腫瘤治療新實(shí)踐：免疫治療聯(lián)合放射治療

陳秋秋 黃 輝

近年來，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅我國民眾健康的“頭號殺手”，醫(yī)學(xué)界也在不斷探索新的治療手段。2011 年，癌癥治療藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用，標(biāo)志著腫瘤治療進(jìn)入了免疫治療時代。然而，腫瘤治療是一項(xiàng)復(fù)雜工程，大多數(shù)腫瘤在被發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，單一的治療手段很難達(dá)到良好治療效果，需要綜合各種治療手段相互配合。因此，免疫治療聯(lián)合放射治療成為目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2018 年，美國免疫學(xué)家艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑因發(fā)現(xiàn)對負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的抑制所產(chǎn)生的腫瘤治療方法而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的由來。根據(jù)免疫治療作用機(jī)制的不同，腫瘤免疫治療分為腫瘤疫苗、細(xì)胞因子療法、單克隆抗體靶向療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療法、過繼細(xì)胞免疫療法和溶瘤病毒療法等。目前臨床運(yùn)用最廣泛、研究最多的免疫治療方法為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。

免疫檢查點(diǎn)是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可以防止T 細(xì)胞過度激活而造成自身免疫性損傷。腫瘤細(xì)胞可能會利用這些免疫檢查點(diǎn)逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷。ICIs 療法通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，可以有效恢復(fù)T 細(xì)胞的功能，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，調(diào)動自身免疫系統(tǒng)功能，消除腫瘤。ICIs 療法是目前臨床運(yùn)用最多的一種腫瘤免疫療法，但是單獨(dú)使用只對約10%～30%的腫瘤患者有效。如何提高ICIs 療法的有效率是目前臨床研究的一個重點(diǎn)。

放療是腫瘤治療的三大手段之一，利用放射線治療腫瘤，70%的惡性腫瘤患者在治療階段中需進(jìn)行放療。2014 年，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結(jié)果表明，惡性腫瘤患者的治愈率為55%，其中外科手術(shù)的貢獻(xiàn)率為27%，放療的貢獻(xiàn)率為22%，化療和其他治療的貢獻(xiàn)率為6%。放射線可直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，也可以與水作用產(chǎn)生自由基，自由基作用于腫瘤細(xì)胞DNA，引起腫瘤細(xì)胞DNA 損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。放療是一種局部治療手段，因此，放療醫(yī)生也在持續(xù)朝著讓局部治療達(dá)到全身治療效果這一方向而努力。

放療通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的DNA 損傷、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡觸發(fā)免疫應(yīng)答。放療對腫瘤細(xì)胞DNA的破壞誘導(dǎo)釋放額外的腫瘤抗原，并通過組織相容性復(fù)合體觸發(fā)免疫應(yīng)答，增加炎性反應(yīng)和細(xì)胞黏附分子及選擇素表達(dá)，從而導(dǎo)致血管通透性增加，激活免疫細(xì)胞，降低了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的硬度和密度。腫瘤細(xì)胞ECM 通常更加密集、堅硬，因此，腫瘤細(xì)胞的侵襲、存活和增殖明顯強(qiáng)于正常細(xì)胞。放療后，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，促使細(xì)胞運(yùn)輸活躍并募集T 淋巴細(xì)胞至腫瘤部位。這種募集作用使得原本對免疫治療響應(yīng)不佳的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閷γ庖咧委熋舾械摹盁帷蹦[瘤。同時，放療能有效激活抗腫瘤T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，這些T 細(xì)胞不僅攻擊局部的腫瘤病灶，還能對其他部位的腫瘤進(jìn)行免疫殺傷，產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

目前，臨床研究中的一項(xiàng)重點(diǎn)及難點(diǎn)任務(wù)在于：如何把常見的腫瘤治療方法與免疫治療聯(lián)合，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用？免疫治療聯(lián)合放療就是其中的一個熱門方向。放療與免疫的互相作用是協(xié)同強(qiáng)化還是抑制取決于放療的單次放療劑量、作用時間等多個方面。

一、放療劑量對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的影響

2015 年，Sharabi AB 闡述了大分割放療聯(lián)合免疫治療的放射增敏和潛在的協(xié)同機(jī)制。研究表明，大分割放療將引起炎癥性腫瘤細(xì)胞死亡，并通過抗原呈遞細(xì)胞成熟激活抗腫瘤T 細(xì)胞反應(yīng)。2022年，Le A 等研究顯示立體定向放射治療聯(lián)合免疫治療在原發(fā)灶控制良好的情況下轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小，顯示出明顯的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。2023 年，Wentao Tian 研究結(jié)果顯示，相比分次低劑量照射，單次高劑量照射能夠產(chǎn)生更強(qiáng)大的免疫刺激作用。2017年，Vanpouille-Box C 研究表明，單次放療劑量超過15～18 Gy 會誘導(dǎo)三磷酸核苷酸外切酶1（Trex1），而Trex1 可以通過降解雙鏈DNA（dsDNA）和cGAS/STING 信號通路激活來關(guān)閉放療驅(qū)動的免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合大分割放療顯示出明顯的優(yōu)勢，目前推薦單次分割劑量為4～12 Gy。

早在1982 年，Vanpouille-Box C 就提出，低劑量放療（0.5～2 Gy）可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤，增強(qiáng)免疫治療效果可重新編程具有罕見免疫浸潤的腫瘤微環(huán)境，并與免疫檢查點(diǎn)抑制劑一起誘導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫的同時動員，實(shí)現(xiàn)兩者的協(xié)同作用。2020 年，Limei Yin 研究顯示，低劑量放療顯著增強(qiáng)了非小細(xì)胞肺癌患者的免疫適應(yīng)性，減少了后期高劑量放療的免疫逃逸。2022年，F(xiàn)ernanda G 研究顯示低劑量放療可改變腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫荒漠轉(zhuǎn)化成免疫浸潤型，改善免疫耐藥。目前，低劑量放射治療聯(lián)合免疫治療尚處在研究階段，臨床運(yùn)用相對較少。

2018 年，Rückert M 研究顯示，2 Gy/d 的常規(guī)放療可增加程序性死亡分子配體-1（PD-L1）在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，引起機(jī)體不同程度的免疫抑制。目前，大多數(shù)研究表明，常規(guī)放療可能會導(dǎo)致免疫抑制，但臨床上很少運(yùn)用常規(guī)放療來刺激免疫反應(yīng)。

二、放療與免疫檢查點(diǎn)藥物間隔時間對治療的影響

2014 年，Kim 等研究者證明，放療增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，這種效果在放療后3 天內(nèi)達(dá)到峰值，并在7～14 天內(nèi)正?；Ｍ?，Gorin等研究者證實(shí)，在小鼠結(jié)腸癌和小鼠黑色素瘤細(xì)胞系中，熱激蛋白70（Hsp70）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的釋放在放療后24～48 小時開始增加，并持續(xù)72 小時以上，HMGB1 水平升高會增強(qiáng)免疫治療效果。2020 年，研究者Pomeranz DA 在一項(xiàng)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的研究中證實(shí)，立體定向放療序貫免疫治療較免疫治療序貫立體定向放療，患者有更高的生存率，原因?yàn)榱Ⅲw定向放療序貫免疫治療時，大多數(shù)不受調(diào)控的基因都參與凋亡信號傳導(dǎo)，并且是激活T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。這些臨床前結(jié)果為我們提供了在放療后24～72 小時內(nèi)盡快應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的趨勢。

綜上，腫瘤的免疫治療是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織的一種治療方式。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的免疫治療為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。放射治療可通過釋放腫瘤抗原，改變免疫相關(guān)分子表達(dá)，改變腫瘤微環(huán)境，產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)等，強(qiáng)化免疫治療的效果。單次分割劑量4～12 Gy的大分割放療及單次劑量0.5～2 Gy 的低劑量放療，可增強(qiáng)免疫治療效果。放療后24～72 小時盡快應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)兩者的協(xié)同作用。