基因療法讓11歲男孩第一次聽到聲音

今年11歲的摩洛哥男孩艾薩姆 · 達(dá)姆（Aissam Dam）患有先天性耳聾，他在一個(gè)無(wú)聲世界里長(zhǎng)大。在離開家鄉(xiāng)前，他沒(méi)上過(guò)學(xué)，只會(huì)用一套自己發(fā)明的手勢(shì)表達(dá)想法。2023年，艾薩姆搬到西班牙，他的家人帶他去看了一位聽力專家，后者提出一個(gè)令人驚訝的建議：男孩或許有資格參加基因療法的臨床試驗(yàn)。

2023年10月，艾薩姆在費(fèi)城兒童醫(yī)院進(jìn)行治療，成為美國(guó)第一個(gè)接受先天性耳聾基因療法的人。當(dāng)然，研究團(tuán)隊(duì)術(shù)前不知道這次嘗試能否真的帶來(lái)聽力，也不知道如果療法有效，男孩能聽到多少聲音。事實(shí)證明基因療法很成功，把從未聽見過(guò)聲音的孩子帶入新世界。不久前的一次采訪中，艾薩姆在翻譯幫助下表示：“沒(méi)有我不喜歡的聲音，它們都很棒?！?/p>

今年11歲的艾薩姆·達(dá)姆

選擇最容易的單基因突變目標(biāo)

全世界有數(shù)億人患有被定義為殘疾的聽力損失，而艾薩姆遭遇的先天性耳聾是一種極為罕見的耳聾形式：由耳鐵蛋白（OTOF）基因突變引發(fā)。OTOF突變耳聾影響全球約20萬(wàn)人。

基因治療的目標(biāo)是用功能基因替換患者耳朵中突變的耳鐵蛋白基因。要進(jìn)一步測(cè)試該療法，醫(yī)生可能需要數(shù)年時(shí)間，招募數(shù)量更多、年齡更小的患者參與。不過(guò)無(wú)論如何，艾薩姆這樣的成功案例已經(jīng)為針對(duì)各種類型先天性耳聾的基因療法研發(fā)開辟了路線。

艾薩姆參與的試驗(yàn)得到了禮來(lái)公司及其旗下一家小型生物技術(shù)公司Akouos的支持。研究團(tuán)隊(duì)希望最終將研究范圍擴(kuò)大到美國(guó)的六個(gè)中心。此外，另有四項(xiàng)同類試驗(yàn)（在中國(guó)和歐洲）正在進(jìn)行中或即將開始。

耳鐵蛋白基因突變使內(nèi)耳毛細(xì)胞中負(fù)責(zé)傳輸聲音至大腦的蛋白質(zhì)失靈，從而引發(fā)耳聾。它的特殊之處在于，因其他突變導(dǎo)致耳聾的患者，通常毛細(xì)胞會(huì)在嬰兒期甚至胎兒期就死亡，但OTOF突變耳聾患者的毛細(xì)胞可存活數(shù)年，他們有足夠時(shí)間留給基因療法替換缺陷基因。鑒于此，雖然OTOF突變耳聾并不典型、常見，但科學(xué)家認(rèn)為它是最容易被基因療法攻克的目標(biāo)。另一方面，影響聽力的突變大約有150種，其中大多數(shù)不影響身體其他部位，一部分基因更是耳朵獨(dú)有。Akouos首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人曼尼 · 西蒙斯（Manny Simons）表示，內(nèi)耳是一個(gè)封閉小空間，在那里進(jìn)行基因治療不影響身體其他部位的細(xì)胞。

不過(guò)將基因?qū)攵伿且豁?xiàng)難度不小的挑戰(zhàn)。耳蝸靠近頭骨中心，是充滿液體的螺旋形腔體結(jié)構(gòu)，排列著3500個(gè)毛細(xì)胞。聲音會(huì)引發(fā)耳蝸中的液體波并刺激毛細(xì)胞將信號(hào)傳輸?shù)酱竽X。每個(gè)毛細(xì)胞都能對(duì)不同頻率聲波做出反應(yīng)，幫助人體聽到豐富聲音。

禮來(lái)的基因療法以一種無(wú)害病毒為載體，攜帶正常的耳鐵蛋白基因，通過(guò)兩滴液體沿耳蝸?zhàn)⑷耄瑢⑿禄騻鬟f給每個(gè)毛細(xì)胞。

最適合的人選

OTOF基因療法的最大障礙來(lái)自患者招募。一方面，先天性耳聾群體往往認(rèn)為自己不需要治愈，甚至?xí)蜃约鹤优矡o(wú)聽力而欣慰。另一方面，醫(yī)生一般會(huì)給OTOF突變耳聾患者植入人工耳蝸。該設(shè)備通過(guò)電極刺激內(nèi)耳聽覺神經(jīng)，使患者能聽見聲音，尤其是理解語(yǔ)音所需的聲音，但它無(wú)法提供絕對(duì)完整、真實(shí)的聲音。大多數(shù)耳聾嬰兒在嬰兒期就植入了人工耳蝸，因此不符合試驗(yàn)要求。植入物在一定程度上改變了耳蝸，這可能妨礙研究者對(duì)基因治療結(jié)果的解釋。

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）允許這一項(xiàng)目開展，但出于安全考慮，要求研究團(tuán)隊(duì)先招募年齡較大的兒童（而非嬰兒）參與實(shí)驗(yàn)，并只對(duì)一只耳朵進(jìn)行治療。而在美國(guó)，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)找不到既有父母同意、又未曾植入人工耳蝸還年齡較大的先天性耳聾兒童。此時(shí)，來(lái)自摩洛哥的艾薩姆出現(xiàn)了。

3年前，8歲的他跟隨父親尤素夫 · 達(dá)姆（Youssef Dam）來(lái)到西班牙巴塞羅那，他父親是一位建筑工人。艾薩姆第一次進(jìn)入一所聾人學(xué)校上學(xué)，在那里學(xué)習(xí)了西班牙手語(yǔ)。不久后，他們得知了基因治療試驗(yàn)的消息。

確定艾薩姆為首選參試患者后，禮來(lái)方面招募他接受基因治療和后續(xù)聽力測(cè)試，并支付了他和父親在費(fèi)城的四個(gè)月生活費(fèi)。

西蒙斯表示，沒(méi)人知道，一個(gè)聾了11年的人是否還擁有完好無(wú)損、功能正常、能與耳蝸毛細(xì)胞通信的神經(jīng)細(xì)胞，甚至沒(méi)人清楚應(yīng)當(dāng)輸注多大劑量的新基因。研究人員一直都只通過(guò)嚙齒動(dòng)物探尋證據(jù)。

幸運(yùn)的是，艾薩姆的醫(yī)生表示治療效果非常顯著。父親尤素夫在接受采訪時(shí)表示，艾薩姆完成治療幾天后就聽到了交通噪聲，兩個(gè)月后進(jìn)行的聽力測(cè)試表明他接受治療的那只耳朵聽力已接近正常。

各種耳聾突變都有望被基因療法解決

不過(guò)負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的耳鼻喉科醫(yī)生約翰 · 杰米勒（John A. Germiller）也指出，無(wú)論基因療法效果如何，艾薩姆可能永遠(yuǎn)無(wú)法理解或表達(dá)一種語(yǔ)言了。他解釋說(shuō)，大腦學(xué)習(xí)口語(yǔ)的窗口期很短暫，從兩三歲開始，五歲以后就結(jié)束了。

當(dāng)然，即便患者永遠(yuǎn)學(xué)不會(huì)說(shuō)話，聽力也能幫助他們更好地生活，讓他們能知道別人試圖與其交流，甚至學(xué)會(huì)讀唇。

基因療法成功幫助艾薩姆后不久，一名來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的兒童也獲得了安全的治療?，F(xiàn)在費(fèi)城兒童醫(yī)院的專家將目光投向更年幼的志愿者——一個(gè)來(lái)自邁阿密的3歲男孩和一個(gè)來(lái)自舊金山的3歲女孩，倆人都只在一只耳朵里植入了人工耳蝸，以便另一只可以接受基因治療。

波士頓兒童醫(yī)院耳鼻喉科醫(yī)生瑪格麗特 · 肯納（Margaret A. Kenna）表示，如果禮來(lái)公司的耳鐵蛋白基因療法試驗(yàn)被證明安全有效，“大家將對(duì)其他導(dǎo)致耳聾的基因也產(chǎn)生濃厚興趣”。

領(lǐng)導(dǎo)OTOF基因療法試驗(yàn)項(xiàng)目耳鼻喉科醫(yī)生約翰·杰米勒

接受采訪時(shí)，艾薩姆在父親和多位翻譯的引導(dǎo)幫助下，用短句和短語(yǔ)（手語(yǔ)）表達(dá)了逐漸獲得聽覺的奇妙體驗(yàn)。最開始出現(xiàn)的聲音讓他感到害怕，后來(lái)隨著有聲世界不斷擴(kuò)展，他開始享受自己聽到的每一種聲音：電梯聲、說(shuō)話聲、理發(fā)店里剪刀修頭發(fā)的聲音還有音樂(lè)。

當(dāng)被問(wèn)及是否有特別喜歡的聲音時(shí)，艾薩姆毫不猶豫地比劃道：“人聲?！?/p>

資料來(lái)源 The New York Times