缺血及再灌注早期右美托咪定處理對體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)病人心腦保護(hù)作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

景海娟 徐紅黨 林洪啟 趙亮 邱林

摘要? 目的：探究缺血及再灌注早期右美托咪定（Dex）處理對體外循環(huán)（CPB）下瓣膜置換術(shù)病人心腦保護(hù)作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法：選擇2018年2月—2020年2月我院收治的122例行CPB的瓣膜置換術(shù)病人作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對照組與觀察組，每組61例。對照組采用常規(guī)方法處理，觀察組采用Dex處理。比較兩組麻醉后開胸前（T1）、CPB開始前即刻（T2）、CPB停機(jī)即刻（T3）、停機(jī)后2 h（T4）、停機(jī)后6 h（T5）、停機(jī)后24 h（T6）時(shí)的血流動力學(xué)、心肌損傷、腦氧代謝指標(biāo)、腦損傷標(biāo)志物及氧化應(yīng)激指標(biāo)。結(jié)果：兩組T1時(shí)平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、中心靜脈壓（CVP）、血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（SjvO2）、動脈-靜脈血氧含量差（Da-JvO2）、腦氧攝取率（ERO2）、血清中星形膠質(zhì)源性蛋白（S-100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2～T6時(shí)MAP、HR、CVP、Da-JvO2、ERO2、NO、SOD明顯低于T1時(shí)，CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP、SjvO2、S-100β、NSE、MDA明顯高于T1時(shí)（P＜0.05）；觀察組T2～T6時(shí)MAP、HR、CVP、Da-JvO2、ERO2、NO、SOD明顯高于同時(shí)間對照組，CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP、SjvO2、S-100β、NSE、MDA明顯低于同時(shí)間對照組（P＜0.05）。結(jié)論：在缺血及再灌注早期給予Dex處理能夠減輕對CPB下瓣膜置換術(shù)病人血流動力學(xué)、心肌損傷、腦氧代謝、腦損傷及應(yīng)激指標(biāo)的影響，提高手術(shù)的安全性。

關(guān)鍵詞? 缺血及再灌注早期；右美托咪定；體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)；氧化應(yīng)激反應(yīng)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.025

基金項(xiàng)目? 河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃省部共建項(xiàng)目（No.SB201901098）

作者單位? 河南省人民醫(yī)院，華中阜外醫(yī)院，鄭州大學(xué)華中阜外醫(yī)院（鄭州450018）

通訊作者? 林洪啟，E-mail：lhq9988@126.com

引用信息? 景海娟，徐紅黨，林洪啟，等.缺血及再灌注早期右美托咪定處理對體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)病人心腦保護(hù)作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：340-345.

瓣膜置換術(shù)是臨床上治療瓣膜疾病的有效手段，而體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）是保證瓣膜置換術(shù)順利進(jìn)行的關(guān)鍵［1］。CPB在進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)時(shí)維持了病人全身組織和器官的血液供應(yīng)，暫時(shí)代替了心臟和肺的功能［2］。但是CPB下瓣膜置換術(shù)可導(dǎo)致病人局部腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性改變及心肌損傷［3］。由于CPB時(shí)機(jī)體處于非生理狀態(tài)，手術(shù)過程中對主動脈的阻斷和再開放，產(chǎn)生大量的氧自由基，釋放炎癥介質(zhì)，容易導(dǎo)致缺血及再灌注損傷的發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)惡性心律失常、心臟復(fù)跳困難、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響手術(shù)效果及病人預(yù)后［4］。因此，如何減輕CPB后缺血及再灌注損傷是提高瓣膜置換術(shù)治療效果的關(guān)鍵，也是目前臨床研究的熱點(diǎn)。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，是臨床上用于全麻手術(shù)的輔助藥物，鎮(zhèn)靜、陣痛效果確切［5］。Dex還具有抗炎、抗氧化等細(xì)胞保護(hù)的作用［6］，且對呼吸、循環(huán)僅有輕微的抑制作用［7］。研究表明，Dex對CPB下瓣膜置換術(shù)中心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，可降低炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)［8］。本研究探討缺血及再灌注早期Dex處理對CPB下瓣膜置換術(shù)病人心腦保護(hù)作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2018年2月—2020年2月我院收治的122例行CPB下瓣膜置換術(shù)病人作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對照組與觀察組，每組61例。對照組，男24例，女37例；年齡30～65（45.83±8.64）歲。觀察組，男28例，女33例；年齡32～65（46.56±8.15）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合CPB下瓣膜置換術(shù)的手術(shù)指征；2）紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級［9］；3）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅱ級或Ⅲ級［10］；4）臨床資料完整；5）所有病人及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并冠心病、自身免疫性疾病、糖尿病、惡性腫瘤；2）術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素等影響免疫功能的藥物；3）依從性較差。

1.3? 方法

1.3.1? 一般資料收集

通過電子病歷收集病人的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），記錄病人的升主動脈阻斷時(shí)間和CPB時(shí)間。

1.3.2? 手術(shù)方法

病人入室后吸氧，建立靜脈通路進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，橈動脈穿刺監(jiān)測動脈壓（arterial pressure，AP）及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。靜脈注射0.2 mg/kg依托咪酯、2 mg咪達(dá)唑侖、1 μg/kg舒芬太尼和0.5 mg/kg順式阿曲庫銨進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；氣管插管后，觀察組每小時(shí)恒速輸注0.5 μg/kg的Dex至手術(shù)結(jié)束，對照組恒速輸注等量的0.9%氯化鈉溶液；維持腦電雙頻指數(shù)（bispectralindex，BIS）值為40～60，每小時(shí)恒速輸注0.5～1.5 μg/kg舒芬太尼、4～6 mg/kg丙泊酚、0.5～1.5 mg/kg維庫溴銨進(jìn)行麻醉維持。

CPB期間，采用淺低溫30 ℃，維持平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）50～80 mmHg，灌注流量2.0～2.4 L/（m2·min），復(fù)溫后常規(guī)給予3～8 μg/（kg·min）維持血壓。

1.3.3? 觀察指標(biāo)

記錄病人麻醉后開胸前（T1）、CPB開始前即刻（T2）、CPB停機(jī)即刻（T3）、停機(jī)后2 h（T4）、停機(jī)后6 h（T5）、停機(jī)后24 h（T6）的MAP、心率（heart rate，HR）、CVP。分別于T1、T2、T3、T4、T5、T6時(shí)采集病人外周靜脈血5 mL，離心后獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzymes，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）水平。采用全自動生化分析儀測定頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（jugular vein blood oxygen saturation，SjvO2）、動脈-靜脈血氧含量差（arterial venous oxygen content difference，Da-JvO2）、腦氧攝取率（oxygen extraction ratio，ERO2）。采用免疫層析法檢測T1、T2、T3、T4、T5、T6時(shí)病人血清中星形膠質(zhì)源性蛋白（S-100β protein，S-100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）蛋白水平。采用黃嘌呤氧化法及硫代巴比妥酸法測定T1、T2、T3、T4、T5、T6時(shí)病人血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間對比采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比采用配對t檢驗(yàn)，組間多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，各時(shí)間點(diǎn)的組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；各組不同時(shí)間差異比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、BMI、升主動脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2? 兩組不同時(shí)間MAP、HR、CVP比較

兩組T1時(shí)MAP、HR、CVP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2、T3、T4時(shí)MAP、HR、CVP均呈下降趨勢，T5、T6時(shí)又逐漸上升，T2、T3、T4、T5、T6時(shí)MAP、HR、CVP明顯低于T1時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)MAP、HR、CVP均明顯高于同時(shí)間對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3? 兩組不同時(shí)間心肌損傷指標(biāo)的比較

兩組T1時(shí)CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2、T3、T4時(shí)CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP均呈上升趨勢，T5、T6時(shí)又逐漸下降，T2、T3、T4、T5、T6時(shí)CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP均明顯高于T1時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP明顯低于同時(shí)間對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4? 兩組不同時(shí)間腦氧代謝指標(biāo)比較

兩組T1時(shí)SjvO2、Da-JvO2、ERO2比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)SjvO2先上升后下降，Da-JvO2、ERO2先下降后上升，T2、T3、T4、T5、T6時(shí)SjvO2明顯高于T1時(shí)，Da-JvO2、ERO2明顯低于T1時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)SjvO2明顯低于同時(shí)間對照組，Da-JvO2、ERO2明顯高于同時(shí)間對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5? 兩組不同時(shí)間點(diǎn)S-100β、NSE水平比較

兩組T1時(shí)S-100β、NSE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2、T3、T4時(shí)S-100β、NSE均呈上升趨勢，T5、T6時(shí)又逐漸下降，T2、T3、T4、T5、T6時(shí)S-100β、NSE均明顯高于T1時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)S-100β、NSE均明顯低于同時(shí)間對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。2.6? 兩組不同時(shí)間氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

兩組T1時(shí)NO、MDA、SOD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組T2、T3、T4時(shí)MDA水平均呈上升趨勢，T5、T6時(shí)又逐漸下降，T2、T3、T4時(shí)NO、SOD逐漸下降，T5、T6時(shí)又逐漸上升，T2、T3、T4、T5、T6時(shí)MDA均明顯高于T1時(shí)，NO、SOD均明顯低于T1時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)MDA均明顯低于同時(shí)間對照組，NO、SOD明顯高于同時(shí)間對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

3? 討? 論

CPB下瓣膜置換術(shù)中，由于溫度變化、手術(shù)刺激、內(nèi)毒素作用、血液與異物接觸等，可導(dǎo)致全身炎癥綜合征的發(fā)生［11］。CPB阻斷升主動脈后，肺組織供血明顯減少，處于一個(gè)相對停滯的狀態(tài)，開放主動脈后肺組織的血液灌注明顯增加，激活大量的中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺循環(huán)，產(chǎn)生自由基，可引起缺血及再灌注損傷［12］。CPB誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征可激活內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致缺血及再灌注損傷加重［13］。嚴(yán)重的心肌組織缺血及再灌注損傷可導(dǎo)致病人出現(xiàn)惡性心律失常、心臟復(fù)跳困難、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響手術(shù)治療效果及預(yù)后［14］。因此，需要對CPB下瓣膜置換術(shù)病人發(fā)生缺血及再灌注損傷早期進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，從而避免損傷加重，提高病人的生存率。Dex是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，對呼吸、循環(huán)僅有輕微的抑制作用，可抑制交感神經(jīng)興奮性，鎮(zhèn)靜、陣痛效果確切，是臨床上常用的全身麻醉手術(shù)的輔助藥物［15］。Dex還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，可減輕CPB下瓣膜置換術(shù)中缺血及再灌注損傷［16］。因此，本研究探討缺血及再灌注早期Dex處理在CPB下瓣膜置換術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值。

心肌損傷是CPB下瓣膜置換術(shù)的主要并發(fā)癥，可能與炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)創(chuàng)傷等因素有關(guān)［17］。CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP等均是反映心肌損傷的重要指標(biāo)，是敏感度和特異度較高的心肌損傷標(biāo)志物，其動態(tài)變化可反映心肌缺血及再灌注的損傷程度。王茜等［18］探究Dex對CPB下瓣膜置換術(shù)中心肌缺血再損傷的影響，比較兩組病人手術(shù)前后的心肌損傷指標(biāo)，結(jié)果顯示，Dex處理組和常規(guī)處理組病人術(shù)后血清CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明顯上升，且Dex處理組病人術(shù)后CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明顯低于常規(guī)處理組。本研究中，兩組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)血清CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明顯高于T1時(shí)，且觀察組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明顯低于同時(shí)間對照組，表明Dex能夠減輕CPB下瓣膜置換術(shù)病人的心肌損傷程度。腦血管損傷也是CPB下瓣膜置換術(shù)的主要并發(fā)癥，可能與CPB降溫復(fù)溫過程中病人腦氧供需失衡有關(guān)。CPB下瓣膜置換術(shù)導(dǎo)致的局部腦組織缺血、缺氧性改變可使病人出現(xiàn)認(rèn)知障礙。李曉芳等［19］探究Dex處理對CPB下瓣膜置換術(shù)病人腦氧代謝功能的影響，結(jié)果顯示，與麻醉誘導(dǎo)后即刻相比，Dex組和生理鹽水組病人阻斷升主動脈至術(shù)畢的SjvO2先升高隨后又降低，ERO2、Da-JvO2先降低隨后又升高，且Dex組心臟復(fù)跳后、停滯CPB、術(shù)畢時(shí)的SjvO2明顯低于同時(shí)間生理鹽水組，ERO2、Da-JvO2明顯高于同時(shí)間對照組。本研究中，兩組T2、T3、T4、T5、T6時(shí)ERO2、Da-JvO2明顯低于T1時(shí)，SjvO2明顯高于T1時(shí)，表明CPB開始后病人腦基礎(chǔ)代謝下降，且觀察組病人T2、T3、T4、T5、T6時(shí)ERO2、Da-JvO2明顯高于同時(shí)間對照組，SjvO2明顯低于同時(shí)間對照組，表明Dex可維持CPB下瓣膜置換術(shù)病人的腦基礎(chǔ)代謝。

S-100β、NSE是腦損傷的標(biāo)志物。當(dāng)局部腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧性改變后，大量S-100β出現(xiàn)在腦組織中并逐漸進(jìn)入腦脊液和血液。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，神經(jīng)元漿細(xì)胞合成并釋放NSE進(jìn)入血液。血清S-100β、NSE水平升高與腦損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。潘彪等［20］探究七氟醚對CPB下心臟瓣膜置換術(shù)病人的腦保護(hù)作用，結(jié)果顯示，與麻醉誘導(dǎo)前相比，兩組病人切皮時(shí)至術(shù)畢的血清S-100β、NSE水平明顯升高，且七氟醚組切皮至術(shù)畢時(shí)血清S-100β、NSE水平明顯低于同時(shí)間生理鹽水組。本研究中，兩組病人T2～T6時(shí)S-100β、NSE水平明顯高于T1時(shí)，且觀察組病人T2～T6時(shí)S-100β、NSE水平明顯低于同時(shí)間對照組，表明Dex可減輕CPB下瓣膜置換術(shù)中病人的腦損傷程度。CPB下瓣膜置換術(shù)中出現(xiàn)缺血再灌注時(shí)，缺血區(qū)的大量中性粒細(xì)胞被激活，氧自由基大量形成，造成氧化應(yīng)激損傷。MDA、SOD、NO是評價(jià)細(xì)胞氧化損傷程度的重要指標(biāo)，反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平。研究表明，Dex具有降低炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)及氧化反應(yīng)的作用［21］。祝建新等［22］探究Dex對CPB下心肌缺血再損傷氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，與麻醉誘導(dǎo)前相比，Dex組和生理鹽水組病人主動脈開放10 min至術(shù)后1 d SOD、NO水平明顯下降，MDA水平明顯上升，且Dex組主動脈開放10 min至術(shù)后1 d時(shí)SOD、NO明顯高于同時(shí)間生理鹽水組，MDA明顯低于同時(shí)間生理鹽水組。本研究中，與T1時(shí)相比，兩組T2

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（收稿日期：2022-04-01）

（本文編輯王麗）