多烯磷脂酰膽堿輔助熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床效用研究

作者簡介：蘇曉群，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：產(chǎn)科疾病診治。

【摘要】目的 觀察多烯磷脂酰膽堿（PPC）輔助熊去氧膽酸（UDCA）治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的效果，以及對患者生化指標(biāo)、炎癥因子、不良妊娠結(jié)局的影響。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2023年1月安徽省婦幼保健院收治的60例妊娠期ICP患者分為對照組（UDCA治療，30例）與聯(lián)合組（PPC+UDCA治療，30例），兩組患者均持續(xù)治療2周，并隨訪至妊娠結(jié)束。比較兩組患者臨床療效，治療前后瘙癢評分、生化指標(biāo)及炎癥因子水平，以及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合組患者治療總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者瘙癢評分及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平降低，且聯(lián)合組均低于對照組；聯(lián)合組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論 在UDCA治療妊娠期ICP的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPC輔助治療，可有效減輕患者瘙癢癥狀，改善肝功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，療效顯著提高。

【關(guān)鍵詞】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 ; 多烯磷脂酰膽堿 ; 熊去氧膽酸 ; 肝功能 ; 炎癥反應(yīng) ; 妊娠結(jié)局

【中圖分類號(hào)】R714.25【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.06.0004.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.06.002

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP）常見于妊娠中、晚期，此病癥可能增加早產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，危害母嬰健康。目前，臨床上主要采用熊去氧膽酸（UDCA）治療妊娠期ICP，UDCA通過增加膽堿的合成，促進(jìn)膽汁的排泄，減輕肝細(xì)胞受損的程度，達(dá)到治療疾病的目的。然而，妊娠期ICP的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，單一藥物難以全面干預(yù)病因，雖有一定的療效，但仍未能達(dá)到預(yù)期效果[1]。因此，臨床需積極優(yōu)化治療方案。多烯磷脂酰膽堿（PPC）可穩(wěn)定和修復(fù)肝細(xì)胞膜，還能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，是較好的保肝、護(hù)肝藥物，療效確切[2]。但在UDCA治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPC治療妊娠期ICP能否進(jìn)一步提高療效，有待進(jìn)一步驗(yàn)證?；诖?，本研究以60例妊娠期ICP患者為研究對象，旨在探討UDCA與PPC聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2023年1月安徽省婦幼保健院收治的60例妊娠期ICP患者分為兩組，各30例。對照組患者年齡22～35歲，平均（26.15±2.23）歲；孕周27～37周，平均（31.84±

3.25）周；BMI 18～29 kg/m2，平均（24.49±2.26）kg/m2。聯(lián)合組患者年齡22～35歲，平均（25.94±2.51）歲；孕周27～37周，平均（31.72±3.36）周；BMI 18～29 kg/m2，平均（25.01±2.19） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》 [3]中標(biāo)準(zhǔn)；⑵單胎頭位初產(chǎn)婦；⑶入組前未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴由皮膚病或其他原因引起的瘙癢；⑵合并其他妊娠期并發(fā)癥；⑶合并重要臟器功能不全或肝膽疾病；⑷合并感染或傳染性疾??；⑸妊娠期間服用過可能影響研究指標(biāo)的藥物。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受吸氧、高滲葡萄糖、維生素等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上給予對照組患者熊去氧膽酸片（江蘇普華克勝藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023777，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，8～10 mg/kg體質(zhì)量，2次/d?；谏鲜鲋委煟?lián)合組患者給予15 mL多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格：5 mL∶232.5 mg）溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d。均治療2周，并于治療后每2周進(jìn)行

1次隨訪，直至妊娠結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效與瘙癢癥狀：治療2周后患者皮膚瘙癢癥狀消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常為顯效；皮膚瘙癢癥狀減輕，肝功能指標(biāo)明顯改善為有效；皮膚瘙癢癥狀與肝功能指標(biāo)無變化為無效[3]?？傆行?顯效率+有效率。評估患者治療前后瘙癢程度，無瘙癢癥狀、偶爾瘙癢、間斷瘙癢但無癥狀波動(dòng)、間斷瘙癢且有癥狀波動(dòng)、持續(xù)瘙癢分別計(jì)為0、1、2、3、4分[4]。⑵生化指標(biāo)：抽取兩組治療前后空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心15 min，取上層血清，采用自動(dòng)生化分析儀[深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：邁瑞（mindray） BS-230]測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）含量。⑶炎癥因子：采血與血清制備方法均同⑵，用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）含量。⑷不良妊娠結(jié)局：隨訪記錄兩組胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水污染等發(fā)生情況。不良妊娠總發(fā)生率為各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效與瘙癢癥狀評分比較 與對照組比，聯(lián)合組患者臨床總有效率較高；治療后兩組瘙癢評分降低，聯(lián)合組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者生化指標(biāo)比較 治療后兩組ALT、AST、TBA、TBiL、DBiL水平降低，聯(lián)合組較對照組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平降低，聯(lián)合組均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 對照組患者中發(fā)生胎兒窘迫2例、早產(chǎn)3例、羊水污染2例、新生兒窒息2例，總發(fā)生率30.00%（9/30）；聯(lián)合組患者中發(fā)生胎兒窘迫1例、早產(chǎn)1例，總發(fā)生率為6.67%（2/30）組間比較，聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.455，

P<0.05）。

3 討論

妊娠期ICP的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，由于膽汁酸具有細(xì)胞毒性，濃度過高可損傷細(xì)胞功能，對胎兒和孕婦都有明顯的不良影響。因此積極治療妊娠期ICP對于保障母嬰安全非常重要。目前尚無妊娠期ICP的特效藥物，降低患者TBA，并緩解癥狀成為臨床主要治療

目標(biāo)。

UDCA是妊娠期ICP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，UDCA可以增加肝細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸從肝細(xì)胞排出，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸的損傷；同時(shí)UDCA可以增加膽汁流量，改善膽汁淤積，從而緩解瘙癢、黃疸等癥狀[5]。PPC是一種輔助治療肝臟疾病的藥物，可用于改善肝臟功能。妊娠期ICP的治療中，PPC的機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面：PPC可以促進(jìn)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，降低膽汁酸在肝臟內(nèi)的濃度，減輕膽汁淤積；PPC具有膜穩(wěn)定作用，能夠保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸的毒性作用，減輕肝細(xì)胞損傷；PPC可以改善肝臟血流，促進(jìn)膽汁分泌，減輕膽汁淤積[6-7]。本研究在UDCA治療妊娠期ICP的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPC，通過對比兩組療效及生化指標(biāo)變化情況發(fā)現(xiàn)，與對照組比，聯(lián)合組治療總有效率較高；治療后瘙癢評分及血清ALT、AST、TBA、TBiL、DBiL水平均較對照組降低，這提示PPC輔助UDCA治療妊娠期ICP的臨床療效顯著，可有效減輕患者瘙癢癥狀，恢復(fù)肝功能。

TNF-α是一種細(xì)胞因子，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及膽汁酸產(chǎn)生等；IL-6是一種重要的炎癥介質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫功能；IL-8是一種趨化因子，能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化。TNF-α、IL-6、IL-8水平異常升高可通過影響膽汁酸代謝途徑，繼而干擾肝細(xì)胞功能、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等機(jī)制，參與妊娠期ICP的發(fā)病過程[8]。通過對比觀察兩組炎癥因子變化情況發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組炎癥因子水平均較對照組降低，說明PPC輔助UDCA治療妊娠期ICP，可有效抑制炎癥反應(yīng)。分析其原因，UDCA可以降低肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減輕肝臟損傷；PPC是一種磷脂類化合物，可以通過清除自由基和減少氧化應(yīng)激來抑制炎癥反應(yīng)；此外，PPC輔助UDCA治療妊娠期ICP可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，防止炎癥因子和有害物質(zhì)的滲透，減輕炎癥反應(yīng)[9]。

另外，本研究在UDCA治療妊娠期ICP的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPC，通過隨訪對比兩組妊娠結(jié)局情況發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率較低，說明PPC輔助UDCA治療妊娠期ICP，可降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因，UDCA可以改善胎兒生活環(huán)境，減輕胎兒宮內(nèi)缺氧，降低胎兒生長發(fā)育受限并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。PPC是一種天然的磷脂類物質(zhì)，可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜脂質(zhì)組成，增加細(xì)胞膜的彈性和穩(wěn)定性；在妊娠期ICP患者中，PPC輔助UDCA治療不僅可以改善患者的肝功能、膽汁酸水平及瘙癢癥狀，還可以降低血小板聚集，降低感染、胎兒窘迫、窒息等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

綜上，在UDCA治療妊娠期ICP的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPC，可有效減輕患者瘙癢癥狀，改善肝功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，療效顯著。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚，后期需增加樣本量進(jìn)行多中心研究，以驗(yàn)證本研究結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

曾凡英， 何國琳， 鐘新麗. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥效果[J]. 中國計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2023， 31（2）： 456-459， 465.

王純冬， 張瑞. 熊去氧膽酸聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征的臨床觀察[J]. 貴州醫(yī)藥， 2022， 46（9）： 1455-1457.

賀晶， 楊慧霞， 段濤， 等. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2015， 31（10）： 1575-1578.

倪惠華， 曉霄， 李娟， 等. S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合利膽藥對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 28（26）： 100-103.

蔣靜文， 陳嘉麗， 鄔瑞霞， 等. 熊去氧膽酸聯(lián)用思美泰對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥重癥患者瘙癢程度、妊娠結(jié)局及肝功能的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2019， 19（6）： 1168-1171.

樊陽陽， 張京京， 王影. S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效及對肝功能、炎癥因子的影響[J]. 藥物評價(jià)研究， 2018， 41（2）： 267-271.

周麗華， 楊威. 多烯磷脂酰膽堿輔助治療對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者免疫功能及SOCS-3、TNF-α、IL-12表達(dá)的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 28（3）： 41-45.

楊德紅， 邵慶華. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效觀察[J]. 肝臟， 2018， 23（4）： 357-359.

云蕊， 符映， 符怡. 腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對孕婦內(nèi)皮素表達(dá)及妊娠結(jié)局影響[J]. 中國計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2022， 30（10）： 2267-2271.

曹杰， 蔡艾杞， 田立碧， 等. 熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)指標(biāo)的影響[J]. 中國藥房， 2017， 28（18）： 2509-2511.

王曲. 多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的效果及安全性[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2022， 51（2）： 68-70.