天然藥物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究進(jìn)展

趙 今, 陳 琰, 劉 媛

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(附屬口腔醫(yī)院)牙體牙髓病科;2新疆維吾爾自治區(qū)口腔醫(yī)學(xué)研究所,烏魯木齊830054)

口腔的適宜環(huán)境為微生物定植提供了條件,具有多種微生物群,其中包含細(xì)菌、真菌和病毒等700余種微生物[1]。微生物群的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持口腔健康發(fā)揮至關(guān)重要的作用,口腔微生物失衡是誘發(fā)口腔感染性疾病的重要原因,例如齲病、牙周炎、牙髓根尖周病及口腔黏膜感染性疾病[2]。此外,口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展也與微生物群關(guān)系密切,因此針對(duì)病原微生物的控制是防治口腔感染性疾病的關(guān)鍵策略[3-5]。天然藥物包括植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥等,因種類(lèi)豐富、取材方便、療效顯著和安全性高的特點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)[6]。近年來(lái)天然藥物及其活性成分在抑菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制骨破壞和促進(jìn)骨再生等方面的研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注,特別是天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的應(yīng)用[7-8]。本課題組致力于探索口腔感染性疾病的病因及天然藥物防治研究并取得了一定成果,本文就天然藥物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 天然藥物防治齲病的研究

齲病是以細(xì)菌為主的多種因素影響下發(fā)生在牙體硬組織的一種慢性進(jìn)行性破壞性疾病,其基本過(guò)程是細(xì)菌在牙面黏附形成牙菌斑生物膜,細(xì)菌在生物膜微環(huán)境中代謝碳水化合物產(chǎn)酸,造成牙而脫礦致齲。天然藥物防治齲病的機(jī)制大致包括抑制細(xì)菌活性、抑制生物膜形成、維持牙體組織脫礦-再礦化平衡。天然藥物因具有廣泛抑菌、殺菌作用,可有效防治齲病。例如,厚樸提取物中的厚樸酚及和厚樸酚對(duì)菌群失衡有良好抑制作用,可在一定程度上抑制早期根面齲的發(fā)展;金銀花、甘草等天然藥物也被證明可有效地降低患齲的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù),表明天然藥物活性成分具有防治齲病的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值[9]。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),青皮、苦參、沒(méi)食子、新疆伊犁黑蜂蜂膠、新疆軟紫草等天然藥物可有效抑制口腔主要致齲菌的生長(zhǎng)、產(chǎn)酸、產(chǎn)糖、黏附,抑制生物膜形成,通過(guò)抑制牙體組織脫礦和促進(jìn)再礦化防治齲病,且具有一定的生物安全性。具有齲病防治作用的天然藥物及其活性成分見(jiàn)表1。

表1 防治齲病相關(guān)天然藥物

2 天然藥物防治牙周炎的研究

牙周炎是一類(lèi)與細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥性疾病,菌斑生物膜為始動(dòng)因子,其典型表現(xiàn)是牙周支持組織喪失,牙齒松動(dòng)脫落,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[28]。目前,牙周炎治療的主要方法為基礎(chǔ)治療,清除局部刺激因素控制其進(jìn)展,但有時(shí)慢性牙周炎的治療需使用抗生素作為輔助用藥,以緩解機(jī)械治療不能到達(dá)的炎癥部位。傳統(tǒng)中醫(yī)藥因在抑菌、抗炎、抑制骨破壞和促進(jìn)骨再生方面顯示出良好的療效,可作為防治牙周炎的潛在藥物[29]。

天然藥物防治牙周炎的相關(guān)生物活性成分主要有生物堿、黃酮類(lèi)化合物、萜類(lèi)化合物、多酚類(lèi)化合物和醌類(lèi)化合物[30]。其中,生物堿類(lèi)是研究最早的一類(lèi)有生物活性的重要天然有機(jī)化合物,包括小檗堿、苦參堿等。此外,黃酮類(lèi)化合物槲皮素、萜類(lèi)化合物穿心蓮內(nèi)酯、多酚類(lèi)化合物白藜蘆醇和醌類(lèi)化合物丹參酮等天然藥物的活性成分均具有抗炎、抑制破骨細(xì)胞分化和促進(jìn)成骨的能力。因此天然藥物極具進(jìn)一步研究應(yīng)用于牙周炎臨床治療的潛能。

本課題組前期通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析了天然藥物牛膝、赤芍和青果的主要成分、治療牙周炎的潛在靶點(diǎn)、作用途徑及可能機(jī)制[31-33]。牛膝、赤芍和青果治療牙周炎具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn),據(jù)此課題組開(kāi)展了天然藥物及其活性成分防治牙周炎的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)牛膝、赤芍的主要活性成分黃芩苷,新疆紫草提取物紫草素均可有效抑制牙周主要致病菌的活性,降低局部及全身炎癥反應(yīng)、保護(hù)牙周膜膠原纖維、減少牙周組織中破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制牙槽骨吸收,以改善牙周炎進(jìn)展。

研究顯示牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病密切相關(guān),如糖尿病與牙周炎相互作用的調(diào)節(jié)關(guān)系已被廣泛證實(shí),高血糖可通過(guò)影響成骨細(xì)胞的成骨分化進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病患者更容易出現(xiàn)牙周炎、骨質(zhì)疏松等疾病[34]。Javid等[35]將白藜蘆醇應(yīng)用到胰島素抵抗的糖尿病牙周炎患者的臨床治療中,能夠顯著降低患者的牙周袋深度。綜上所述,天然藥物及其活性成分在牙周炎防治中發(fā)揮著重要作用,見(jiàn)表2。

表2 防治牙周炎的相關(guān)天然藥物

3 天然藥物防治牙髓及根尖周病的研究

牙髓病和根尖周病均是由微生物感染所致,目前認(rèn)為根管和根尖周的感染是以厭氧菌為主的混合感染,厭氧菌在牙髓病和根尖周病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。牙髓根尖周病治療的核心是感染控制,根管治療術(shù)作為主要治療方法通過(guò)機(jī)械預(yù)備和化學(xué)消毒可去除根管系統(tǒng)內(nèi)感染物質(zhì),因此選擇抗菌能力強(qiáng)、細(xì)胞毒性作用小、有利于根尖周組織修復(fù)的根管沖洗劑和消毒藥物尤為關(guān)鍵。目前臨床中廣泛使用的藥物為氯己定和氫氧化鈣,但存在生物刺激性和降低牙齒抗折性的局限[50],而植物等天然物質(zhì)提取物因具備良好的生物相容性受到廣泛關(guān)注和研究。如槲皮素、原花青素可殺死生物膜內(nèi)的糞腸球菌,同時(shí)能增強(qiáng)牙本質(zhì)膠原基質(zhì)的穩(wěn)定性,減少牙本質(zhì)脫礦[51-52]。因此,天然藥物可作為一種具有抗菌和穩(wěn)定膠原作用的潛在輔助根管沖洗劑和消毒藥物。

4 天然藥物防治口腔黏膜感染性疾病的研究

口腔微生物群失調(diào)可通過(guò)多種分子機(jī)制致病,微生物群、免疫細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于維持口腔黏膜的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[53]?？谇火つじ腥拘约膊〉闹委熞钥寡?、防感染、止痛、促愈合為原則,全身和局部應(yīng)用抗生素可取得顯著療效,但長(zhǎng)期使用也可擾亂口腔微生態(tài),采用天然藥物替代或聯(lián)合抗生素協(xié)同使用,能夠降低長(zhǎng)期使用廣譜抗生素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

4.1 天然藥物對(duì)口腔念珠菌病的防治口腔念珠菌病是由念珠菌屬感染所引起的口腔黏膜感染性疾病,是人類(lèi)最常見(jiàn)的口腔真菌感染。隨著抗生素、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物的廣泛應(yīng)用,以及器官移植、糖尿病患者和艾滋病患者人數(shù)的增加,口腔念珠菌病感染日益常見(jiàn)。黃酮類(lèi)化合物作為植物中的一種天然有機(jī)化合物,表現(xiàn)出優(yōu)良的抗菌活性,多種黃酮類(lèi)化合物被證實(shí)對(duì)白色念珠菌等口腔微生物具有抑制作用[54]。目前口腔念珠菌病的治療以局部或全身應(yīng)用抗生素為主,但輔以中藥治療可提高治療效果,黃酮類(lèi)化合物在防治口腔念珠菌病方面具有一定的研究?jī)r(jià)值,未來(lái)有望成為治療口腔念珠菌病的一種新策略,見(jiàn)表3。

表3 防治口腔黏膜感染性疾病的相關(guān)天然藥物

4.2 天然藥物對(duì)口腔扁平苔蘚的防治口腔扁平苔蘚是一種常見(jiàn)的口腔黏膜慢性炎癥性疾病,其病因尚不明確,研究顯示除與患者自身免疫因素有關(guān)外,感染性因素即口腔微生物群也在口腔扁平苔蘚的發(fā)病機(jī)制中起作用[55-56]。治療藥物有糖皮質(zhì)激素、羥氯喹等免疫抑制劑,天然藥物也得到了廣泛應(yīng)用。衛(wèi)矛科植物雷公藤具有很強(qiáng)的抗炎作用,可抑制體液免疫,并對(duì)細(xì)胞免疫有雙向調(diào)節(jié)作用,有臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示,聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷片治療口腔扁平苔蘚可提高臨床療效[57-58]。白芍的主要活性成分白芍總苷具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答等多種藥理作用,白芍總苷膠囊作為抗炎及免疫調(diào)節(jié)藥主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、口腔扁平苔蘚的治療,但其治療機(jī)制尚未明確[59]。西帕依固齦液為沒(méi)食子經(jīng)提取加工制成的漱口液,主要成分沒(méi)食子鞣質(zhì)是一類(lèi)水溶性多元酚類(lèi)化合物,具有抗氧化、抑菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等多種生物活性,因此臨床可聯(lián)合西帕依固齦液治療口腔扁平苔蘚,見(jiàn)表3。

4.3 天然藥物對(duì)口腔復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的防治復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍是一種常見(jiàn)的口腔黏膜潰瘍類(lèi)疾病,具有周期性、復(fù)發(fā)性、自限性的特征,病因不明,有研究者提出是外源性感染因素和內(nèi)源性誘導(dǎo)因素相互作用而致病[60]。目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有根治的特效方法,局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已成為治療的一線(xiàn)藥物。天然藥物昆明山海棠在植物分類(lèi)學(xué)上與雷公藤親緣關(guān)系接近,其藥理特性、臨床應(yīng)用也與雷公藤相似,有免疫抑制、抗炎和抗腫瘤的藥理學(xué)基礎(chǔ),昆明山海棠片內(nèi)服用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍,顯示出較好的治療效果[61],見(jiàn)表3。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,天然藥物及其活性成分因具有廣泛的抑菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制骨破壞和促進(jìn)骨再生等藥理特性,以及種類(lèi)豐富、易于取材和安全性高的優(yōu)勢(shì),在齲病、牙髓根尖周病、牙周炎、口腔黏膜感染性疾病的防治中得到廣泛研究和應(yīng)用,并取得良好的療效。因此天然藥物可成為防治口腔感染性疾病的潛在治療藥物。天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的具體作用機(jī)制尚未明晰,缺乏臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持,本課題組將繼續(xù)聚焦天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的相關(guān)研究,為天然藥物對(duì)口腔感染性疾病的防治與應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。