腸道菌群與帕金森病的奇妙聯(lián)系

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越來(lái)越多的證據(jù)表明這一令人痛苦的神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腸道中的微生物存在關(guān)聯(lián)，而迷走神經(jīng)或許是兩者間的橋梁。

一切可能從微弱的癥狀開始：奇怪的麻木感、面部的輕微抽搐以及難以言明的肌肉僵硬。隨著時(shí)間流逝，便出現(xiàn)了震顫的癥狀。

全世界約1000萬(wàn)人患有帕金森病，這種可怕的神經(jīng)疾病會(huì)逐漸殺死腦中的神經(jīng)元。隨著疾病的發(fā)展，它可能引發(fā)一系列嚴(yán)重癥狀，包括劇烈的震顫和折磨人的肌肉痙攣，以及可怕的夢(mèng)魘和持續(xù)的腦霧。盡管醫(yī)療能夠緩解部分癥狀，研究者仍不清楚這一疾病確切的發(fā)病機(jī)制。但令人驚訝的是，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)疾病的元兇竟然和我們腸道中的細(xì)菌有關(guān)。

每個(gè)人在胃、小腸和結(jié)腸中都有成千上萬(wàn)的微生物物種。這些微生物統(tǒng)稱為腸道微生物組，它們往往是善解人意的寄居者——依靠通過人體消化系統(tǒng)的食物而存活，并回報(bào)人體：它們會(huì)大量產(chǎn)生必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，譬如煙酸（這一重要的營(yíng)養(yǎng)素幫助我們將食物轉(zhuǎn)換為能量），也會(huì)分解人體本身無(wú)法消化的植物纖維，使之能夠?yàn)槿梭w所用。

研究人員報(bào)告稱，帕金森病在腦中進(jìn)展的同時(shí)，患者腸道中的細(xì)菌種群也會(huì)發(fā)生劇變，提示其參與疾病發(fā)病機(jī)制的可能。2022年發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）的一篇文章對(duì)此進(jìn)行了闡述：研究人員對(duì)724名受試的糞便細(xì)菌的混合基因組進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，在患者的腸道中菌群具有獨(dú)特的改變。

帕金森病患者顯著缺少一種特定的菌種——普雷沃氏菌，該菌種能夠協(xié)助人體分解植物來(lái)源的纖維（這種腸道菌群的改變能夠解釋帕金森病患者時(shí)常出現(xiàn)便秘癥狀）。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種有害的腸桿菌屬數(shù)量增加（該菌屬包括沙門氏菌、大腸桿菌等）。

研究的共同作者、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物學(xué)家蒂姆 · 桑普森（Tim Sampson）表示，帕金森病患者出現(xiàn)的這些菌群改變可能通過一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。

初看起來(lái)，細(xì)菌和腦部疾病的關(guān)聯(lián)并不明顯。腸道菌群的改變?nèi)绾螌?dǎo)致一種破壞性極強(qiáng)的神經(jīng)退行性疾病呢？這種關(guān)聯(lián)似乎是反直覺的，但桑普森認(rèn)為關(guān)鍵在于腦和腸道的微妙聯(lián)系。

腸壁內(nèi)部存在著一個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，被稱作腸神經(jīng)系統(tǒng)，人體通過這一系統(tǒng)感知腸道中的情況并做出反應(yīng)。該系統(tǒng)控制肌肉運(yùn)動(dòng)、局部血流、黏液分泌以及其他必要的消化功能。

由于腸神經(jīng)系統(tǒng)位于腸壁內(nèi)部，便與腸腔（包含微生物組的腸道腔體）有了密切的關(guān)聯(lián)，能夠直接與細(xì)菌產(chǎn)生的生物化學(xué)物質(zhì)交互。其中卷曲蛋白（Curli）這種黏性蛋白就可能與帕金森病有關(guān)。

正常情況下，卷曲蛋白會(huì)使腸道菌產(chǎn)生生物膜——一種保護(hù)微生物的黏膠狀毯樣結(jié)構(gòu)——讓微生物定植于腸道中。但如果卷曲蛋白分子接觸到神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的一種常見蛋白質(zhì)——α突觸核蛋白——那么蛋白質(zhì)就會(huì)錯(cuò)誤折疊并產(chǎn)生危險(xiǎn)的聚集物。這種聚積一旦發(fā)生，便會(huì)在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛出現(xiàn)，在細(xì)胞間跳躍并最終通過迷走神經(jīng)（腦和腸道間主要的信號(hào)通道）進(jìn)入腦中。

加州大學(xué)洛杉磯分校的胃腸病學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家埃默蘭 · 邁爾（Emeran Mayer）表示，在人類的一些帕金森病病例中，微生物組變化會(huì)激活上述這一病理過程，他近期在《醫(yī)學(xué)年度綜述》（Annual Review of Medicine）上作為共同作者發(fā)表了一項(xiàng)腸-腦關(guān)聯(lián)的綜述。

近年來(lái)，越來(lái)越多科學(xué)家猜測(cè)迷走神經(jīng)在這種神經(jīng)退行性疾病中起到關(guān)鍵作用。邁爾提到，一項(xiàng)于2017年發(fā)表于《神經(jīng)病學(xué)》（Neurology）雜志的研究發(fā)現(xiàn)，如果切斷迷走神經(jīng)，帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)下降。這是一項(xiàng)很確著的證據(jù)，表明退行性物質(zhì)顯然是通過迷走神經(jīng)傳遞的。

在過去幾十年中，一系列動(dòng)物研究證明迷走神經(jīng)可以作為一種物理通道，使得分子通過其在腸道和腦之間移動(dòng)。盡管這種神經(jīng)超級(jí)高速道路在帕金森病中相當(dāng)重要，但卻不清楚該神經(jīng)系統(tǒng)是否為導(dǎo)致疾病本身的關(guān)鍵因素。

除了通過迷走神經(jīng)傳遞的聚積物之外，其他原因譬如脂質(zhì)、維生素和腸道菌產(chǎn)生的其他有機(jī)物都能夠通過血流進(jìn)入腦中，并可能進(jìn)一步產(chǎn)生炎癥和損傷組織。耶魯大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家大衛(wèi) · 哈夫勒（David Hafler）表示，還有腸道中激活的免疫細(xì)胞可能導(dǎo)致帕金森病患者的神經(jīng)受到損害和功能失調(diào)。

這些被稱作T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能夠從腸道中遷移出來(lái)，進(jìn)入血流并穿透血腦屏障，最終殺滅腦中的神經(jīng)元。哈夫勒認(rèn)為，這類自身免疫反應(yīng)是一些神經(jīng)疾病如多發(fā)性硬化的推動(dòng)因素，因此帕金森病也會(huì)有類似的機(jī)制。對(duì)于這兩種疾病，腸道微生物組的變化都是潛在的驅(qū)動(dòng)因素。

目前這一猜想已經(jīng)有了強(qiáng)有力的證據(jù)。2016年，桑普森發(fā)現(xiàn)了腸道微生物和帕金森病之間存在直接聯(lián)系。桑普森將帕金森病患者的糞便樣本移植到無(wú)菌小鼠（該動(dòng)物模型沒有天然存在的微生物組）的腸道中，發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物很快出現(xiàn)了帕金森病的癥狀。如今，桑普森和同事繼續(xù)利用新的腸道微生物遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究，并在《自然-通訊》中發(fā)表了一篇論文，他們將目標(biāo)鎖定在了一些微生物群類中，并確定了具體的種群。

桑普森的研究結(jié)果提醒我們，帕金森病終究是一種多種細(xì)菌以復(fù)雜的方式相交互引起的疾病——并不存在唯一的罪魁禍?zhǔn)?。同樣不清楚的是，微生物組變化是帕金森病的根本原因，還是加速腦中已發(fā)生損害的促進(jìn)因素。微生物組的復(fù)雜性令人驚異：成百上千種的細(xì)菌參與其中，而每一種又產(chǎn)生大量化學(xué)物質(zhì)，影響消化、免疫系統(tǒng)和身體機(jī)能。下一步需要分析篩選這些細(xì)菌組分，并鑒定它們?nèi)绾螀⑴c疾病的發(fā)生發(fā)展。

因此，即使微生物組和帕金森病之間的關(guān)聯(lián)引人入勝，在我們能夠以此造?；颊咧斑€有很長(zhǎng)的路要走。邁爾和許多研究者正對(duì)這一關(guān)聯(lián)展開研究，同時(shí)提醒患者警惕目前大量通過改變微生物組“治療”帕金森病的說(shuō)法，包括藥物、補(bǔ)品甚至糞便移植（將健康人的腸道菌移植進(jìn)入患者的腸道）。

“許多人利用銷售補(bǔ)品賺了很多錢，他們會(huì)告訴你這樣能減緩認(rèn)知功能衰退或是預(yù)防帕金森病，”邁爾說(shuō)，“但是我們并不確定微生物組在帕金森病中的因果作用。我們?cè)趧?dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，所以這是間接證據(jù)——我們還不能明確在人體中，微生物或是它們產(chǎn)生的信號(hào)分子是帕金森病的主要原因?！?/p>

邁爾和其他研究者會(huì)一步一個(gè)腳印、一個(gè)微生物一個(gè)微生物地推進(jìn)，直到破解這一難題。

資料來(lái)源 Knowable Magazine