5-羥色胺在胃腸道疾病中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

摘要：5-羥色胺（5-HT）是腦-腸軸途徑中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其分泌與腸道菌群、腸道免疫、腸道動(dòng)力等方面密切相關(guān)。5-HT代謝途徑異常參與腸易激綜合征、炎癥性腸病、慢性便秘、功能性消化不良等胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展。就5-HT在不同胃腸道疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床治療開(kāi)拓新思路。

關(guān)鍵詞：血清素；5-羥色胺；胃腸道疾?。荒c道菌群；腸道動(dòng)力；腸道免疫

中圖分類號(hào)：R574 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231309

Research progress on the role and mechanism of 5-hydroxytryptamine in"gastrointestinal diseases

SHAN Zihong1， HU Xiaoqing2， LI Feng3， HUANG Yongkun1

1 Department of Pediatrics， the 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650000， China; 2 Department of Geriatrics， the 1st People's Hospital of Jiashan; 3 Department of Pediatrics， Kunming Children's Hospital

Corresponding Author E-mail： hykkmyncnwd@163.com

Abstract： 5-hydroxytryptamine （5-HT） is an important neurotransmitter in brain-gut axis pathway， and its secretion is closely related to intestinal flora， intestinal immunity and intestinal motility. Abnormal metabolic pathway of 5-HT is involved in the occurrence and development of gastrointestinal diseases， such as irritable bowel syndrome， inflammatory bowel disease， chronic constipation and functional dyspepsia. This article reviews the mechanism of 5-HT in different gastrointestinal diseases in order to explore new ideas for clinical treatment.

Key words： serotonin; 5-hydroxytryptamine; gastrointestinal diseases; intestinal flora; intestinal motility; intestinal immunity

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又稱血清素，屬單胺類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，90%分布于腸黏膜嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cells，ECs）內(nèi)，是胃腸道蠕動(dòng)及感知功能調(diào)節(jié)的重要信號(hào)分子［1］。其對(duì)應(yīng)的5-羥色胺受體（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR）分為5-HTR1—5-HTR7，除5-HTR3為配體門控離子通道外，其余均為G蛋白偶聯(lián)受體。ECs基底細(xì)胞顆粒通過(guò)感知腸道菌群代謝物的變化，促使5-HT釋放，參與調(diào)控胃腸分泌、蠕動(dòng)及維持腸道穩(wěn)態(tài)等多種生理活動(dòng)［2］。5-HT在中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)及腸道內(nèi)均廣泛表達(dá)［3-4］，而胃腸道5-HT代謝紊亂可能參與腸易激綜合征（Irritablebowel syndrome，IBS）、炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）、慢性便秘（Chronic constipation，CC）、功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）等多種胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展。為了臨床更科學(xué)地理解5-HT與胃腸道疾病間的關(guān)系，本文在5-HT的合成代謝及與腸道菌群、腸道動(dòng)力、腸道免疫聯(lián)系的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步歸納總結(jié)5-HT在胃腸道疾病進(jìn)展中作用機(jī)制，以期為胃腸道疾病的治療提供新思路。

1 5-HT的合成代謝

5-HT的前體為5-羥基色氨酸，由色氨酸羥化酶（Tryptophan hydroxylase，Tph）催化色氨酸而成，在芳香氨基酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化為5-HT。Tph是5-HT合成過(guò)程中的一種關(guān)鍵限速酶，分為Tph1、Tph2兩種形式，而Tph1、Tph2分別產(chǎn)生于ECs及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)元，故外周及中樞神經(jīng)5-HT合成主要受Tph1、Tph2調(diào)控。ECs充當(dāng)腸腔、腸神經(jīng)系統(tǒng)中介，可促進(jìn)5-HT分泌，刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)，引發(fā)腸腔反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腸道蠕動(dòng)［5］。有報(bào)道指出，5-HT通過(guò)結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞或組織上的5-HTR1、5-HTR2、5-HTR3、5-HTR4及5-HTR7等不同受體，刺激腸黏膜外源性神經(jīng)，提高乙酰膽堿釋放量，興奮腸道平滑肌，誘導(dǎo)腸道蠕動(dòng)與分泌反射，改變內(nèi)臟敏感性［6］。但當(dāng)機(jī)體無(wú)需5-HT時(shí)，可直接從腸道細(xì)胞間隙中移除。移除機(jī)制則是通過(guò)將5-HT隔離至腸上皮細(xì)胞或轉(zhuǎn)運(yùn)至循環(huán)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。一方面，腸黏膜上的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，SERT）攝取部分5-HT，經(jīng)單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）降解生成5-羥基吲哚醛，通過(guò)醛脫氫酶進(jìn)而代謝為5羥基吲哚乙酸；另一方面，5-HT也可經(jīng)芳基烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)N-乙酰-5-HT代謝，再經(jīng)羥吲哚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝為褪黑素。此外，5-HT還可經(jīng)吲哚胺-2，3-雙加氧酶代謝，在尿氨酸途徑中發(fā)揮重要作用。因此，5-HT的合成代謝與色氨酸水平及Tph、MAO、吲哚胺-2，3-雙加氧酶等酶活性均存在關(guān)系。

2 5-HT與腸道菌群

“腦-腸-微生物軸”概念的提出是在“腦-腸軸”的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)腸道微生物在大腦與腸道雙向信息交流中的作用。腸道與微生物之間關(guān)系緊密。一方面，腸道為微生物的生長(zhǎng)繁殖提供了有利環(huán)境；另一方面，腸道微生物的有利繁殖促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，兩者互為互利，形成“超級(jí)生物體”［7-8］。多項(xiàng)研究顯示，腸道菌群通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等方式與大腦中樞、腸道保持聯(lián)系［9-10］。酪蛋白分解肽酶B（caseinolytic peptidase B，ClpB）是腸道菌群的產(chǎn)物，可直接作用于下丘腦阿片黑素促皮質(zhì)素原神經(jīng)元，誘發(fā)神經(jīng)元放電，增加飽腹感。同時(shí)，腸道菌群調(diào)節(jié)腸道主要通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、腸細(xì)胞串?dāng)_或改變腸道內(nèi)環(huán)境等多種途徑實(shí)現(xiàn)。既往研究指出，腸道菌群是在調(diào)節(jié)ECs細(xì)胞分泌5-HT中起重要作用的主要因素。腸道菌群代謝物戊酸通過(guò)阻斷核小體重塑與組蛋白去乙?；福╪ucleosome remodeling and deacetylase，NuRD）復(fù)合物募集Tph2啟動(dòng)子，促進(jìn)腸道血清素能神經(jīng)元中Tph2表達(dá)，5-HT合成釋放增加，通過(guò)結(jié)合5-HTR2A激活前列腺素（prostaglandine，PG）E2巨噬細(xì)胞亞群，釋放PGE3，且PGE2還可結(jié)合前列腺素受體（prostaglandin receptor，EP）1/4，通過(guò)無(wú)翅（wingless，Wg）/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)腸道干細(xì)胞的自我更新［11］。另有報(bào)道指出，腸道菌群代謝產(chǎn)物通過(guò)刺激ECs促使5-HT釋放［12-13］。有研究指出，天然產(chǎn)芽孢細(xì)菌可誘導(dǎo)結(jié)腸嗜鉻細(xì)胞合成釋放5-HT，從而增加結(jié)腸、血液中5-HT含量［14］。Ma等［15］研究顯示，5-HT通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂減輕慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知功能障礙。Kwon等［16］通過(guò)深度測(cè)序研究Tph1與小鼠腸道菌群發(fā)現(xiàn)，5-HT在體外直接刺激并抑制共生菌生長(zhǎng)，且表現(xiàn)出濃度依賴性與物種特異性作用，表明腸道衍生的5-HT在塑造與結(jié)腸炎易感性相關(guān)的腸道菌群組成方面具有一定作用，5-HT-微生物軸可成為治療腸道炎癥性疾病的潛在靶點(diǎn)。另有研究顯示，腸道菌群可通過(guò)調(diào)控5-HT代謝影響腦-腸軸、增加內(nèi)臟敏感性、改變胃腸動(dòng)力，參與IBS發(fā)生、發(fā)展［17］。

3 5-HT與腸道動(dòng)力

5-HT參與興奮性、抑制性腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上受體的調(diào)控，調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟感覺(jué)、黏膜分泌［18-19］。同時(shí)，5-HT作為腸神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)因子，可與5-HTR2B/C結(jié)合，調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元發(fā)育，加快神經(jīng)嵴衍生前體分離，促進(jìn)腸黏膜上皮生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)運(yùn)［20］。另外，腸道ECs表面廣泛分布著多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，結(jié)腸內(nèi)壓力升高時(shí)，ECs功能活躍，促進(jìn)5-HT分泌，可直接作用于相應(yīng)受體，并將信號(hào)傳導(dǎo)至腸肌間神經(jīng)叢，促進(jìn)腸蠕動(dòng)反射。ECs可誘導(dǎo)黏膜下傳入神經(jīng)纖維，經(jīng)腸神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)局部興奮、抑制進(jìn)行相應(yīng)調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子與5-HT通路相互調(diào)控、相互作用。中樞注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子可調(diào)控膽堿能神經(jīng)，增強(qiáng)結(jié)腸壁張力，促使ECs分泌5-HT，進(jìn)而激活內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元，誘導(dǎo)其在肌間神經(jīng)叢中與上下行中間神經(jīng)元形成突觸，從而調(diào)控局部興奮與抑制，促進(jìn)腸道動(dòng)力［21］。Ye等［22］通過(guò)體內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)量斑馬魚(yú)的ECs和神經(jīng)系統(tǒng)活性發(fā)現(xiàn)，遲鈍愛(ài)德華氏菌通過(guò)受體瞬時(shí)電位通道A1激活ECs，直接刺激腸道與迷走神經(jīng)通路，并通過(guò)分泌神經(jīng)遞質(zhì)5-HT激活膽堿能腸神經(jīng)元，調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)。另外，5-HT對(duì)腸神經(jīng)元、肌細(xì)胞等效應(yīng)器亦可發(fā)揮直接作用，通過(guò)提高神經(jīng)效應(yīng)接頭處膽堿類遞質(zhì)含量，引起結(jié)腸收縮。5-HTR3作為5-HT受體之一，與腸道感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)，可同時(shí)調(diào)控興奮性及抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的傳導(dǎo)，且與5-HT結(jié)合時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+分泌，增強(qiáng)中樞及外周神經(jīng)元興奮性，提高神經(jīng)遞質(zhì)含量［23］。Hagbom等［24］研究發(fā)現(xiàn)，5-HTR3敲除輪狀病毒腸炎小鼠的腸蠕動(dòng)能力減弱，并且迷走神經(jīng)興奮性明顯增強(qiáng)，表明5-HTR3通過(guò)影響腸道蠕動(dòng)參與輪狀病毒腸炎性腹瀉的過(guò)程。

4 5-HT與腸道免疫

胃腸道不僅是消化系統(tǒng)的主要器官，而且在免疫方面也有著不可忽視的作用。其中，免疫機(jī)制分為特異性免疫和非特異性免疫。當(dāng)各種原因引起的胃腸道黏膜屏障破壞，免疫細(xì)胞功能降低，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33等炎性因子大量分泌，加重腸黏膜損害，從而引起腹痛、腹瀉等癥狀［25］。5-HT除了作為神經(jīng)遞質(zhì)外，還作用于免疫細(xì)胞，先天免疫細(xì)胞中的5-HT與5-HTR結(jié)合后可增加T細(xì)胞數(shù)量，強(qiáng)化促炎T細(xì)胞反應(yīng)，活化T細(xì)胞，增加5-HTR1B、5-HTR2A含量，參與輔助性T細(xì)胞增殖與分化，調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞中細(xì)胞因子含量，促進(jìn)Th2細(xì)胞生成，從而在腸道炎癥過(guò)程中進(jìn)一步調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。有研究指出，5-HT在腸道炎癥條件下可通過(guò)與不同的受體結(jié)合發(fā)揮抗炎與促炎作用［26］。Kanova等［27］研究亦指出，5-HT對(duì)免疫功能有著重要影響，可調(diào)節(jié)大部分免疫細(xì)胞響應(yīng)的炎癥反應(yīng)。另外，5-HT不僅是調(diào)控腸道動(dòng)力的關(guān)鍵遞質(zhì)，還是肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等各種免疫細(xì)胞的趨化因子。ECs通過(guò)腦-腸回路可直接與神經(jīng)元建立突觸連接，調(diào)節(jié)胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，調(diào)控腸道免疫。

5 5-HT與胃腸道疾病

研究認(rèn)為，5-HT引發(fā)胃腸道疾病的機(jī)制可能與腸道菌群紊亂、腸道動(dòng)力障礙、腸道免疫異常等多種因素有關(guān)［28-29］。故研究5-HT與胃腸道疾病間的關(guān)系對(duì)臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。

5.1 5-HT與IBS IBS是臨床較為常見(jiàn)的功能性腸病，全球發(fā)病率可達(dá)12%［30］，其主要分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）4種亞型，而我國(guó)多以IBS-D為主。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有相關(guān)研究顯示，腦-腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道免疫異常、腸道運(yùn)動(dòng)障礙、腸道菌群紊亂與其發(fā)生具有一定聯(lián)系。5-HT是腦-腸軸中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)調(diào)控其分泌可影響腸道動(dòng)力，調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性，改變宿主腸道狀態(tài)。歐陽(yáng)勇文等［31］通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)大鼠結(jié)腸組織和腦組織中5-HTR3、5-HTR4蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示造模后IBS-D模型大鼠腦組織和血清5-HT、P物質(zhì)表達(dá)水平明顯升高，結(jié)腸組織、腦組織SERT、5-HTR4蛋白表達(dá)水平顯著降低，Tph1、5-HTR3蛋白表達(dá)水平顯著提升，可見(jiàn)大鼠IBS-D的發(fā)生可能與腦-腸軸中5-HT信號(hào)通路有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)內(nèi)臟高敏性IBS小鼠予以天灸法干預(yù)，可調(diào)節(jié)小鼠內(nèi)臟高敏狀態(tài)，可能與5-HT信號(hào)通路介導(dǎo)的腦-腸軸調(diào)節(jié)有關(guān)［32］。SERT作為一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是5-HT信號(hào)系統(tǒng)中主要成員之一，對(duì)5-HT具有高親和力。當(dāng)SERT受抑制時(shí)，可快速影響5-HT再攝取及活力，在一定程度上促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，但隨著5-HTR敏感度的下降，腸道蠕動(dòng)能力逐漸下降。因此，SERT表達(dá)異常影響平滑肌細(xì)胞收縮及腸道間質(zhì)細(xì)胞激活，是IBS腸道動(dòng)力障礙發(fā)生、發(fā)展的重要一環(huán)。Gao等［33］通過(guò)在小鼠結(jié)腸內(nèi)輸注IBS-D結(jié)腸糞便上清液發(fā)現(xiàn)，糞便脂多糖與胰蛋白酶協(xié)同作用，刺激黏膜肥大細(xì)胞釋放PGE2、PGE5，下調(diào)黏膜SERT，導(dǎo)致黏膜5-HT增加、結(jié)腸蠕動(dòng)增強(qiáng)、糞便含水量增高、結(jié)直腸擴(kuò)張及內(nèi)臟活動(dòng)反應(yīng)增強(qiáng)，這可能是導(dǎo)致IBS腹瀉、腹痛的主要原因之一。同時(shí)，腸道免疫異常也可能參與IBS腸道動(dòng)力障礙，表現(xiàn)為T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等黏膜免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及促炎細(xì)胞因子水平升高。IL-33作為腸道信號(hào)傳遞因子，當(dāng)腸道內(nèi)環(huán)境壓力異常時(shí)，其通過(guò)非典型信號(hào)通路引起鈣內(nèi)流，增加5-HT分泌，刺激腸神經(jīng)，調(diào)控腸道動(dòng)力、腸道免疫［34］。另外，IBS患者腸道內(nèi)大腸桿菌水平顯著升高，而雙歧桿菌、乳桿菌、類桿菌、擬桿菌水平顯著降低，可見(jiàn)IBS患者存在腸道菌群失調(diào)［35］。腸道菌群紊亂可刺激背根神經(jīng)節(jié)中初級(jí)傷害性神經(jīng)元，直接增強(qiáng)內(nèi)臟疼痛敏感性，或通過(guò)激活腸道免疫反應(yīng)間接增強(qiáng)內(nèi)臟疼痛敏感性。腸道菌群紊亂會(huì)引起腸道代謝產(chǎn)物的改變，腸黏膜SERT表達(dá)下調(diào)，影響5-HT再攝取，破壞腸道黏膜屏障，刺激腸道免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫介質(zhì)分泌，增強(qiáng)內(nèi)臟疼痛敏感性，進(jìn)而誘發(fā)IBS。有報(bào)道指出，腸道菌群-膽汁酸代謝軸失調(diào)可經(jīng)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1）/5-HT/5-HTR3和GPBAR1-c-Jun氨基末端激酶引起內(nèi)臟高敏感性，破壞腸道黏膜屏障，導(dǎo)致腦-腸互動(dòng)異常［36］。因此，調(diào)節(jié)5-HT代謝可改善腸道菌群紊亂、腸道動(dòng)力障礙及腦-腸軸調(diào)節(jié)異常，是IBS治療的靶點(diǎn)。

5.2 5-HT與IBD IBD是一種非特異性且易復(fù)發(fā)的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，分為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，可引起腹瀉、腹痛等癥狀。近年來(lái)，IBD的全球患病率呈逐漸升高的趨勢(shì)［37］。迄今為止，臨床尚未完全明確IBD發(fā)病機(jī)制，分析其可能與遺傳、免疫、腸道菌群紊亂等因素密切相關(guān)。有研究顯示，IBD患者色氨酸水平低下導(dǎo)致其相應(yīng)代謝產(chǎn)物缺乏，厚壁菌門、擬桿菌門等主要有益菌種類豐度降低，而變形菌門、腸桿菌科等致病菌種類豐度顯著上升，導(dǎo)致腸毒素水平上升，進(jìn)一步刺激腸黏膜上皮，上皮細(xì)胞通透性增加，屏障功能受損，觸發(fā)腸黏膜免疫反應(yīng)，從而引起結(jié)腸黏膜炎癥與潰瘍［38］。鑒于色氨酸代謝異常與IBD密切聯(lián)系，而5-HT作為色氨酸的代謝產(chǎn)物之一，推測(cè)其可能影響IBD的發(fā)生發(fā)展。此外，腸道菌群可直接或間接調(diào)節(jié)腸道中色氨酸及5-HT。當(dāng)腸道5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件受損時(shí)，腸道分泌、感覺(jué)及蠕動(dòng)等生理功能將受到影響，引發(fā)腹痛、腹瀉等癥狀。崔燦等［39］研究指出，5-HT與腸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。故5-HT可能是IBD治療的潛在靶點(diǎn)。

5.3 5-HT與CC CC是常見(jiàn)的腸道動(dòng)力性疾病，主要有排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便困難等癥狀，持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，好發(fā)于老年人。有數(shù)據(jù)表明，CC的全球發(fā)病率達(dá)12%～17%［40］；我國(guó)的總體發(fā)病率約為8.2%，以老年患者居多［41］。腸道菌群紊亂與CC發(fā)生發(fā)展有關(guān)，提示探討CC患者腸道菌群結(jié)構(gòu)特征可能會(huì)為CC發(fā)病機(jī)制研究及治療提供新方向。丁雨等［42］通過(guò)16S rRNA測(cè)序法測(cè)定腸道菌群物種及豐度，發(fā)現(xiàn)CC患者糞菌辛普森指數(shù)、擬桿菌門豐度明顯低于健康者，香農(nóng)指數(shù)、厚壁菌門及放線菌門豐度明顯高于健康者，表明CC患者存在腸道菌群紊亂。劉啟鴻等［43］基于“腦-腸-菌軸”的研究發(fā)現(xiàn)，理氣通便方可顯著改善氣滯證慢傳輸型便秘患者癥狀，增加每周自發(fā)完全排便次數(shù)，分析其機(jī)制可能與腦腸肽分泌的調(diào)節(jié)、腸道菌群豐度及多樣性的改變等因素有關(guān)。上述研究提示腸道菌群紊亂在CC的發(fā)生、發(fā)展中有重要意義。腸道菌群可刺激ECs分泌5-HT，5-HT反之促使厚壁菌門與擬桿菌門比例等腸道菌群結(jié)構(gòu)、組成改變，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，腸蠕動(dòng)減弱，繼而引發(fā)便秘。其次，腦-腸軸異常是導(dǎo)致CC的重要因素。腦-腸之間通過(guò)交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向信息傳遞，影響內(nèi)臟感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)。5-HT作為腸道重要的神經(jīng)遞質(zhì)及旁分泌信號(hào)分子，參與腦-腸信息傳遞。另外，胃腸動(dòng)力和腸分泌也是導(dǎo)致CC的重要因素之一。5-HT通過(guò)結(jié)合5-HT3R或5-HT4R調(diào)控胃腸動(dòng)力和腸分泌［44］。5-HT通過(guò)影響腸道菌群、腦-腸軸、胃腸動(dòng)力及腸分泌介導(dǎo)CC發(fā)生、發(fā)展。

5.4 5-HT與FD FD是消化系統(tǒng)中發(fā)病率較高的一種功能性胃腸病。有研究表明，其發(fā)生可能與機(jī)體胃腸道動(dòng)力障礙、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常等因素相關(guān)［45］。5-HT在腦-腸軸調(diào)控路徑中發(fā)揮著重要作用，在胃內(nèi)主要經(jīng)黏膜下神經(jīng)叢、肌間神經(jīng)叢與其受體5-HTR3結(jié)合，引起細(xì)胞去極化，鈣離子內(nèi)流，提高中樞及外周神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)平滑肌收縮與舒張，從而參與胃內(nèi)消化過(guò)程，促進(jìn)胃平滑肌蠕動(dòng)。另有學(xué)者對(duì)碘乙酰胺管飼和鉗尾誘導(dǎo)的FD大鼠采用痹通舒丸治療，發(fā)現(xiàn)痹通舒丸可通過(guò)5-羥色胺能突觸途徑減少5-HT分泌，降低內(nèi)臟高敏感性，緩解FD癥狀［46］。由此可見(jiàn)，研究5-HT的代謝對(duì)于FD的治療有著一定意義。

6 小結(jié)

5-HT在胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在病理情況下，腸道受到刺激，ECs激活，釋放5-HT與其相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)腸道分泌神經(jīng)遞質(zhì)，引起平滑肌細(xì)胞反應(yīng)，影響腸道蠕動(dòng)，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、組成，介導(dǎo)腸道免疫。因此，鑒于5-HT在胃腸道疾病發(fā)生、發(fā)展中的意義，為IBS、IBD、CC、FD等胃腸道疾病的臨床治療提供多元化選擇。然而，關(guān)于5-HTR亞型表達(dá)異常的產(chǎn)生機(jī)制及是否與其他胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)相互影響參與胃腸道疾病的發(fā)生尚待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

［1］ ORLANDO A，CHIMIENTI G，NOTARNICOLA M，et al. The ketogenic diet improves gut-brain axis in a rat model of irritable bowel syndrome：impact on 5-HT and BDNF systems ［J］. Int J Mol Sci，2022，23（3）：1098. doi：10.3390/ijms23031098.

［2］ LUO M，ZHUANG X，TIAN Z，et al. Alterations in short-chain fatty acids and serotonin in irritable bowel syndrome：a systematic review and meta-analysis ［J］. BMC Gastroenterol，2021，21（1）：14. doi：10.1186/s12876-020-01577-5.

［3］ CHANG W Y，YANG Y T，SHE M P，et al. 5-HT7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome ［J］. Lab Invest，2022，102（9）：1023-1037. doi：10.1038/s41374-022-00800-z.

［4］ LI X，LIU Q，YU J，et al. Costunolide ameliorates intestinal dysfunction and depressive behaviour in mice with stress-induced irritable bowel syndrome via colonic mast cell activation and central 5-hydroxytryptamine metabolism ［J］. Food Funct，2021，12（9）：4142-4151. doi：10.1039/d0fo03340e.

［5］ MUJAGIC Z，KASAPI M，JONKERS D M，et al. Integrated fecal microbiome-metabolome signatures reflect stress and serotonin metabolism in irritable bowel syndrome ［J］. Gut Microbes，2022，14（1）：2063016. doi：10.1080/19490976.2022.2063016.

［6］ GAO R，WU C，ZHU Y，et al. Integrated analysis of colorectal cancer reveals cross-cohort gut microbial signatures and associated serum metabolites ［J］. Gastroenterology，2022，163（4）：1024-1037，e9. doi：10.1053/j.gastro.2022.06.069.

［7］ YAKLAI K，PATTANAKUHAR S，CHATTIPAKORN N，et al. The role of acupuncture on the gut-brain-microbiota axis in irritable bowel syndrome ［J］. Am J Chin Med，2021，49（2）：285-314. doi：10.1142/S0192415X21500154.

［8］ ANCONA A，PETITO C，IAVARONE I，et al. The gut-brain axis in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease ［J］. Dig Liver Dis，2021，53（3）：298-305. doi：10.1016/j.dld.2020.11.026.

［9］ HILLESTAD E M R，VAN DER MEEREN A，NAGARAJA B H，et al. Gut bless you：the microbiota-gut-brain axis in irritable bowel syndrome ［J］. World J Gastroenterol，2022，28（4）：412-431. doi：10.3748/wjg.v28.i4.412.

［10］ ALTOMARE A，DI ROSA C，IMPERIA E，et al. Diarrhea predominant-irritable bowel syndrome （IBS-D）：effects of different nutritional patterns on intestinal dysbiosis and symptoms ［J］. Nutrients，2021，13（5）：1506. doi：10.3390/nu13051506.

［11］ ZHU P，LU T，CHEN Z，et al. 5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis ［J］. Neuron，2022，110（14）：2268-2282，e4. doi：10.1016/j.neuron.2022.04.024.

［12］ 俞蕾敏，吳嬋妮，葉蔚，等. 基于腸道菌群及色氨酸代謝探討臍針對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者的治療機(jī)制 ［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2022，30（3）：211-216. YU L M，WU C N，YE W，et al. Study on the efficacy and mechanism of umbilicus acupuncture on diarrhea-type irritable bowel syndrome based on gut microbiota and tryptophan metabolism ［J］. Chin J Integr Trad West Med Dig，2022，30（3）：211-216. doi：10.3969/j.issn.1671-038X.2022.03.07.

［13］ 胡曉敏，葉佳美，王麗群，等. 基于腸道菌群探討運(yùn)動(dòng)改善慢性便秘的可能機(jī)制 ［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2021，24（15）：1984-1988. HU X M，YE J M，WANG L Q，et al. Possible mechanism of chronic constipation improvement via exercise-induced changes in gut microbiota composition and metabolites ［J］. Chinese General Practice，2021，24（15）：1984-1988. doi：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.044.

［14］ GU Y，QIN X，ZHOU G，et al. Lactobacillus rhamnosus GG supernatant promotes intestinal mucin production through regulating 5-HT4R and gut microbiota ［J］. Food Funct，2022，13（23）：12144-12155. doi：10.1039/d2fo01900k.

［15］ MA J，WANG R，CHEN Y，et al. 5-HT attenuates chronic stress-induced cognitive impairment in mice through intestinal flora disruption ［J］. J Neuroinflammation，2023，20（1）：23. doi：10.1186/s12974-023-02693-1.

［16］ KWON Y H，WANG H，DENOU E，et al. Modulation of gut microbiota composition by serotonin signaling influences intestinal immune response and susceptibility to colitis ［J］. Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2019，7（4）：709-728. doi：10.1016/j.jcmgh.2019.01.004.

［17］ 王永雙，李慧，許笑梅，等. 基于腸道菌群探討腹瀉型腸易激綜合征的中西醫(yī)治療進(jìn)展 ［J］. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2023，32（5）：725-730. WANG Y S，LI H，XU X M，et al. Discussion on the progress of treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome with traditional Chinese and western medicine based on intestinal flora ［J］. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，2023，32（5）：725-730. doi：10.3969/j.issn.1008-8849.2023.05.029.

［18］ WANG R，LU X，ZHAO L，et al. Houpo paiqi mixture promotes intestinal motility in constipated rats by modulating gut microbiota and activating 5-HT-cAMP-PKA signal pathway ［J］. J Appl Microbiol，2023，134（8）：lxad153. doi：10.1093/jambio/lxad153.

［19］ PAN R，WANG L，XU X，et al. Crosstalk between the gut microbiome and colonic motility in chronic constipation：potential mechanisms and microbiota modulation ［J］. Nutrients，2022，14（18）：3704. doi：10.3390/nu14183704.

［20］ WEI L，SINGH R，HA S E，et al. Serotonin deficiency is associated with delayed gastric emptying ［J］. Gastroenterology，2021，160（7）：2451-2466.e19. doi：10.1053/j.gastro.2021.02.060.

［21］ MARGOLIS K G，CRYAN J F，MAYER E A. The microbiota-gut-brain Axis：from motility to mood ［J］. Gastroenterology，2021，160（5）：1486-1501. doi：10.1053/j.gastro.2020.10.066.

［22］ YE L，BAE M，CASSILLY C D，et al. Enteroendocrine cells sense bacterial tryptophan catabolites to activate enteric and vagal neuronal pathways ［J］. Cell Host Microbe，2021，29（2）：179-196.e9. doi：10.1016/j.chom.2020.11.011.

［23］ FRITZ N，BERENS S，DONG Y，et al. The serotonin receptor 3E variant is a risk factor for female IBS-D ［J］. J Mol Med（Berl），2022，100（11）：1617-1627. doi：10.1007/s00109-022-02244-w.

［24］ HAGBOM M，HELLYSAZ A，ISTRATE C，et al. The 5-HT3 receptor affects rotavirus-induced motility ［J］. J Virol，2021，95（15）：e0075121. doi：10.1128/JVI.00751-21.

［25］ FU Q，SONG T，MA X，et al. Research progress on the relationship between intestinal microecology and intestinal bowel disease ［J］. Animal Model Exp Med，2022，5（4）：297-310. doi：10.1002/ame2.12262.

［26］ LIU N，SUN S，WANG P，et al. The mechanism of secretion and metabolism of gut-derived 5-hydroxytryptamine ［J］. Int J Mol Sci，2021，22（15）：7931. doi：10.3390/ijms22157931.

［27］ KANOVA M，KOHOUT P. Serotonin-its synthesis and roles in the healthy and the critically Ill ［J］. Int J Mol Sci，2021，22（9）：4837. doi：10.3390/ijms22094837.

［28］ CHOJNACKI C，KONRAD P，KACZKA A，et al. The role of serotonin in pathogenesis of unclassified irritable bowel syndrome ［J］. Pol Merkur Lekarski，2022，50（299）：277-281.

［29］ TRUYENS M，LOBATóN T，F(xiàn)ERRANTE M，et al. Effect of 5-hydroxytryptophan on fatigue in quiescent inflammatory bowel disease：a randomized controlled trial ［J］. Gastroenterology，2022，163（5）：1294-1305，e3. doi：10.1053/j.gastro.2022.07.052.

［30］ CAMILLERI M，BOECKXSTAENS G. Irritable bowel syndrome：treatment based on pathophysiology and biomarkers ［J］. Gut，2023，72（3）：590-599. doi：10.1136/gutjnl-2022-328515.

［31］ 歐陽(yáng)勇文，李兆滔，呂晉，等. 糞菌移植對(duì)腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠腦-腸軸中5-HT信號(hào)通路的影響 ［J］. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2022，43（16）：1994-1999. OUYANG Y W ，LI Z T ，LYU J，et al. Effect of fecal bacteria transplantation on 5-HT signal pathway in model rats brain-gut axis of diarrhea-type irritable bowel syndrome ［J］. Int J Lab Med，2022，43（16）：1994-1999. doi：10.3969/j.issn.1673-4130.2022.16.016.

［32］ 鄭雪，智沐君，趙俐黎，等. 基于5-HT通道探討天灸法治療內(nèi)臟高敏性腸易激綜合征小鼠的機(jī)制 ［J］. 中國(guó)針灸，2022，42（7）：773-778. ZHENG X，ZHI M J，ZHAO L L，et al. Effect mechanism of blistering moxibustion on visceral hypersensitivity of irritable bowel syndrome in mice based on 5-HT signal pathway ［J］. Chinese Acupuncture amp; Moxibustion，2022，42（7）：773-778. doi：10.13703/j.0255-2930.20210524-k0001.

［33］ GAO J，XIONG T，GRABAUSKAS G，et al. Mucosal serotonin reuptake transporter expression in irritable bowel syndrome is modulated by gut microbiota via mast cell-prostaglandin E2 ［J］. Gastroenterology，2022，162（7）：1962-1974.e6. doi：10.1053/j.gastro.2022.02.016.

［34］ CHEN Z，LUO J，LI J，et al. Interleukin-33 promotes serotonin release from enterochromaffin cells for intestinal homeostasis ［J］. Immunity，2021，54（1）：151-163.e6. doi：10.1016/j.immuni. 2020.10.014.

［35］ 徐菁，劉坤，馬竹芳. IBS患者神經(jīng)內(nèi)分泌軸功能與腸道菌群、炎癥反應(yīng)及胃腸癥狀的相關(guān)性 ［J］. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2023，22（4）：360-364. XU J，LIU K，MA Z F. Correlation of neuroendocrine axis function with intestinal flora，inflammatory reaction and gastrointestinal symptoms in patients with IBS ［J］. Journal of Clinical and Experimental Medicine，2023，22（4）：360-364. doi：10.3969/j.issn.1671-4695.2023.04.007.

［36］ 吳皓萌，鄭歡，秦書(shū)敏，等. 從腸道菌群-膽汁酸代謝軸失調(diào)探討腹瀉型腸易激綜合征肝郁脾虛的機(jī)制 ［J］. 中華中醫(yī)藥雜志，2022，37（6）：3123-3127. WU H M，ZHENG H，QIN S M，et al. Mechanism of the liver spleen deficiency syndrome of diarrhea-predominant irritable bowel caused by intestinal flora-bile acid metabolism axis imbalance ［J］. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy，2022，37（6）：3123-3127.

［37］ AGRAWAL M，ALLIN K H，PETRALIA F，et al. Multiomics to elucidate inflammatory bowel disease risk factors and pathways ［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19（6）：399-409. doi：10.1038/s41575-022-00593-y.

［38］ 陳文軒，張哲，周川，等. 色氨酸及其衍生物在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展 ［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2022，31（12）：1424-1427. CHEN W X， ZHANG Z， ZHOU C，et al. Research progress of tryptophan and its derivatives in inflammatory bowel disease ［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2022，31（12）：1424-1427. doi：10.3969/j.issn.1006-5709.2022.12.021.

［39］ 崔燦，李盈，楊豪杰，等. 色氨酸代謝與炎性腸病相關(guān)研究進(jìn)展 ［J］. 醫(yī)學(xué)綜述，2021，27（14）：2726-2730. CUI C，LI Y，YANG H J，et al. Research progress of tryptophan metabolism and inflammatory bowel disease ［J］. Medical Recapitulate，2021，27（14）：2726-2730. doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2021.14.005.

［40］ TAKEDA T，ASAOKA D，NOJIRI S，et al. Usefulness of bifidobacterium longum BB536 in elderly individuals with chronic constipation：a randomized controlled trial ［J］. Am J Gastroenterol，2023，118（3）：561-568. doi：10.14309/ajg.0000000000002028.

［41］ 孫曉紅. 慢性便秘診治面臨的挑戰(zhàn) ［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2023，31（6）： 418-420. SUN X H. Challenges in the diagnosis and treatment of chronic constipation ［J］. Chin J Integr Tradit West Med Dig，2023，31（6）：418-420. doi：10.3969/j.issn.1671-038X.2023.06.04.

［42］ 丁雨，王艷，林琳，等. 慢性便秘患者的腸道菌群分析 ［J］. 中國(guó)醫(yī)師雜志，2022，24（7）：1066-1068. DING Y，WANG Y，LIN L，et al. Analysis of intestinal flora in patients with chronic constipation ［J］. Journal of Chinese Physician，2022，24（7）：1066-1068. doi：10.3760/cma.j.cn431274-20210729-00823.

［43］ 劉啟鴻，柯曉，駱云豐，等. 基于\"腦-腸-菌\"軸觀察理氣通便方對(duì)氣滯證慢傳輸型便秘患者的影響 ［J］. 中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（6）：3324-3328. LIU Q H，KE X，LUO Y F，et al. Observation of liqi tongbian decoction on patients with qi stagnation syndrome slow transit constipation based on the“brain-intestine-bacteria”axis ［J］. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy，2021，36（6）：3324-3328.

［44］ BHARUCHA A E，LACY B E. Mechanisms，evaluation，and management of chronic constipation ［J］. Gastroenterology，2020，158（15）：1232-1249.e3. doi：10.1053/j.gastro.2019.12.034.

［45］ GWEE K A，LEE Y Y，SUZUKI H，et al. Asia-pacific guidelines for managing functional dyspepsia overlapping with other gastrointestinal symptoms ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2023，38（2）：197-209. doi：10.1111/jgh.16046.

［46］ CHEN S H，ZHU L J，ZHI Y H，et al. Pitongshu alleviates the adverse symptoms in rats with functional dyspepsia through regulating visceral hypersensitivity caused by 5-HT overexpression ［J］. Comb Chem High Throughput Screen，2023，26（7）：1424-1436. doi：10.2174/1386207325666220827152654.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81960102）

作者單位：1昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（郵編650000）；2嘉善縣第一人民醫(yī)院老年科；3昆明市兒童醫(yī)院兒科

作者簡(jiǎn)介：?jiǎn)巫峪櫍?994），男，博士在讀，主要從事消化系統(tǒng)疾病方面研究。E-mail：shanzihong1994@163.com

通信作者 E-mail：hykkmyncnwd@163.com

（本文編輯 陳麗潔）