堅持循證醫(yī)學研究，讓世界聽到中國聲音

曹竹君

上海瑞金醫(yī)院感染科主治醫(yī)師、研究員

前不久看到網上發(fā)布了進入 “2023上?？萍记嗄?5人引領計劃”的終評名單，來自上海瑞金醫(yī)院感染科的2023級星友曹竹君醫(yī)生是其中之一，曹醫(yī)生的工作聚焦“病毒感染性疾病進展的風險分層和藥物干預”，在“人民生命健康”方向入圍。飽受前幾年的新冠疫情和近期支原體感染折騰的人看到與病毒感染相關的研究進展會格外關注，我也是。于是就想到聯系曹醫(yī)生做啟明星采訪。聯系很順利，我們約定2023年12月29日下午在瑞金醫(yī)院35號樓二樓會議室見面。我必須坦白在此次訪問曹竹君以前，我對他一無所知，而曹醫(yī)生和瑞金醫(yī)院感染科在新冠期間獲得了很多媒體的報道，只是我沒有關心到這些消息，當然也更不知道他為成為一名研究型臨床醫(yī)生付出的卓絕努力：高考落榜、異鄉(xiāng)求學、“二戰(zhàn)”考研入上海交通大學醫(yī)學院，以上海市優(yōu)秀畢業(yè)生入職瑞金醫(yī)院感染科，并在33歲破格晉升為研究員和博導的傳奇經歷。都說機會只留給有準備的人，那么曹竹君這個曾因高考不順落到第四志愿專業(yè)被調劑，一度感到人生沒有方向的“失意者”是如何一步步走出困境，并抓住機會提升自己最終如愿以償的呢？

從醫(yī)第一年，疫情突發(fā)臨大考

2019年下半年，曹竹君作為優(yōu)秀畢業(yè)生于上海交通大學醫(yī)學院（內科學-傳染病方向）博士畢業(yè)，進入附屬瑞金醫(yī)院開啟臨床醫(yī)生的第一站：住院醫(yī)師規(guī)范化培訓。就在這時，毫無征兆的新冠來了。突如其來的新冠疫情在重創(chuàng)人類的同時也改變了世界，改變了所有人，當然對身處抗病毒感染一線的曹竹君及其同事的影響一定是非常大的，只是一開始他還沒有意識到?！爸拔已芯康恼n題是慢性病毒性肝炎重癥機制和防治，認知更多地集中于慢病管理、重癥防治。中國雖然是肝炎大國，但因為有疫苗預防和抗病毒藥物，感染肝炎病毒的個體，比如乙肝患者對社會的危害大大降低。直到新冠疫情暴發(fā)。我雖然在防疫上是一個新兵，但得益于博士期間接觸到的臨床研究培訓，在新冠的整個暴發(fā)過程中我做了不少事情?！?020年初，還在內科輪轉期間剛輪到麻醉科的某個晚上，曹竹君接到導師謝青主任的電話，告知他現在醫(yī)院正在緊急籌備一項新冠應急臨床試驗，問他能不能在輪轉的同時分一部分時間來參加這樣一個應急攻關課題。這個課題的背景是當時新冠剛來，大家對這個病毒都沒有足夠的認識，也完全沒有可以緊急使用的對抗新冠病毒的藥物。當時國際上有一些專家發(fā)文章說臨床上常用的診療瘧疾的老藥羥氯喹有抑制新冠病毒活性的效果，至少可以改善癥狀。彼時全球疫情緊迫、人心惶惶，美國食品藥品管理局（FDA）緊急授權羥氯喹用于新冠疾病的臨床治療，一些國家也跟進批準緊急授權羥氯喹的使用。

VV116對比Paxlovid非劣效性臨床試驗團隊部分研究者合照，第一排右三為曹竹君，右四為徐懿萍教授

堅持循證醫(yī)學研究，避免錯誤用藥的次生危害

在事關中國要不要跟進美國FDA緊急授權羥氯喹臨床應用的關鍵節(jié)點，瑞金醫(yī)院組建了由院長、書記牽頭的針對羥氯喹的應急攻關臨床研究小組，成員有感染科、呼吸科的醫(yī)生。接到電話的曹竹君立馬答應參加?！霸诨卮鹆u氯喹治療新冠有效性的問題上，我們堅持采取隨機對照實驗設計，但為把事情做成，也做出一些妥協，比如放棄了安慰劑藥物，放棄了雙盲設計，這意味著羥氯喹的療效可能會被放大。試驗小組協調了全國16個團隊參與，白天每半天推進項目進度，晚上討論每日進展。最終在中期分析的時候我們發(fā)現羥氯喹治療輕中度新冠患者不能縮短新冠病毒核酸轉陰時間，也不能幫助癥狀康復，沒有達到預想的臨床效果，甚至還有明確的副作用，得出弊大于利的結論。”在此基礎上試驗組中止了項目，曹竹君不分晝夜把所有臨床數據總結成文，成稿后很快投到四大醫(yī)學頂刊之一的《英國醫(yī)學雜志》（BMJ ），投過去一周不到就接到雜志社的修稿要求，接著很快就發(fā)表了。瑞金醫(yī)院也因此成為全球第一個針對羥氯喹的療效開展隨機對照試驗并發(fā)表文章的醫(yī)療單位。美國FDA根據中國醫(yī)學專家的這一研究結果撤銷了羥氯喹用于新冠的緊急使用授權，FDA在報告里特別引用了瑞金團隊的報告，稱“中國的這一工作是質量最高的”，可以說這一研究幫助結束了關于羥氯喹的爭議，避免了錯誤用藥的次生危害。

盡管事情已經過去三年，曹醫(yī)生在敘述時也是平靜道來，但于我還是心生波瀾和敬意的，實際上當時他們應急攻關小組也是頂著很大壓力，一方面FDA這樣的權威機構都授權緊急使用了，另一方面能用的藥物又實在有限，但即使如此，瑞金人依然秉持求真理性的科學精神，得出了經得起歷史考驗的結論。用曹竹君的話說：這個工作起到了“撥亂反正”的作用，也反映了瑞金人工作的可貴之處。

用數據證明國產VV116效果不輸于國外“神藥”

2020年上半年這次與疫情的初次交手讓曹醫(yī)生強烈意識到，突發(fā)、新發(fā)傳染病對于社會的危害之大，也讓他真切地意識到傳染病就在我們每個人身邊。在疫情后半段上海成為疫情中心之前，曹竹君完成了科室輪轉并正式入職瑞金感染科臨床醫(yī)療崗位。2022年春，奧密克戎毒株突破上海，那時輝瑞公司的“神藥”Paxlovid已在世界范圍內使用，國內第一批進口了兩萬盒，但還是遠遠不能滿足需求，國內臨床新冠治療藥物的需求迫切性凸顯。關鍵時刻，寧光院士帶領瑞金醫(yī)院牽頭組建國內新冠藥物臨床項目，曹竹君第一時間在瑞金的新冠定點醫(yī)院——瑞金嘉定分院——加入到趙任院長團隊。這是這個團隊第二次應急攻關，寧光院士很信任小曹，讓他跟著時任科教處處長，擁有多年藥物臨床試驗經驗的徐懿萍教授，協助開展多項臨床試驗。其中一項是評估中國科學院上海藥物研究所牽頭研發(fā)的抑制新冠的口服藥VV116的療效和安全性。“當時我們需要回答的科學問題是這個藥物與Paxlovid藥效上是否可有一比？我們采用了與這個神藥頭對頭對比的非劣效性設計，即證明VV116療效不比Paxlovid差?！弊鲞@個決定是團隊經過謹慎考慮的，因為安慰劑對照結果是藥物審批非?？粗氐?，直接做非劣效性試驗存在一定風險，但在當時疫情暴發(fā)的緊急情況下，還有一個重要的考量是“快”。完成試驗設計后，曹竹君作為瑞金醫(yī)院的主要研究醫(yī)師，在徐處長的指導下，快速厘清了新冠隔離艙內、艙外不同場景切換的受試者招募、評估流程，并做好上海7家分中心的協調工作。他們在“大上海保衛(wèi)戰(zhàn)”最艱難的3～6月期間高質量地完成了相應的試驗，用實驗數據證明VV116治療效果不輸Paxlovid，而且總體上藥物的不良事件發(fā)生率更低。曹竹君為第一作者的實驗總結論文2023年初發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM ），這也是國內新冠國產抗病毒治療藥物研究中第一篇登上這本國際頂刊的文章。雜志主編在接受訪談時提到：VV116有可能改變當下全球新冠病毒用藥格局。

曹竹君和謝老師及國際合作者共進晚餐，攝于法國巴黎2018年歐洲肝病年會。左一為謝青教授，左二為保羅·安杰利（Paolo Angeli）教授，右一為曹竹君，右二為理查德·莫羅（Richard Moreau）教授

陰差陽錯，意外結緣感染病學

曹竹君1990年出生在上海松江的農村家庭，媽媽年輕時就在縫紉機上做手套，一做幾十年，爸爸則是通過跑長途汽車，賣西瓜，在被單廠、紙箱廠上班等各種途徑來養(yǎng)家糊口。父母勤勞、吃苦的精神始終影響著他。由于初中成績還不錯，小曹被保送到松江二中。高考填報志愿時，小曹自作主張，四個志愿都報了醫(yī)科，當時他的執(zhí)念是一定要當個醫(yī)生給父親看病，因為父親在很年輕的時候就確診了糖尿病。結果那一年，他高考發(fā)揮失常，高考分數只能進第四志愿——南方醫(yī)科大學——要遠離家鄉(xiāng)去廣東求學。高考失利下的曹竹君一段時間里陷入挫敗感中，也不想再去復讀，當然也沒有想過進了大學后該怎么規(guī)劃。

這種沒有再博一次的動力、失去前行方向的狀態(tài)一直持續(xù)到大三才慢慢好轉?？煲厴I(yè)時，小曹才了解到還是有可能通過考研回到上海繼續(xù)當醫(yī)生的。當時時間很緊了，只有半年不到的備考時間，但他還是報了上海交大醫(yī)學院內分泌方向并回上海備戰(zhàn)。結果事與愿違，初試成績沒達到內分泌專業(yè)的要求，但機緣巧合他結識了高血壓研究所的吳勝男老師，吳老師知道他的追求后愿意幫助這位年輕人，讓他先在高血壓所找一份工作，為下一年的考研做準備。這樣，2012年起小曹就在高血壓所的實驗技術崗上了一年班。這一年里，科研小白的曹竹君跟著吳老師做了一些與高血壓相關的動物實驗。高血壓所課題組的氛圍很好，在熱心同事的指導下，他慢慢上手養(yǎng)小老鼠，做動物模型，培養(yǎng)細胞，做PCR擴增等實驗工作。小曹知道，因為體制原因，如果他這樣繼續(xù)做實驗員的工作，可能就一輩子與他向往的臨床醫(yī)生無緣了。吳老師很理解他。在吳老師指點下，經過充分準備，曹竹君 “二戰(zhàn)”如愿考取了上海交通大學醫(yī)學院的研究生。

瑞金感染科的首位啟明星

“瑞金感染科治療重癥肝炎（重肝）是國內有名的，我的兩位導師謝青教授和王暉教授都是乙肝重癥防治全國著名的專家?！?0多年前，瑞金感染科在謝青教授的帶領下改建重組，到如今不斷壯大，成為全國領先的重癥肝炎診治中心，并且不斷適應疾病譜變化，收治病種從病毒性肝炎向細菌感染、耐藥菌感染等感染性疾病轉變，向新發(fā)、突發(fā)傳染病拓展，涵蓋感染性疾病專業(yè)所有亞?？?，感染病診治水平代表我國領先水平。

初到瑞金感染科，小曹接觸到不少因為沒有及時治療病毒性肝炎以致發(fā)展到肝衰竭的病人。在中國乙肝導致肝衰竭的90天非移植存活率不足50%，因為各種原因不能接受肝移植治療的病人是大多數，看著病房中收治的病人一個又一個離去，他充滿了無力感。在王老師的指導下，曹竹君通過這些乙肝肝衰竭病人的血液樣本，試圖找到一些肝衰竭預警標志物，并先后發(fā)現了M30、M65、RIPK3等肝細胞凋亡、壞死標志物有很好的預測作用，發(fā)表多篇論文。碩士畢業(yè)后，他跟隨謝青教授繼續(xù)攻讀博士學位，攻克我國疾病負擔最高的慢加急性肝衰竭。“我臨床研究的經驗是從這個時候開始快速積累的，謝老師教我做規(guī)范的臨床研究，帶我認識了這個領域國內和國際上最知名的研究者，向他們學習，與他們合作。從2016年開始做回顧性研究，到后來的單中心前瞻性研究，慢慢做到全國24家多中心研究和全球100多家中心大規(guī)模隊列研究?！蓖ㄟ^參與這些研究，并處理、協調與多個中心開展聯合研究的細節(jié)事項，曹竹君學會了如何去開展前瞻性協作或做一些臨床研究設計和分析?！罢驹谌鸾鸶腥究频钠脚_，我的視野更加廣闊了?！?/p>

2019年博士畢業(yè)，曹竹君與家人于瑞金醫(yī)院感染科10樓的家庭合照

曹竹君是2023年申請并得到啟明星計劃資助的，盡管課題要到2026年結題，但因為啟明星課題是基于他碩博期間乙肝肝衰竭發(fā)病機制方面的工作，所以進展明顯。已取得的成果包括發(fā)現北美標準不適合我國乙肝肝衰管理：北美主要是酒精肝、脂肪肝，很少有乙肝誘發(fā)的肝衰竭，他們的疾病特征與中國的不一樣，他們的一些成熟的診斷標準是基于所在區(qū)域人群的，用到中國會有很大的漏檢率，不適合于國內。這方面工作也已得到北美同行的關注?！八麄冇纱艘庾R到肝衰的臨床特征是有全球差異的，需要做全球的大合作研究。我們也因此在2022年10月受邀加入了全球肝硬化聯盟，開展肝硬化住院患者的全球多中心研究，謝老師是該聯盟學位委員會中唯一一位中國大陸的研究者。我作為最主要的副手，幫助協調了國內24家中心參與這項研究，其中關于病原體感染的文章由我們主導開展，論文即將發(fā)表?！弊鳛榕R床醫(yī)生能獲得啟明星非常不易，他也是瑞金感染科第一位拿到啟明星計劃資助的，也因此非常看重這份信任，所以他想乘這個機會介紹一下自己啟明星課題的階段進展。

進步離不開家人的全力支持

因為突出的能力和成績，就在我訪問曹竹君的這兩周里他接連得到了最終入選“2023上?？萍记嗄?5人引領計劃”和破格獲聘交大醫(yī)學院研究員的好消息。曹竹君從當年高考的失意者、與臨床醫(yī)療無緣者到如今成功逆襲的經歷或許會給一些也在掙扎不放棄的人以前行的力量。曹醫(yī)生的經歷可以歸結幾點：首先是他即使身處困境但依然心有執(zhí)念，不放棄做一個臨床醫(yī)生為爸爸看病的念想，并為此做出各種努力成為一個優(yōu)秀的研究型醫(yī)生；其次是個人的成長離不開好的平臺以及一批貴人的幫助；最后就是機會來臨時一定要緊緊抓住，拼盡全力做到最好。

現在，曹竹君熱愛感染病專科醫(yī)生的職業(yè)，也深感責任重大，時刻保持著“居安思危、居危思進”的工作心態(tài)。他相信日益精進的醫(yī)療技能和科研能力將成為應對威脅國民健康的傳染病的兩把“利刃”。他經常會在臨床過程中思考科研，或者下班后犧牲休息時間讀論文、寫總結：“這方面我很感謝家人的理解和支持。我太太是我?guī)熃?，也是謝老師的學生，大我一年，我們是在一起做課題時產生了感情，2017年結婚。她先參加規(guī)培，原來是順風順水當醫(yī)生的，但她為成全我做出了很大的犧牲，放棄了當醫(yī)生的機會，日常生活是她付出甚多，家里6歲的孩子也是她和長輩們帶得更多?！逼鋵嵨以诼犞窬榻B他的經歷時，特別是他這兩年臨床科研上取得爆發(fā)式進展時，就想到他成功的背后一定有家人的支持。

這次對曹竹君星友的訪問讓我有幸結識了一位優(yōu)秀的上海好醫(yī)生。相信他的成長經歷會給更多人以鼓舞和力量，也期待從曹醫(yī)生這里聽到更多好消息。

江世亮采寫于2024年1月15日