多囊卵巢綜合征患者血清抗米勒管激素和竇卵泡計(jì)數(shù)水平與卵巢儲(chǔ)備功能下降的相關(guān)性

張 瑛,于雪梅,廖 茜,卿 清

(四川綿陽四○四醫(yī)院婦科,四川 綿陽 621000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種生殖和代謝功能共存異常的內(nèi)分泌紊亂綜合征[1],主要表現(xiàn)為無或稀發(fā)排卵、雄激素水平過高、卵巢多囊樣改變等,育齡期女性中發(fā)病率高達(dá)5%～10%[2]。PCOS還會(huì)引發(fā)糖尿病、心血管疾病、高血脂甚至子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生,嚴(yán)重影響女性的身心健康[3]。PCOS是導(dǎo)致無排卵性不孕的主要原因,約占75%,因此促排卵是治療PCOS患者使其妊娠的關(guān)鍵[4]。部分PCOS患者會(huì)伴有卵巢儲(chǔ)備功能減退(decreased ovarian reserve,DOR),主要表現(xiàn)為基礎(chǔ)促卵泡素(basal follicle-stimulating hormone,bFSH)水平升高或抗米勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平下降[5]。PCOS患者發(fā)生DOR的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)16.9%,促排卵治療效果與卵巢的儲(chǔ)備功能密切相關(guān)[6],因此,篩選能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和診斷PCOS合并DOR的指標(biāo),對(duì)于預(yù)防、早期治療及提高促排卵治療效果至關(guān)重要。研究表明,竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)水平反映卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢反應(yīng)性等,通過超聲檢查獲得,操作簡(jiǎn)便快捷[7]。PCOS合并DOR患者血清AMH水平明顯降低,AMH水平對(duì)預(yù)測(cè)PCOS患者的卵巢儲(chǔ)備功能具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,且靈敏度較高,特異度較好[8]。目前對(duì)PCOS患者AMH和AFC水平與DOR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)尚不明確,本研究探討PCOS患者血清AMH和AFC水平與DOR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,在預(yù)防和早期診斷DOR具有重要參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年8月至2022年8月于四川綿陽四○四醫(yī)院就診的173例PCOS患者為研究對(duì)象,10 IU/L≤血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)<40 IU/L或雌二醇(estradiol,E2)>80 pg/mL,則診斷為PCOS患者合并DOR,將患者分為非DOR組(128例)和DOR組(45例),納入標(biāo)準(zhǔn):①PCOS符合2003年鹿特丹會(huì)議中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]:生化高睪酮血癥或具有高雄激素臨床表現(xiàn);無排卵或稀發(fā)性排卵;卵巢多囊樣表現(xiàn),即超聲檢查見一側(cè)或雙側(cè)的卵巢體積≥10 mL,或存在12個(gè)及以上的2～9 mm直徑的卵泡,以上3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即診斷為POCS;②年齡20～39歲;③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并甲狀腺、腎上腺或高泌乳素血癥等內(nèi)分泌相關(guān)疾病;②入院前3個(gè)月內(nèi)服用過影響內(nèi)分泌的藥物;③合并嚴(yán)重肝、腎疾病;④具有酗酒、吸煙等不良嗜好。本研究經(jīng)四川綿陽四○四醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)同意,所有研究對(duì)象及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

患者入院后,仔細(xì)詢問患者的年齡、月經(jīng)情況及病史。測(cè)量身高、體重、腰圍和臀圍,以上指標(biāo)均重復(fù)測(cè)量3次取平均值并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和腰臀比(waist to hip ratio,WHR),BMI=體重/身高2(kg/m2),WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2 研究指標(biāo)

所有患者于入組次日清晨抽取空腹靜脈血10mL,3 000r/min離心15min,檢測(cè)生化內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)。采用ELISA試劑盒檢測(cè)患者血清空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平、FSH、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、E2、睪酮(testosterone,T)和AMH水平。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。有性生活史女性于月經(jīng)周期第2～3天,采用陰道超聲檢查直徑在2～9mm范圍內(nèi)的竇卵泡數(shù)目,無性生活史的女性采用直腸超聲檢查,評(píng)估AFC水平。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:①FSH>10IU/L或E2>80pg/mL;②經(jīng)陰道B超提示雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)都裝卵泡數(shù)(≥2mm的卵泡)小于5～7個(gè),滿足其中之一即可診斷為DOR。本研究中,將10IU/L≤FSH<40IU/L或E2>80pg/mL診斷為PCOS患者合并DOR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

DOR組年齡(28.12±5.08)歲,非DOR組年齡(28.35±4.52)歲,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)、而兩組間BMI、WHR、及血清FPG、FINS、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料及生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data and biochemical indexes between the two groups

2.2 兩組患者血清AMH和AFC水平比較

DOR組PCOS患者的血清AMH和AFC水平明顯低于非DOR組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表2。

表2 兩組患者血清AMH和AFC水平比較Table 2 Comparison of serum AMH and AFC levels between the two groups

2.3 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較

DOR組PCOS患者的血清LH、FSH/LH、E2、LH和T明顯高于非DOR組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of ovarian function indexes between the two groups

2.4 AMH和AFC水平與PCOS合并DOR患者卵巢功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

AMH和AFC均與FSH、LH、FSH/LH、E2、T具有相關(guān)性(P<0.05),與FSH、FSH/LH、LH、T呈顯著負(fù)相關(guān),與E2呈顯著正相關(guān),見表4。

表4 PCOS患者AMH、AFC水平與卵巢功能指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis of AMH,AFC levels and ovarian function indexes in PCOS patients

2.5 列線圖模型的構(gòu)建

基于單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素,建立預(yù)測(cè)的列線圖模型,若PCOS患者年齡為35.1歲,AMH濃度1.0ng/mL、AFC個(gè)數(shù)為5、FSH濃度18.0IU/mL、LH濃度10.0IU/mL、FSH/LH為1.8、E2濃度為80.0pg/mL、T的濃度為3.0ng/mL,指標(biāo)評(píng)分分別為35、41、25、60、62、18、52、40分,總分值為333分,推斷其發(fā)生DOR概率為80.82%,見圖1。

圖1 PCOS患者合并DOR的列線圖模型Fig.1 The nomogram model for PCOS patients with DOR

2.6 列線圖模型預(yù)測(cè)效能

采用ROC曲線分析顯示列線圖模型的曲線下面積為0.802(95%CI:0.764～0.840,P<0.001),靈敏度、特異度及約登指數(shù)分別為85.42%、74.05%和0.601,具有良好的預(yù)測(cè)效能,見圖2和表5。

圖2 ROC曲線分析列線圖模型的預(yù)測(cè)效能Fig.2 ROC curve analysis of the predictive efficiency of the nomogram model

表5 ROC曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能Table 5 The predictive efficiency of the ROC curve evaluation model

2.7 模型準(zhǔn)確度及有效性評(píng)價(jià)

校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示,當(dāng)事件發(fā)生率為37%和83%時(shí),模型預(yù)測(cè)和觀察值完全一致,當(dāng)事件發(fā)生率<37%時(shí),預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)高估;當(dāng)事件發(fā)生率在37%～83%時(shí),預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)低估;當(dāng)事件發(fā)生率在83%～100%時(shí),預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)高估。臨床決策曲線結(jié)果顯示,列線圖模型的凈獲益值較高。列線圖模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和有效性良好,見圖3。

注:A為校準(zhǔn)曲線;B為臨床決策曲線。圖3 列線圖模型的準(zhǔn)確度和有效性評(píng)價(jià)Fig.3 Evaluation of accuracy and effectiveness of nomogram model

3 討論

3.1 PCOS與DOR

PCOS常見于育齡期女性,平均發(fā)病率約為5～10%[11],臨床表現(xiàn)為肥胖、脫發(fā)、多毛、痤瘡、單側(cè)或雙側(cè)卵巢囊性增生、稀發(fā)排卵、月經(jīng)周期紊亂、不孕等[12]。由于PCOS患者長(zhǎng)期內(nèi)分泌和代謝紊亂,患者多伴隨高血脂、糖尿病等心血管疾病,甚至有癌變風(fēng)險(xiǎn),對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅[12]。卵巢儲(chǔ)備功能直接體現(xiàn)女性排卵能力和性激素分泌能力,PCOS患者卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,存留的卵泡數(shù)量減少,會(huì)導(dǎo)致DOR的發(fā)生,臨床表現(xiàn)為過早絕經(jīng)或生育能力下降[13]。對(duì)于有生育需求的PCOS患者,發(fā)生DOR會(huì)大大降低患者促排卵的治療效果,降低妊娠成功率[14]。因此,篩選臨床上易于檢測(cè)且靈敏度和特異性較高的指標(biāo),用于評(píng)估PCOS患者發(fā)生DOR的風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)進(jìn)行預(yù)防和治療,能夠有效降低PCOS的治療難度,提高促排卵治療的有效率和妊娠成功率,具有重要意義。

3.2 AFC與AMH

AFC是用于評(píng)估女性卵巢儲(chǔ)備情況、卵巢反應(yīng)性,預(yù)測(cè)成熟卵泡數(shù),判斷體外受精妊娠成功率的有效指標(biāo)[15]。AFC水平上升,表明較多成熟卵泡形成卵子,妊娠率提高。本研究發(fā)現(xiàn),PCOS合并DOR患者的AFC水平明顯降低,說明AFC水平在卵巢功能儲(chǔ)備方面具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。AMH是TGF-β超家族中一員,主要參與卵泡募集、卵泡生長(zhǎng)過程,與女性卵巢功能密切相關(guān)。生育期女性體內(nèi)的AMH主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌[17],其能夠反映卵泡的質(zhì)量和數(shù)量,預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢反應(yīng)性能,是重要的臨床檢測(cè)指標(biāo)[18]。有研究表明,PCOS合并DOR患者血清AMH水平明顯低于單純PCOS患者,PCOS合并DOR患者的AFC水平降低,單個(gè)竇卵泡分泌產(chǎn)生的AMH水平也明顯降低,從而導(dǎo)致PCOS合并DOR患者血清AMH水平降低[19]。AMH的穩(wěn)定性較好,不會(huì)隨著女性月經(jīng)周期的變化而改變,檢測(cè)準(zhǔn)確性較高[20]。本研究中,DOR組PCOS患者血清AMH水平及AFC水平明顯低于非DOR組PCOS患者,表明血清AMH和AFC水平與PCOS患者是否發(fā)生DOR相關(guān)。

3.3 DOR患者的性激素水平

研究表明,DOR患者的血清FSH水平明顯上升,這是由于患者的卵泡數(shù)和顆粒細(xì)胞數(shù)減少,抑制素分泌減少,導(dǎo)致FSH水平上升,FSH是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)。FSH水平會(huì)隨著月經(jīng)周期的改變而變化,預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的可靠性降低[21]。FSH、LH、FSH/LH、E2、T是臨床上用于預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的常見指標(biāo),但靈敏度和特異性較低,臨床上的應(yīng)用上存在一定局限性[22]。本研究中,DOR組患者年齡、血清FSH、FSH/LH、LH、E2、T明顯高于非DOR組,表明年齡、血清FSH、LH、FSH/LH、E2、T與PCOS患者發(fā)生DOR具有明顯相關(guān)性。有研究表明,DOR患者血清AMH和AFC水平與FSH、LH、FSH/LH、E2、T等反映卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)具有明顯相關(guān)性[23]。有研究[24]指出,隨年齡增長(zhǎng),血清脫氫表雄酮水平隨之減少,導(dǎo)致卵巢功能下降。此外隨著年齡增長(zhǎng),抗氧化物質(zhì)減少,自由基損傷及端?？s短,導(dǎo)致卵泡質(zhì)量降低。本研究中,采用Pearson檢驗(yàn)分析PCOS合并DOR患者血清AMH和AFC水平與卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果顯示,AMH、AFC分別與FSH、FSH/LH、LH、T呈明顯負(fù)相關(guān),與E2呈明顯正相關(guān)。本研究構(gòu)建了預(yù)測(cè)PCOS患者發(fā)生DOR風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,并評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)效能、準(zhǔn)確度及有效性。結(jié)果顯示,列線圖模型預(yù)測(cè)DOR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確度及有效性較好,具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,PCOS患者血清AMH水平和AFC水平與卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)指標(biāo)具有明顯相關(guān)性,與DOR的發(fā)生密切相關(guān),對(duì)PCOS患者發(fā)生DOR有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。