非自殺性自傷的內(nèi)分泌免疫研究進(jìn)展

周洛慧,蘇穎芮,柳緒珍,孫靜

非自殺性自傷(non-suicidal self-injury,NSSI)多發(fā)生在青少年和成年早期,可能與該時(shí)期大腦發(fā)育過程中沖動(dòng)和情緒反應(yīng)水平升高有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析[1]顯示,非臨床患者中,青少年NSSI單次發(fā)生率約17.2%、成年早期約13.4%、成年人約5.5%。美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)中將NSSI視為可能的獨(dú)立診斷實(shí)體。NSSI作為自殺的重要危險(xiǎn)因素,已越來越被社會(huì)所重視。

NSSI涉及生物學(xué)、心理和社會(huì)等因素的相互作用。心理、社會(huì)因素等已進(jìn)行了較多探討,一些心理治療已在NSSI患者中實(shí)施,僅較少部分有效。迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)精神藥物對(duì)青少年NSSI具有特異性療效。一些研究發(fā)現(xiàn)具有NSSI行為人群其內(nèi)分泌和免疫發(fā)生一些變化,進(jìn)一步探討NSSI的內(nèi)分泌免疫機(jī)制,可能有助于其早期預(yù)防與干預(yù)。

1 童年創(chuàng)傷與NSSI內(nèi)分泌免疫機(jī)制

童年創(chuàng)傷與人的精神疾病有著密切聯(lián)系。大量文獻(xiàn)報(bào)道了童年創(chuàng)傷和NSSI之間的關(guān)聯(lián)[2]。目前關(guān)于童年創(chuàng)傷與NSSI發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。已有的研究提示,童年創(chuàng)傷作為一個(gè)慢性應(yīng)激源,可能導(dǎo)致了下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)等內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化,且童年創(chuàng)傷作為“隱形創(chuàng)傷”[3],可能會(huì)引發(fā)持久的全身炎癥反應(yīng)。

1.1 HPA軸

1.1.1 童年創(chuàng)傷與HPA軸 HPA軸由下丘腦、垂體和腎上腺組成,是參與應(yīng)激過程的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌通路。童年創(chuàng)傷作為一種慢性應(yīng)激,與成年時(shí)HPA軸功能失調(diào)相關(guān),兒童時(shí)期受到虐待的成年人往往表現(xiàn)出更低的皮質(zhì)醇水平[4],對(duì)應(yīng)激表現(xiàn)出反應(yīng)遲鈍。Doom等[5]針對(duì)有/無虐待經(jīng)歷兒童皮質(zhì)醇水平縱向研究發(fā)現(xiàn),初始皮質(zhì)醇較高的被虐待兒童,20周后顯示皮質(zhì)醇抑制,表明慢性高皮質(zhì)醇水平后潛在的HPA鈍化,這可能與慢性應(yīng)激下持續(xù)驅(qū)動(dòng)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)后受體下調(diào)相關(guān)。皮質(zhì)醇過量分泌可以對(duì)海馬、杏仁核、額葉皮質(zhì)、免疫功能和心血管系統(tǒng)等產(chǎn)生毒性作用,遭受童年創(chuàng)傷的個(gè)體出現(xiàn)遲鈍的皮質(zhì)醇反應(yīng)可能是機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng),以限制皮質(zhì)醇對(duì)機(jī)體潛在的破壞性。

1.1.2 HPA軸與NSSI 為更好理解HPA軸對(duì)NSSI的影響,了解HPA軸在靜息狀態(tài)下、急性應(yīng)激時(shí)、以及晝夜節(jié)律中動(dòng)態(tài)變化十分重要。Reichl等[6]的研究發(fā)現(xiàn),NSSI青少年訪談期間唾液皮質(zhì)醇顯著降低,童年創(chuàng)傷可能作為慢性應(yīng)激源導(dǎo)致遲鈍的皮質(zhì)醇反應(yīng)。Kaess等[7]研究兒童期遭受過虐待的人群,發(fā)現(xiàn)他們青春期早期垂體體積 (PGV) 和青春期中期皮質(zhì)醇反應(yīng)之間存在縱向關(guān)系,較大PGV與青春期較低的皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)相關(guān);該發(fā)現(xiàn)與童年創(chuàng)傷導(dǎo)致HPA軸慢性過度激活,繼而出現(xiàn)HPA軸功能衰減一致。

在特里爾社會(huì)應(yīng)激測試(trier social stress test,TSST)誘發(fā)急性應(yīng)激的背景下,Plener等[8]發(fā)現(xiàn)女性青少年中,具有NSSI行為者比無NSSI行為者急性應(yīng)激下、皮質(zhì)醇反應(yīng)減弱、應(yīng)答敏感性下降,這可能促進(jìn)了個(gè)體對(duì)急性應(yīng)激和應(yīng)激反應(yīng)適應(yīng)不良的脆弱性。Klimes-Dougan等[9]針對(duì)青少年抑郁癥人群的研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)患有抑郁癥和NSSI行為者除表現(xiàn)出更遲鈍的唾液皮質(zhì)醇反應(yīng)外,皮質(zhì)醇反應(yīng)程度與NSSI的嚴(yán)重程度相關(guān),具有反復(fù)NSSI和自殺企圖史的人群,在急性應(yīng)激情況下皮質(zhì)醇水平顯著降低。

目前大量研究支持NSSI青少年在青春期表現(xiàn)為皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍,童年創(chuàng)傷在其中可能起到介導(dǎo)作用。未來需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性縱向研究,以了解患者HPA軸功能的潛在變化,進(jìn)一步推斷與應(yīng)激相關(guān)的精神病理學(xué)的發(fā)展。

1.2 炎癥

1.2.1 童年創(chuàng)傷與炎癥 童年創(chuàng)傷作為“隱形創(chuàng)傷”,可能會(huì)引發(fā)持久的全身炎癥反應(yīng)。童年創(chuàng)傷可能與C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平升高相關(guān),但研究結(jié)果并不一致?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)是一種新的慢性炎癥生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn),童年不良經(jīng)歷與青少年時(shí)期更高水平的suPAR相關(guān)[10],提示在傳統(tǒng)的炎癥生物標(biāo)志物外加入suPAR,可能會(huì)改善與壓力相關(guān)的炎癥負(fù)荷的測量。此外,Kuhlman等[11]通過動(dòng)物模型模擬童年創(chuàng)傷的亞型發(fā)現(xiàn),不同亞型童年創(chuàng)傷導(dǎo)致不同類型炎癥標(biāo)志物變化,且嬰兒期和青春期可能是兒童不良生活事件暴露的敏感時(shí)期。

關(guān)于童年創(chuàng)傷與炎癥之間的生物學(xué)機(jī)制尚不明確,可能涉及多種假說:①童年創(chuàng)傷作為慢性應(yīng)激源,直接影響神經(jīng)內(nèi)分泌。HPA軸的一個(gè)關(guān)鍵功能是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)激素受體(GRs)存在于包括大腦在內(nèi)的全身細(xì)胞中,免疫細(xì)胞中亦可發(fā)現(xiàn)GRs,腎上腺皮質(zhì)激素與GRs 結(jié)合可下調(diào)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,對(duì)于預(yù)防炎癥的持續(xù)升高至關(guān)重要。童年創(chuàng)傷可能導(dǎo)致GRs的甲基化[12],GRs功能降低,可能導(dǎo)致炎癥程度加重。此外,慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致GRs抵抗,進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)下調(diào)失敗[13]。GRs的敏感性受一組伴侶蛋白調(diào)控,最顯著的是FK506結(jié)合蛋白51(FKBP5)。研究表明,FKBP5基因變異可能介導(dǎo)了童年創(chuàng)傷與應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生[14]。反之,炎癥亦可加重GRs功能受損[15],加重腎上腺皮質(zhì)激素抵抗。②當(dāng)感受到威脅時(shí),交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素,促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的動(dòng)員,激活白細(xì)胞、器官和組織中的免疫基因轉(zhuǎn)錄,上調(diào)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放等。

1.2.2 炎癥與NSSI 免疫系統(tǒng)直接或間接的激活可能是NSSI行為的生物學(xué)機(jī)制之一。Kindler等[16]研究發(fā)現(xiàn),NSSI女性青少年白細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量、白細(xì)胞/皮質(zhì)醇比值(衡量社會(huì)壓力的一種方法)高于健康對(duì)照組,且兒童期被虐待程度與白細(xì)胞/皮質(zhì)醇比值顯著相關(guān),童年虐待可能是免疫激活的潛在原因。值得注意的是,白細(xì)胞可能產(chǎn)生拮抗疼痛的鎮(zhèn)痛介質(zhì),這可能與NSSI患者疼痛敏感度降低有關(guān)[17]。

炎癥與NSSI患者童年創(chuàng)傷暴露類型、時(shí)間亦可能有關(guān)。Meta分析發(fā)現(xiàn)[18],童年創(chuàng)傷與NSSI患者成年期炎癥標(biāo)志物CRP、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增加顯著相關(guān);童年創(chuàng)傷暴露類型對(duì)炎性標(biāo)志物的影響存在差異,如身體、性虐待與TNF-α、IL-6增加顯著相關(guān),情感忽視與CRP增加顯著相關(guān)。Russell等[19]未發(fā)現(xiàn)兒童期的炎癥介導(dǎo)了童年創(chuàng)傷與NSSI行為,兒童期創(chuàng)傷引起的全身炎癥差異可能到成年才表現(xiàn)出來。NSSI與沖動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)。Kim等[20]研究發(fā)現(xiàn),NSSI與行為沖動(dòng)增強(qiáng)、血清TNF-α水平升高相關(guān)。TNF-α亦可能與自我傷害的強(qiáng)迫性相關(guān);小鼠模型中,TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)升高導(dǎo)致強(qiáng)迫癥樣行為[21]。

目前關(guān)于炎癥與NSSI的相關(guān)性研究大部分來自橫斷面研究,無法確定因果關(guān)系,NSSI行為本身會(huì)觸發(fā)免疫、誘發(fā)炎癥反應(yīng),通過孟德爾隨機(jī)化等方法進(jìn)一步研究炎癥與NSSI行為的因果關(guān)系是必要的。

1.3 針對(duì)NSSI患者HPA軸和炎癥變化的治療策略 辯證行為治療(DBT)、認(rèn)知行為治療(CBT)和基于心理的治療(MBT)對(duì)于青少年NSSI治療有一定效果。目前研究顯示尚未有精神藥物對(duì)青少年NSSI具有特異性療效。Cullen等[22]研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)可顯著降低NSSI患者自傷的頻率,有望成為潛在治療選擇?？寡赘深A(yù)治療效果的證據(jù)較為有限,但研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗(特異性抑制TNF-α功能的強(qiáng)效抗炎單克隆抗體)對(duì)改善炎癥生物標(biāo)志物較高的難治性抑郁癥患者[23]、兒童期遭受身體/性虐待的雙相情感障礙患者的抑郁癥狀有效[24],未來關(guān)于抗炎治療在NSSI患者中的療效值得進(jìn)一步研究。物理治療如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)于NSSI患者療效研究尚有限。

2 NSSI其他內(nèi)分泌相關(guān)研究進(jìn)展

2.1 NSSI患者下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸變化 Flach等[25]研究發(fā)現(xiàn)女性青少年NSSI患者顯示出HPT軸功能改變;與健康對(duì)照相比,fT3/fT4比值減弱,表明NSSI患者存在從T4到T3的轉(zhuǎn)化中斷;從T4到T3的異常轉(zhuǎn)換可能會(huì)導(dǎo)致乏力、抑郁和注意力集中困難;該研究未發(fā)現(xiàn)較高頻率的NSSI行為與更強(qiáng)的內(nèi)分泌改變存在關(guān)聯(lián)。

2.2 NSSI患者下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸變化 多囊卵巢綜合征(polycysticovarian syndrome,PCOS)是一種內(nèi)分泌疾病,與抑郁、焦慮、自殘、自殺意念水平升高有關(guān)。Wang等[26]指出,PCOS患者的HPA軸和下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸可能存在異常,包括促性腺激素釋放激素脈頻異常、促黃體生成素/卵泡刺激素比值升高、腎上腺和卵巢雄激素排泄過多。Williams等[27]針對(duì)社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者表現(xiàn)出更多的NSSI和自殺意圖,建議對(duì)患者進(jìn)行終生篩查。

2.3 針對(duì)NSSI患者HPT、HPG變化的治療策略 目前尚未有針對(duì)NSSI患者共病治療的相關(guān)研究。使用左旋甲狀腺素(LT-4)作為情感障礙的輔助治療已被反復(fù)研究證實(shí),基于CBT、改變飲食和運(yùn)動(dòng)的生活方式有助于改善PCOS肥胖患者的抑郁癥狀[28],二甲雙胍改善PCOS患者的月經(jīng)周期、葡萄糖水平和肥胖情況的同時(shí),亦可降低PCOS罹患雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)[29],其他情感障礙的共病治療可能為NSSI相關(guān)治療提供研究方向。

結(jié)語:暴露于童年創(chuàng)傷被諸多研究支持為NSSI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。童年創(chuàng)傷與HPA軸鈍化、炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。另外HPT軸、HPG軸亦參與了NSSI的發(fā)生。盡管心理治療、物理治療對(duì)NSSI具有一定干預(yù)效果,仍需更多的研究驗(yàn)證非藥物干預(yù)的有效性。青少年NSSI的藥物治療療效欠佳。目前關(guān)于NSSI人群相關(guān) HPA軸、HPT軸、HPG軸和炎性因子水平變化研究存在局限性,如小樣本和缺少縱向研究。另外,NSSI人群具有明顯的異質(zhì)性,與一生僅一次或兩次NSSI行為青少年相比,頻繁實(shí)施NSSI的青少年其神經(jīng)生物學(xué)特征可能存在明顯差異。針對(duì)不同年齡段、伴隨的精神疾病進(jìn)行縱向研究,將有助于探討NSSI生物學(xué)指標(biāo),從而早期篩查并干預(yù)NSSI行為。