光照治療對雙相抑郁的療效與安全性的回顧與新進(jìn)展

趙寬,洪武,陳俊,方貽儒

雙相情感障礙(bipolar disorder,BD)是慢性和復(fù)發(fā)性的精神疾病,在情感、活動和思維中表現(xiàn)出兩極性,包括躁狂(Mania)或輕躁狂(Hypomania)和抑郁的發(fā)作[1]。其中雙相抑郁的發(fā)作次數(shù)更頻繁,并且與其他精神疾病如單相抑郁相比,其反復(fù)自殘、自殺風(fēng)險更高[2]。但目前針對雙相抑郁治療有效的藥物有限,其中抗抑郁劑療效不確定,并可能有轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險[3]。光照治療(light therapy,LT)作為一種自然的、低風(fēng)險的物理治療方式,既往主要用于改善季節(jié)性情感障礙(seasonal affective disorder,SAD),然而近年來不少研究發(fā)現(xiàn)LT也可用于治療雙相抑郁,且擁有較好的療效和安全性。因此,本文就LT對雙相抑郁的療效與安全性的回顧及其新進(jìn)展作一綜述。

1 光療與雙相抑郁

與MDD不同,生物節(jié)律紊亂作為BD的核心表現(xiàn)更加明顯,在該疾病的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[4]。其中晝夜節(jié)律紊亂可能是BD患者高激活和低激活狀態(tài)切換的驅(qū)動因素[5]。而LT主要通過調(diào)整生物的晝夜節(jié)律和自主神經(jīng)功能從而改善抑郁癥狀[6]。

1.1 晝夜節(jié)律功能紊亂 哺乳動物軀體的晝夜節(jié)律變化,包括睡眠-喚醒過程以及神經(jīng)遞質(zhì)和激素分泌受到下丘腦中視交叉上核部分(suprachiasmatic nucleus,SCN)中的生物鐘調(diào)節(jié),每個周期約24 h。正常情況下,光線通過視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)換信后傳導(dǎo)至SCN,引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放,激活周期基因轉(zhuǎn)錄,使節(jié)律形成[7]。而BD中晝夜節(jié)律基因如CLOCK基因等常常發(fā)生變異,從而影響下游環(huán)路中褪黑素的分泌。褪黑素在晝夜節(jié)律的同步和調(diào)節(jié)中起重要作用,因受到光照抑制而主要在夜間分泌。研究發(fā)現(xiàn)BD患者的褪黑素分泌峰值時間延遲,分泌總量減少,而相移模型假說認(rèn)為褪黑素的改變,會引起SAD、BD等情緒障礙患者的睡眠-覺醒周期的錯位,從而出現(xiàn)晝夜節(jié)律障礙[8]。在BD中常表現(xiàn)為特征性的延遲睡眠模式(delayed sleep phase,DSP),即因睡眠周期延遲3～6 h而導(dǎo)致入睡困難和早晨嗜睡[9]。

1.2 光照改善抑郁癥狀 有研究發(fā)現(xiàn)在早晨增加光照會導(dǎo)致褪黑素分泌節(jié)律的相位提前,而傍晚的光線則使其延遲。因此通過定時、定量暴露于清晨亮光中可以調(diào)節(jié)并穩(wěn)定BD患者的晝夜節(jié)律[10]。除褪黑素外,5-羥色胺(5-HT)同樣受到光照的影響。人腦中5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合態(tài)在秋季和冬季增加,在春季和夏季減少,導(dǎo)致SAD患者在冬天出現(xiàn)情緒低落等抑郁綜合征表現(xiàn)。LT干預(yù)能顯著降低健康人中5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合態(tài)的比例,從而間接增加5-HT,起到抗抑郁作用[11]。而對健康人進(jìn)行光剝奪會產(chǎn)生抑郁樣狀態(tài),并可通過激活視網(wǎng)膜信號至血清素能中縫背核(dorsal raphe nucleus,DRN)來逆轉(zhuǎn),療效與氟西汀相當(dāng)[12]。此外也有報道SAD患者接受LT后去甲腎上腺素水平得到提升[13]。

1.3 光療與抑郁類型 研究發(fā)現(xiàn)LT并非對所有類型的抑郁都起到良好的治療效果,而具有非典型癥狀特征的SAD對LT治療反應(yīng)更佳[14]。研究表明,與MDD不同,雙相抑郁的生物學(xué)及臨床特征與SAD相近,即具有非典型特征以及遵循季節(jié)性模式(seasonal pattern,SP)[15]。SP主要表現(xiàn)為BD患者躁狂發(fā)作更容易在春季和夏季達(dá)到高峰,而抑郁發(fā)作更容易在冬季初出現(xiàn)高峰[16]。因此,LT對具有相同特征的雙相抑郁的療效可能趨近于SAD。

2 光療對雙相抑郁的療效

過去已有不少研究證實LT對SAD以及非季節(jié)性抑郁障礙的療效優(yōu)于對照組,與氟西汀相當(dāng)[17]。并在聯(lián)合抗抑郁劑時,其抑郁癥狀改善更明顯,恢復(fù)速度更快[18]。也有研究反對LT對非季節(jié)性抑郁障礙的療效,但由于這些試驗樣本數(shù)量小并且異質(zhì)性大,從而使薈萃分析得出的結(jié)論顯得模棱兩可,可信度不高[19]。

迄今為止,支持LT對雙相抑郁有效的研究仍有限,目前加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(Canadian network for mood and anxiety treatments,CANMAT)聯(lián)合國際雙相障礙學(xué)會(International society for bipolar disorders,ISBD)發(fā)布的BD患者的管理指南將單獨使用LT以及心境穩(wěn)定劑聯(lián)合LT的療法推薦為雙相抑郁急性發(fā)作期的三線治療[20]。部分早期探索性試驗支持LT對雙相抑郁的有效性,但研究設(shè)置不夠規(guī)范,包括使用光的種類(藍(lán)綠光),光照強度(2 000～3 000 lux)及持續(xù)時間(10～20 min)標(biāo)準(zhǔn)不一,無法統(tǒng)一比較;部分試驗則缺乏對照組,無法排除安慰劑效應(yīng)[21-22];以及一些試驗同時納入MDD與BD患者,雖然結(jié)果提示有效,但未分組解釋結(jié)果,并由于納入MDD患者比例過高,可能混淆了LT的對BD的效應(yīng)[23-24]。

目前研究認(rèn)為,LT有效治療雙相抑郁時需滿足:患者持續(xù)照射≥30 min的時間,光照強度≥5000 lux以及全光譜照射的條件[25]。RCT研究發(fā)現(xiàn),32例BD門診患者在僅隨機接受30 min明亮白光(10 000 lx)或暗紅燈光(<500 lx)的照射,2周后亮光組抑郁評分顯著降低[26]。另一項RCT中,接受LT(10 000 lx)聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療2周的患者HAMD得分改善程度及速度明顯,且有效率優(yōu)于安慰劑組(78.79% VS 43.33%)[27]。以及與單獨使用抗抑郁劑比,藥物聯(lián)合LT組在緩解抑郁癥狀上也有更大優(yōu)勢[28]。其中女性患者以及具有SP的BD患者可能是對LT反應(yīng)更明顯的預(yù)測因素。除了接受晨間光照,有研究者將治療時間設(shè)置在午間(7 000 lx),并且該研究采取逐漸增加光照強度的方式,干預(yù)時間為6周,同樣顯示LT的有效性(68.2% VS 22.2%)[29]。除了結(jié)合藥物,LT聯(lián)合睡眠剝奪同樣能快速改善BD患者抑郁癥狀和緩解自殺意念[30]。還有研究認(rèn)為LT能有效改善雙相抑郁患者易激惹癥狀,但未能對癥狀進(jìn)行定量評估[31]。此外雖然有研究結(jié)果顯示LT對雙相抑郁無明顯改善,研究者解釋可能是試驗中對照組安慰劑效應(yīng)(治療有效率55.6%)偏高導(dǎo)致[32]。從總體來看,薈萃分析認(rèn)為LT對改善雙相抑郁有中等以上的效應(yīng),但以上研究同樣存在樣本量較少及干預(yù)、隨訪時間較短的不足[33]。此外,LT對青少年、老年抑郁癥,妊娠期和哺乳期抑郁癥,以及器質(zhì)性疾病抑郁癥狀均有一定的治療作用,表明LT潛在的巨大應(yīng)用價值[34]。

3 光療在雙相抑郁中的安全性

除了治療的有效性,由于我們在日常生活中也會接受不同程度的光照,LT相比其他藥物和物理治療方式,其安全性也更高。LT引起的副作用包括睡眠障礙、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛和視物模糊等,其中頭痛最常見[26-27,35]。LT相關(guān)副反應(yīng)一般在停止光照后迅速緩解,即使對孕婦患者群體使用也能耐受[36]。僅有1例研究報道有3例患者在接受LT后,自殺意念有所加強[37]。但也有研究者發(fā)現(xiàn)無論單獨或聯(lián)合藥物使用LT不會增加其不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生率[17]。

臨床醫(yī)生在治療雙相抑郁時需考慮轉(zhuǎn)相的可能,即使在使用如文拉法辛等新型抗抑郁藥時仍然存在轉(zhuǎn)躁風(fēng)險,同樣限制了治療方式的選擇[38]。而LT相對更加安全,薈萃分析認(rèn)為接受LT的雙相抑郁患者,其轉(zhuǎn)躁率并無明顯增加[39]。此外,部分研究認(rèn)為采取午間光照的方式在具有相同療效的同時,患者轉(zhuǎn)躁風(fēng)險低于接受晨光照射[29,40]。尤其在快速循環(huán)型BD患者中使用午間光照可能更為安全。

4 結(jié)論

BD的病因尚不完全清楚,但現(xiàn)有研究表明生物節(jié)律紊亂在其發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。其中LT是改善節(jié)律及治療雙相抑郁有效而安全的輔助手段,能更好地補充目前有限的治療方式,并且不增加不良反應(yīng)和轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險。但現(xiàn)有研究證據(jù)有限,而光照的強度、時長、治療時間的標(biāo)準(zhǔn)需明確,并且不同臨床特征及具有不同生物標(biāo)志物的雙相抑郁對LT的反應(yīng)是否相同需進(jìn)一步探究,同時需要樣本數(shù)量更大,治療及隨訪時間更長的RCT研究,從而為光照治療在雙相抑郁中的應(yīng)用增加有力的證據(jù)。