ABCB4基因缺陷病的臨床研究進(jìn)展

曾濤 崇雨田 李新華

ABCB4基因缺陷病是一組較為罕見的異質(zhì)性常染色體遺傳疾病,在嬰幼兒或兒童時期發(fā)病者常表現(xiàn)為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積3(PFIC3)型的典型表型。ABCB4基因(OMIM*171060),也稱為多藥耐藥3(MDR3)基因,位于7號染色體(7q21.12),主要編碼ABCB4/MDR3蛋白[1]。當(dāng)ABCB4/MDR3蛋白功能缺失或者表達(dá)降低時,可導(dǎo)致膽汁中游離膽鹽增加,因膽鹽毒性去垢作用損傷肝細(xì)胞及膽管內(nèi)皮細(xì)胞,膽固醇結(jié)晶/膽結(jié)石形成,引起膽管阻塞,進(jìn)而導(dǎo)致膽汁淤積、毛細(xì)膽管增生、炎癥浸潤,逐漸發(fā)生肝纖維化、肝硬化,最終進(jìn)展為終末期肝病、肝癌[2]。目前尚無針對ABCB4基因缺陷病的特異性治療,嚴(yán)重患者常死于失代償期肝硬化或肝衰竭,肝移植是其最終治療措施。

事實(shí)上,ABCB4基因缺陷病包含一系列與膽汁淤積性肝病相關(guān)的疾病譜,輕者可無癥狀或者僅有膽汁淤積性肝酶升高,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為PFIC3型及失代償性膽汁性肝硬化甚至肝衰竭。因其臨床表現(xiàn)差異大,確診通常需行基因篩查,極易誤診、漏診,臨床上常被診斷為“不明原因性膽汁淤積”。研究顯示,超過20%的“不明原因性膽汁淤積”與ABCB4等多種ATP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變有關(guān)[3]。近年來,分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用促進(jìn)了ABCB4基因缺陷病的及時診斷,世界范圍內(nèi)報道的病例數(shù)量不斷增加。然而,作為一種罕見的肝臟疾病,其分子和臨床特征仍遠(yuǎn)未被完全了解。本文綜述了ABCB4基因缺陷病的臨床特征及近年來的診療進(jìn)展,旨在提高臨床醫(yī)師對ABCB4基因缺陷病的診療水平。

一、ABCB4基因缺陷病的致病機(jī)制

磷脂、膽固醇和膽鹽是膽汁的主要成分,膽汁中膽固醇不溶于水,必須與磷脂和膽鹽以合適比例形成混合微粒的穩(wěn)定形式排出,這種比例波動在一狹小范圍內(nèi)[4]。人類肝臟的幾種ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)膽鹽、磷脂和膽固醇的分泌。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于所有物種中,是最大的膜蛋白超家族之一,其含有ATP結(jié)合位點(diǎn),是底物逆濃度梯度跨膜運(yùn)輸?shù)南葲Q條件[3]。其中,ABCB4基因編碼MDR3蛋白,也稱為磷脂酰膽堿翻轉(zhuǎn)酶,幾乎僅在肝細(xì)胞小管膜中表達(dá)[5],其作為磷脂輸出泵,將磷脂酰膽堿從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管中,該過程是膽管分泌磷脂的限速步驟[6]。ABCB4基因缺陷將導(dǎo)致MDR3蛋白功能障礙,膽汁中磷脂減少、膽固醇結(jié)晶增加,一方面造成毛細(xì)膽管的堵塞;另一方面,沒有磷脂中和時,膽鹽有很強(qiáng)的毒性(去垢性),會損害肝細(xì)胞及膽管。目前已知的ABCB4基因突變位點(diǎn)超過500個,ABCB4等位基因狀態(tài)與肝病的表型和嚴(yán)重程度相關(guān)[7-9]。2016年,國外學(xué)者根據(jù)ABCB4基因突變對功能的影響將其分為5種類型[10],見表1。

表1 ABCB4基因突變功能分類

二、ABCB4基因缺陷病的疾病譜

ABCB4基因缺陷病是一組異質(zhì)性疾病,等位基因數(shù)量及突變類別可能與臨床表型具有一定關(guān)聯(lián)。某些突變可能對蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響,如無義突變和移碼突變;相反,一些雜合突變可能對蛋白質(zhì)功能影響較小[9]。致病突變的復(fù)合雜合子或純合子攜帶者進(jìn)展為終末期肝病的比率較高,而雜合子通常病情較輕,甚至沒有癥狀[11]。然而,這種基因和表型的關(guān)聯(lián)可能是薄弱的,部分患者在其一生中可能出現(xiàn)多種表型,目前仍然很難建立基因型和表型之間的精確關(guān)聯(lián)。最初發(fā)現(xiàn),ABCB4基因缺陷病主要疾病譜包括3類,即PFIC3型、低磷脂相關(guān)膽石癥綜合征(LPAC)、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)。然而隨著測序技術(shù)發(fā)展,人們逐漸認(rèn)識到ABCB4基因缺陷相關(guān)肝臟表型還包含一些良性臨床表型,如藥物性肝損傷(DILI)、慢性膽管病、暫時性新生兒膽汁淤積(TNC)等,以及一些較嚴(yán)重的表型,包括成人膽道纖維化或肝硬化、ABCB4基因缺陷相關(guān)腫瘤等[12-13]。此外,ABCB4基因突變可能與腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病(PNALD)的發(fā)生有關(guān)[14]。ABCB4基因缺陷病患者其一生可能會經(jīng)歷不同的臨床及病理表現(xiàn)形式,且可出現(xiàn)重疊表型,增加了疾病的復(fù)雜性。

三、ABCB4基因缺陷病的臨床特征及診斷

1.PFIC3型

PFIC3型是一組常染色體隱性遺傳的異質(zhì)性肝臟疾病,其特征是早期膽汁淤積發(fā)作(嬰兒或兒童早期),伴有瘙癢和吸收不良,病情進(jìn)展迅速并最終導(dǎo)致肝衰竭,患者通常在兒童或成年期需進(jìn)行肝移植治療[15]。根據(jù)受影響蛋白質(zhì)的不同,PFIC常見有3型。近年來,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,許多新的基因異常及亞型被發(fā)現(xiàn),故命名法已轉(zhuǎn)向基于各自基因產(chǎn)物的缺陷進(jìn)行命名,根據(jù)靶基因不同至少分為11種亞型[16]。目前尚缺乏確切流行病學(xué)數(shù)據(jù),估計發(fā)病率為1∶50～100 000/人,占新生兒膽汁淤積綜合征的10%～15%[17]。

PFIC3型(OMIM #602347)是ABCB4基因缺陷病最嚴(yán)重的形式。大多數(shù)患者首發(fā)癥狀為黃疸、瘙癢、肝脾大,相較于其他類型,PFIC3型很少在新生兒期出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸,而是出現(xiàn)在嬰兒期晚期、兒童期或成年期早期[8]。進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化伴門靜脈高壓是該疾病更顯著的特征,由此導(dǎo)致的胃腸道出血可能是年齡較大的兒童或年輕人的首發(fā)癥狀[17-18]。體格檢查可見肝脾腫大、腹壁靜脈曲張等門靜脈高壓癥候群。此外,膽汁淤積會導(dǎo)致脂溶性維生素吸收不良,可出現(xiàn)反復(fù)出血(鼻出血、牙齦出血等)、瘀斑、佝僂病、骨軟化、畸形、骨折等[9]。由于膽汁淤積,膽石癥是一種常見的伴發(fā)疾病,藥物性膽汁淤積的風(fēng)險亦較高。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)活性升高是PFIC3型的典型表現(xiàn)(通常不會出現(xiàn)在其他類型的PFIC中),同時伴有結(jié)合性高膽紅素血癥、血清堿性磷酸酶(ALP)和血清ALT水平升高,血清總膽汁酸(TBA)水平升高但升高程度不如PFIC1型或2型。肝臟組織病理活檢(簡稱肝活檢)可顯示膽管增殖、導(dǎo)管內(nèi)結(jié)石形成、巨細(xì)胞肝炎、門靜脈纖維化、伴有混合炎癥浸潤[19]。在PFIC3型的晚期階段,出現(xiàn)廣泛的門管纖維化和膽汁性肝硬化的典型表現(xiàn)。ABCB4基因突變患者往往表現(xiàn)出不同的MDR3 P-糖蛋白膽小管免疫染色,異常的MDR3膽管免疫染色和低比例的膽汁磷脂水平高度提示MDR3缺陷[20]。膽汁化學(xué)分析結(jié)果可見膽磷脂降低(<總膽汁脂質(zhì)的15%),但膽汁酸鹽濃度正常,這是PFIC3型的典型特征[35]?；驒z測仍然是診斷ABCB4基因缺陷病和其他遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積癥的金標(biāo)準(zhǔn)。一般典型的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果結(jié)合基因分析往往可以確診。在沒有進(jìn)行基因篩查的情況下,PFIC3型患者可能會被誤診為其他遺傳性或獲得性慢性膽汁淤積性疾病,如膽道閉鎖、Alagille綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃曰騊FIC其他亞型。

2.LPAC

LPAC是一種較為罕見的肝內(nèi)膽石癥,其特征是膽汁中磷脂含量減少,導(dǎo)致膽固醇溶解缺陷,從而形成肝內(nèi)膽固醇結(jié)石[21]?？傮w患病率為10～40/10萬人,在有癥狀的膽石癥患者中,其患病率約為1%,好發(fā)于小于40歲的年輕女性[22-23]。早期的一些觀察性研究發(fā)現(xiàn),在患PFIC3型和無義或錯義MDR3突變的兒童中發(fā)現(xiàn)了肝內(nèi)膽道結(jié)石或膽囊結(jié)石[24]。此外,許多研究報告了膽固醇膽結(jié)石的種族和家族聚集現(xiàn)象,表明其具有遺傳易感性[25]。LPAC臨床主要癥狀為輕度膽汁淤積、膽道疼痛、胰腺炎或膽管炎。遷移性結(jié)石(與轉(zhuǎn)氨酶短暫升高相關(guān)的膽道疼痛)是其主要的表現(xiàn)形式,上述癥狀在膽囊切除術(shù)后易復(fù)發(fā),且在妊娠期間或口服避孕藥物后加重。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)膽汁淤積,特別是γ-GGT升高。超聲檢查結(jié)果通常顯示肝內(nèi)高回聲病灶或沿膽管樹的肝結(jié)石,膽管造影可見肝內(nèi)膽管中單個或多個梭形紡錘形擴(kuò)張[25]。CT或MRI通常無法發(fā)現(xiàn)微石癥的存在,因此主要用于鑒別診斷。2003年,Saint-Antoine團(tuán)隊(duì)[26]提出了LPAC的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn),患有膽固醇性膽囊結(jié)石且至少具有以下2個臨床標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)懷疑LPAC可能:(1)40歲之前出現(xiàn)膽道癥狀;(2)超聲檢查出現(xiàn)肝內(nèi)高回聲病灶、泥沙或微石癥;(3)膽囊切除術(shù)后,膽道癥狀復(fù)發(fā)、膽管炎、急性胰腺炎等反復(fù)出現(xiàn)。然而,上述診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于極少的病例提出的,目的是為了預(yù)測ABCB4基因突變,其診斷的敏感性和特異性有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。并且該診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于膽囊切除術(shù)后癥狀的復(fù)發(fā),故很難進(jìn)行早期診斷。因此,有學(xué)者提出了一些新的LPAC臨床特征以輔助診斷,包括膽總管結(jié)石、體重正常、無膽囊炎病史、出現(xiàn)癥狀早(<30歲)、有妊娠期膽汁淤積史、30年前有膽石癥一級家族史等[21-23]。2016年法國學(xué)者提出新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[27],出現(xiàn)以下情況時應(yīng)懷疑該病可能:(1)40歲之前出現(xiàn)膽道癥狀(膽道疼痛、血管膽炎、黃疸、急性胰腺炎);(2)膽囊切除術(shù)后膽道癥狀復(fù)發(fā);(3)有妊娠膽汁淤積癥病史;(4)一級親屬中有膽石癥家族史。(5)彩色多普勒超聲檢查出現(xiàn)肝內(nèi)回聲圖像、“彗星尾”或閃爍偽影,表明肝內(nèi)有結(jié)石或膽汁淤積。對于可疑病例,可通過基因篩查輔助診斷。膽汁化學(xué)分析往往可以確診(膽固醇晶體及磷脂水平降低),但需要特定實(shí)驗(yàn)環(huán)境才能完成。

3.ICP

ICP(OMIM #147480)是一種在妊娠期發(fā)病的特異性肝臟疾病。全球范圍內(nèi),ICP報導(dǎo)的發(fā)病率差異很大,在0.2%～27.6%之間[28]。ICP被認(rèn)為是妊娠期女性的良性疾病,但與自發(fā)性早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒窒息事件和宮內(nèi)死亡等不良圍產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)[29]。同時,妊娠期間母體較高的TBA與胎兒多種不良并發(fā)癥發(fā)生率增加相關(guān)[30-31]。ICP的主要臨床表現(xiàn)為在妊娠晚期出現(xiàn)瘙癢、黃疸、血清ALT和TBA水平升高[32]。早期,瘙癢通常局限于手掌和腳底,隨后可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部,皮膚可見抓痕、皮損,皮膚組織活檢通常無明顯異常。上述癥狀和生化異常在分娩后迅速消退,但可能在之后的妊娠中復(fù)發(fā)。難以解釋的瘙癢、空腹血TBA水平升高,產(chǎn)后恢復(fù)正常,往往可診斷ICP。瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性。國內(nèi)外對于TBA的診斷閾值尚未達(dá)成一致,我國指南建議空腹TBA≥10 μmol/L可診斷為ICP,母胎醫(yī)學(xué)會(SMFM)及英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(RCOG)建議將TBA≥19 μmol/L作為診斷閾值[33-35]。然而,所有指南均指出TBA水平是非必需的,因其受飲食影響較大。根據(jù)TBA水平,ICP可分為輕度(TBA介于10～40 μmol/L)、中度(TBA≥40 μmol/L)和極重度(TBA≥100 μmol/L),重度ICP與自發(fā)性早產(chǎn)、胎糞污染和胎兒窒息事件增加有關(guān),而極重度ICP與死產(chǎn)風(fēng)險增加相關(guān)[36]。

4.TNC

新生兒膽汁形成及分泌機(jī)制不成熟,易出現(xiàn)膽汁淤積。其病因是多方面的,包括圍產(chǎn)期窘迫、肝臟缺血或缺氧、感染、膽管閉鎖等[8]。然而,約10%患兒無法明確病因,潛在的遺傳缺陷可能與膽汁淤積有關(guān),部分學(xué)者將其稱為TNC[37]。其特征為早發(fā)性膽汁淤積,缺乏已知的原因,可自發(fā)消退,隨訪期間臨床和生化參數(shù)無明顯異常,且對UDCA治療敏感。ABCB4基因雜合突變可能是TNC的主要原因,在新生兒膽汁分泌功能尚未成熟的情況下,ABCB4基因雜合突變使ATP依賴性小管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受損,當(dāng)存在缺血缺氧、感染等誘因時,膽汁分泌過程暫時失代償,進(jìn)而發(fā)生TNC[24]。黃疸作為新生兒期唯一臨床癥狀,易被忽視,及時測定膽紅素水平對診斷至關(guān)重要。

5.成人膽道纖維化或肝硬化

早期的研究發(fā)現(xiàn),在患有不明原因膽汁淤積患者中檢測到ABCB4基因雜合突變,其中大部分無膽道癥狀,并可導(dǎo)致明顯肝纖維化[38]。隨后多項(xiàng)病例報道了ABCB4基因雜合錯義和無義突變與無法解釋的肝纖維化或膽汁性肝硬化之間的關(guān)聯(lián)[38-39]。基因型-表型分析表明,導(dǎo)致殘留活性的某些ABCB4基因錯義突變,可能使肝臟病變長期穩(wěn)定存在,并緩慢進(jìn)展[12]。一項(xiàng)對冰島人的全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了ABCB4基因突變與肝硬化等慢性肝病之間的聯(lián)系[40]。因此,ABCB4基因缺陷代表的改變可能是既往診斷為“特發(fā)性肝硬化”的一種解釋。組織學(xué)檢查可見門靜脈纖維化、門靜脈周圍膽管增殖及門靜脈三聯(lián)體巨噬細(xì)胞浸潤,沒有或僅有輕微的門靜脈周圍或小葉壞死性炎癥活動[9]。

6.DILI

DILI是一種與攝入肝毒性藥物相關(guān)的肝臟或膽道系統(tǒng)損傷,我國發(fā)病率約為23.80/10萬人,并呈逐年上升趨勢[41]?；贒ILI的發(fā)病機(jī)制,可分為固有型和特異質(zhì)型DILI(IDILI)。IDILI是肝衰竭常見原因,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,遺傳因素如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷可能是其誘發(fā)因素[42]。有證據(jù)表明,ABCB4基因變異患者易患膽汁淤積性DILI,導(dǎo)致DILI的藥物包括口服避孕藥物、精神類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物等,大多數(shù)患者在停藥后即可緩解[43]。ABCB4蛋白作為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一員,其缺陷很可能代表發(fā)生IDILI的遺傳傾向。目前,DILI的診斷仍然是一種排除性診斷,追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因是確診的關(guān)鍵。

7.ABCB4基因缺陷相關(guān)腫瘤

目前對ABCB4基因在腫瘤中的研究仍極為有限。部分病例報道了ABCB4基因缺陷與膽管癌發(fā)生有關(guān)[44]。近期來自印度和冰島的2項(xiàng)GWAS數(shù)據(jù)確定了ABCB4基因變異與肝膽惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)[40,45]。此外,研究發(fā)現(xiàn)ABCB4基因可能與5-氟尿嘧啶、阿霉素等抗腫瘤藥物耐藥相關(guān)[46-47]。最近的研究還指出了ABCB4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對于非肝膽腫瘤的重要性[48]。

8.其他

膽汁淤積會導(dǎo)致銅排泄受損,肝銅蓄積,ABCB4基因缺陷病患者可能會出現(xiàn)肝銅超載、尿銅排泄增加,類似于Wilson病的發(fā)病過程[49]。此外,有學(xué)者認(rèn)為ABCB4基因缺陷可能代表原發(fā)性膽道病變,表現(xiàn)為非化膿性炎性膽管病變(膽管炎)、導(dǎo)管纖維閉塞性病變等,被稱為ABCB4基因缺乏相關(guān)膽管病,然而目前尚存在爭議[50]。ABCB4基因突變可能與PNALD相關(guān),特別在一些早產(chǎn)兒或兒童中[51]。

四、防治措施

ABCB4基因缺陷病治療重點(diǎn)是支持治療,包括緩解瘙癢、改善營養(yǎng)狀況、糾正維生素缺乏癥、治療終末期肝病及其并發(fā)癥。包括藥物治療和手術(shù)治療,其中藥物治療是一線治療措施。

1.藥物治療

(1)UDCA:ABCB4蛋白缺乏對肝膽系統(tǒng)的損害可歸因于具有強(qiáng)毒性去垢作用的“有毒膽汁”。UDCA是一種次級膽汁酸,親水性且肝毒性小,被認(rèn)為是ABCB4基因缺陷患者的一線療法。UDCA有多重作用機(jī)制,包括促進(jìn)膽汁酸排泄、促進(jìn)膽固醇溶解、防止膽結(jié)石形成;激活疏水性膽汁酸的解毒作用;保護(hù)“有毒膽汁”對膽管細(xì)胞的毒性作用;免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化等作用,廣泛用于膽汁淤積性疾病[52]。部分研究發(fā)現(xiàn),長期UDCA治療可逆轉(zhuǎn)ABCB4基因缺陷患者肝纖維化[53]。然而,部分嚴(yán)重突變(無義突變)導(dǎo)致ABCB4蛋白完全缺陷,對UDCA治療無效。對UDCA治療的反應(yīng)性往往與PFIC3型患者預(yù)后密切相關(guān)[54]。

(2)利福平:可作為UDCA治療失敗患者的二線治療。利福平是肝P450酶系表達(dá)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可增加膽鹽的6α羥基化及隨后的葡萄糖醛酸化,促進(jìn)膽紅素排泄。此外利福抑制腸道菌群進(jìn)而影響腸道次級膽汁酸合成,減輕肝毒性。

(3)PPARα激動劑和FXR激動劑:非諾貝特、苯扎貝特等貝特類藥物為PPARα激動劑,目前已成功用于部分膽汁淤積患者,具體機(jī)制尚未明確,可能與誘導(dǎo)MDR3蛋白表達(dá),促進(jìn)膽磷脂分泌相關(guān)[55]。FXR可誘導(dǎo)ABCB4基因轉(zhuǎn)錄,是肝臟膽汁酸代謝的主要調(diào)節(jié)因子,FXR激動劑奧貝膽酸可顯著誘導(dǎo)人類ABCB4基因表達(dá)[56]。

(4)其他:如4-苯基丁酸、姜黃素、環(huán)孢素A等伴侶蛋白類藥物,可阻斷MDR3蛋白錯誤折疊,使其重新定位于小管膜,促進(jìn)膽汁排泄[9]。囊性纖維化電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑依伐卡托可挽救ABCB4基因缺陷病個體的膽磷脂分泌活性[57]?？紒硐┌?、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、昂丹司瓊、苯巴比妥、舍曲林、S-腺苷蛋氨酸等常用于治療頑固性瘙癢,但目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.手術(shù)治療

非移植外科手術(shù)包括膽囊切除術(shù)、膽道引流等,主要用于緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展,需謹(jǐn)慎把握手術(shù)指征。對于終末期肝病,肝移植是最后的選擇。在短期隨訪中,肝移植可改善超過75%的患者膽汁淤積相關(guān)癥狀[58]。然而,高昂的費(fèi)用、有限的供體器官及術(shù)后免疫排斥等問題限制了肝移植的廣泛應(yīng)用。

3.基因治療

基因治療是通過將遺傳物質(zhì)(DNA或RNA)轉(zhuǎn)移到患者細(xì)胞中進(jìn)行治療的一種策略,主要用于治療有害單基因缺陷的孤兒疾病。由腺病毒載體(AAV)驅(qū)動的基因添加療法已被成功開發(fā)并顯示出較好的安全性和有效性。研究顯示,在Abcb4-/-小鼠中引入包含人類ABCB4基因的AAV載體能穩(wěn)定ABCB4表達(dá)并長期糾正PFIC3型小鼠表型[59]。此外,有報道將人類ABCB4基因mRNA變體封裝在脂質(zhì)納米顆粒中,靶向Abcb4-/-小鼠的治療亦獲得了良好效果[60]。這些研究為ABCB4基因缺陷病的基因治療提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。然而基因治療安全性仍然是一個備受關(guān)注的問題,如誘發(fā)腫瘤、宿主免疫反應(yīng)、脫靶效應(yīng)等,其廣泛用于臨床仍需不斷的研究和驗(yàn)證。

五、總結(jié)

ABCB4基因缺陷病是一組異質(zhì)性疾病,疾病譜廣泛、臨床表現(xiàn)多樣,包括完全沒有癥狀到失代償性肝硬化甚至肝衰竭,且多種表型可重疊或延續(xù)出現(xiàn),常易被臨床醫(yī)師誤診、漏診、診斷延遲。正確的診斷是治療的基礎(chǔ),血γ-GGT增高及膽汁低磷脂酰膽堿是ABCB4基因缺陷病的顯著特征,基因篩查仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管基因型和表型缺乏絕對的相關(guān)性,但對于慢性膽汁淤積患者仍應(yīng)考慮行基因篩查。目前對于ABCB4基因缺陷病患者的治療措施仍極為有限,UDCA是一線藥物,然而其早期及長期使用的有效性還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。針對嚴(yán)重ABCB4基因缺乏相關(guān)疾病仍無有效治療方法,肝移植仍是唯一有效的治療策略,探索新的治療靶點(diǎn)迫在眉睫。