是目前最實(shí)用的方法[45]。不過(guò)該類方法由于缺乏準(zhǔn)確評(píng)估放血治療的時(shí)機(jī),降低了其臨床實(shí)用性。肝鐵濃度測(cè)量方法仍在繼續(xù)開發(fā)優(yōu)化中,這些技術(shù)需要進(jìn)一步的驗(yàn)證和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)才能廣泛使用[46]。

4.基因檢測(cè)

僅當(dāng)臨床懷疑HH時(shí),才需要進(jìn)行基因篩查。如上文所述,最新歐洲指南建議評(píng)估HH的最小基因集至少應(yīng)包括HFE、HAMP、HJV、TFR2、TF、CP、BMP6、SCL40A1等基因[4]。如有條件,臨床全外顯子組測(cè)序或靶基因測(cè)序可用于涵蓋更多的候選基因,但結(jié)果的解讀可能具有挑戰(zhàn)性[47]。一旦基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性,可有助于對(duì)疾病進(jìn)行分期:基因陽(yáng)性,但無(wú)鐵過(guò)載為1期;基因陽(yáng)性且有鐵過(guò)載,但無(wú)器官損傷為2期;基因陽(yáng)性且有鐵過(guò)載和器官損傷為3期。分型有利于臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展情況[3]。

四、治療

放血治療仍是一線療法,適用于TS水平>45%,且鐵蛋白>300 ng/ml(男)/200ng/ml(女)。有癥狀和鐵蛋白水平>1 000 ng/ml的患者獲益最大。治療的目標(biāo)是使患者鐵蛋白水平達(dá)到50～100 ng/ml且不出現(xiàn)貧血,則每周放血需要持續(xù)數(shù)年。達(dá)到目標(biāo)值后,頻率可減少到每年3～4次。對(duì)于1期患者,可每年評(píng)估其TS和鐵蛋白水平[4]。放血治療降低了肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn),改善了肝功能、心功能障礙和疲勞。在106例接受治療的晚期纖維化患者中,38.6%的患者在中位9.5年的治療隨訪時(shí)間內(nèi)纖維化程度降至早期,而早期及晚期纖維化患者的HCC發(fā)病率分別為2.3‰和32.8‰。放血治療不能改善糖尿病、性腺功能減退癥或關(guān)節(jié)痛。肝衰竭或HCC患者應(yīng)進(jìn)行肝移植,這是唯一的治愈方法,可永久性地使鐵吸收正?；２贿^(guò)上述數(shù)據(jù)均基于HH1型患者產(chǎn)生[48],我國(guó)的非HFE-HH相關(guān)放血治療數(shù)據(jù)仍缺乏。

口服鐵螯合劑在HH中證據(jù)不足,僅對(duì)放血治療不耐受、無(wú)反應(yīng)、有潛在危害的患者(如嚴(yán)重貧血、心力衰竭),在權(quán)衡不良反應(yīng)和收益后考慮使用。質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加胃的pH值,從而減少鐵的吸收,如有其他病癥,可使用質(zhì)子泵抑制劑作為輔助治療[4]。

五、總結(jié)

HH是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的引起鐵過(guò)載的遺傳性疾病。東西方人群致病基因譜完全不同?？山Y(jié)合臨床癥狀、基因檢測(cè)、生化及影像學(xué)檢查結(jié)果來(lái)指導(dǎo)診斷思路(圖1)。治療上,雖然放血治療可大大降低發(fā)病率和死亡率,但不適用于個(gè)別亞型,甚至?xí)鸬椒醋饔?。建議在臨床診斷困難的時(shí)候,對(duì)患者和直系親屬進(jìn)行全基因或全外顯子組測(cè)序,并結(jié)合有HH領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)的中心人員進(jìn)行解讀。

圖1 適用于國(guó)內(nèi)患者的臨床診斷思路導(dǎo)向圖