天然多酚類成分緩解高尿酸血癥及其機(jī)制研究進(jìn)展

劉雙 董紅敬 陳盼盼 王曉

摘要：高尿酸血癥（hyperuricemia， HUA）是一種機(jī)體中嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致血清中尿酸水平升高的一種代謝性疾病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致痛風(fēng)。HUA的發(fā)病機(jī)制主要包括酶活失調(diào)、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)失衡、糖代謝及脂代謝紊亂、腸道穩(wěn)態(tài)失衡等。許多研究報(bào)道了天然多酚對高尿酸血癥和痛風(fēng)具有良好的緩解作用。本文對HUA的發(fā)病機(jī)制和多酚類成分的降尿酸作用及其機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)與歸納，以期為降尿酸藥物的研究與開發(fā)提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：多酚類成分；高尿酸血癥；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

中圖分類號：R285?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1002-4026（2024）02-0012-08

Research progress on the mechanisms by which natural phenolic compounds alleviate hyperuricemia

Abstract∶Hyperuricemia （HUA） is a metabolic disorder caused by the physiologic disorders in purine metabolism， resulting in increased serum uric acid levels， which can lead to gout in severe cases. HUA pathogenesis primarily involves enzyme dysfunction， urate transporter expression dysregulation， glucose and lipid metabolism disorders， and intestinal homeostasis disruption. Numerous studies have reported the effectiveness of natural polyphenols in alleviating hyperuricemia and gout. This article summarizes HUA pathogenesis and the mechanisms of action of polyphenolic compounds in reducing uric acid， to provide a theoretical basis for the research and development of uric acid-lowering drugs.

Key words∶polyphenols; hyperuricemia; mechanism of action; research progress

高尿酸血癥（hyperuricemia， HUA）是一種由體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致血清中尿酸水平升高的一種代謝性疾病[1-2]。近年來，我國HUA的發(fā)病率呈顯著上升趨勢，2015—2016年，我國成年人HUA發(fā)病率為11.1%，2018—2019年，發(fā)病率為14.0%[3]。研究表明血中尿酸水平的持續(xù)升高與糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟疾病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[4]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致痛風(fēng)。痛風(fēng)的主要發(fā)病機(jī)制為單鈉尿酸鹽（MSU）晶體在關(guān)節(jié)及其周圍組織內(nèi)持續(xù)沉積，引起關(guān)節(jié)疼痛[5]。目前，非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、別嘌醇、非布司他等為痛風(fēng)的臨床常用藥物，然而這些藥物存在胃腸道、腎臟、心臟毒性及超敏反應(yīng)等多種不良反應(yīng)[6]。因此控制尿酸水平藥物的研究成為目前開發(fā)重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

天然多酚類成分是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)以酚羥基為主的次生代謝產(chǎn)物，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗過敏、抗動脈粥樣硬化、抗微生物、抗血栓形成、調(diào)節(jié)血糖、心臟保護(hù)和抗腫瘤等多種藥理活性[7-9]。同時，多種多酚類成分已被報(bào)道具有降尿酸的作用，本文基于國內(nèi)外研究進(jìn)展對高尿酸血癥發(fā)病及多酚類成分的降尿酸機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為降尿酸藥物的研究與開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 酶活失調(diào)

人體內(nèi)尿酸的生成涉及多種酶的參與，其主要過程如圖1所示。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）是催化形成次黃嘌呤的關(guān)鍵酶，PNP可以催化肌酐分解為次黃嘌呤[10]。隨后，黃嘌呤氧化酶（XOD）作為機(jī)體內(nèi)尿酸生成的關(guān)鍵酶，可將次黃嘌呤催化氧化成中間產(chǎn)物黃嘌呤，并進(jìn)一步將黃嘌呤氧化成尿酸[11]。當(dāng)XOD活性失調(diào)時，較高活性的XOD將加速催化次黃嘌呤及黃嘌呤的氧化，導(dǎo)致機(jī)體尿酸水平持續(xù)升高，產(chǎn)生高尿酸血癥。

1.2 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)失衡

人體內(nèi)尿酸的排泄主要通過腎臟（約為2/3），少部分通過腸道（約為1/3）[12]，其中腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控尿酸重吸收和分泌的動態(tài)平衡，在尿酸排泄過程中發(fā)揮著重要作用[13]。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分為尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（eecombinant urate transporter 1，URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（glucose transporter 9，GLUT9）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（organic anion transporter 4，OAT4）和OAT10等，以及尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括人腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G2（human ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2）、OAT1、OAT3、鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（sodium-dependent phosphate transporter 1，NPT1）和NPT4等[14]。其中，尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過高表達(dá)會引起尿酸重吸收異常，導(dǎo)致血清尿酸水平過高；尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)過低會引起腎尿酸分泌減少，出現(xiàn)排泄不足，使血清尿酸水平升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的高尿酸血癥患者都會出現(xiàn)腎臟排泄和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)失衡的情況[15]。

1.3 糖代謝和脂代謝紊亂

糖代謝和脂代謝紊亂均會引起高尿酸血癥。果糖水平升高和胰島素生物效應(yīng)降低是糖代謝紊亂的主要表現(xiàn)形式，其中，果糖的代謝主要是在果糖激酶的作用下發(fā)生磷酸化反應(yīng)生成果糖-1-磷酸，該過程會消耗大量ATP且不存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，果糖水平升高，將會使ATP的消耗量增加，進(jìn)而激活嘌呤代謝酶，使尿酸的生成量增加。果糖還可以介導(dǎo)還原型輔酶Ⅱ的激活，阻止腸道中的尿酸排泄，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)尿酸升高[16]。脂代謝紊亂會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大且數(shù)量增多，使其分泌的瘦素、抵抗素及脂聯(lián)素等激素的表達(dá)異常，進(jìn)而影響胰島素生物效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗，高含量的胰島素可以使腎小管Na+-H+的交換增加，促進(jìn)腎小管的重吸收，在URAT1的作用下，機(jī)體對尿酸的重吸收增加，排泄減少，引起高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)作[17]。此外，脂代謝紊亂會導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪積累，造成新陳代謝中游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而刺激脂肪酸的合成，影響嘌呤的合成過程，促使甘油三酯的合成以及尿酸的產(chǎn)生[18]。同時，甘油三酯的升高會消耗更多的ATP，同時引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加尿酸的生成量。此外，脂肪分解產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物酮體會阻礙尿酸的排泄，間接使尿酸的水平升高，引起高尿酸血癥[19]。

1.4 腸道穩(wěn)態(tài)失衡

研究表明多種腸道菌群可以降解嘌呤類成分，進(jìn)而調(diào)節(jié)尿酸的生成，例如，腸道中的加氏乳桿菌PA-3可以吸收和利用嘌呤，從而減少嘌呤的腸道吸收，以降低血清中尿酸的水平[20]；腸致病性大腸桿菌和產(chǎn)志賀毒素性大腸桿菌可以促使XOD的釋放，促進(jìn)次黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸[21]；乳酸桿菌DM9218可通過抑制XOD的活性，降低血清中尿酸的水平[22]；羅伊氏乳桿菌TSR332和發(fā)酵乳桿菌TSF331可以降解嘌呤，以緩解尿酸的生成過程[23]。

有些腸道菌群產(chǎn)生的代謝物可以直接或間接調(diào)節(jié)尿酸的代謝進(jìn)而調(diào)控尿酸水平，例如，乳酸桿菌和假單胞菌可以產(chǎn)生SCFAs（短鏈脂肪酸），進(jìn)而促進(jìn)尿酸的分解和排泄[24]；乳酸桿菌OL-5、植物乳桿菌Mut-7和植物乳桿菌Dad-13等腸道菌群中含有較高活性的尿酸酶，可促進(jìn)尿酸的分解[25]。腸道菌群也會通過影響氨基酸代謝，引發(fā)高尿酸血癥[26]。綜上可見，腸道菌群穩(wěn)態(tài)被破壞后，有益菌和有害菌群失調(diào)，明確的分工被打破，進(jìn)而導(dǎo)致嘌呤、尿酸及氨基酸等的代謝異常，引發(fā)高尿酸血癥。

2 多酚類成分降尿酸作用及機(jī)制

多種多酚類成分已被證實(shí)具有降尿酸的作用，如咖啡酸、綠原酸、菊苣酸、迷迭香酸及芥子酸等（圖2）。

2.1 抑制尿酸生成酶的活性

多酚類成分可以抑制XOD的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)次黃嘌呤和黃嘌呤的催化氧化，減少機(jī)體尿酸的生成量。多種多酚類成分在體內(nèi)外表現(xiàn)出良好的XOD抑制活性，如咖啡酸[27]、綠原酸[28]、菊苣酸[29]、迷迭香酸[30]、芥子酸[31]、阿魏酸[32]、沒食子酸[33]、兒茶素[34]、白藜蘆醇[35]、大黃酸[36]、鞣花酸[37]、5-O-咖啡酰莽草酸[38]等。這是由于多酚類成分含有較多的電負(fù)性基團(tuán)，能夠與XOD之間發(fā)生較強(qiáng)的相互作用。

2.2 恢復(fù)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)平衡

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的動態(tài)平衡會影響尿酸的代謝。多酚類成分可以上調(diào)尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平并下調(diào)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平以促進(jìn)機(jī)體尿酸排泄過程，降低機(jī)體尿酸水平，緩解高尿酸血癥。例如，咖啡酸可通過下調(diào)URAT1和GLUT9的水平，上調(diào)OAT1、UAT和ABCG2的水平，恢復(fù)尿酸重吸收和排泄的動態(tài)平衡[27]。綠原酸可以通過上調(diào)腎臟和回腸中尿酸分泌蛋白的表達(dá)，下調(diào)URAT1和GLUT9的水平，抑制尿酸的重吸收過程，降低機(jī)體尿酸水平[39-40]。沒食子酸可以有效地下調(diào)URAT1和GLUT9的表達(dá)減少機(jī)體對尿酸的重吸收過程，上調(diào)ABCG2、OAT1和OAT3的表達(dá)提高機(jī)體對尿酸的排泄過程[41]。白藜蘆醇可以降低URAT1的表達(dá)，抑制腎臟中尿酸的重吸收過程，以降低機(jī)體尿酸水平[42]。

2.3 恢復(fù)糖代謝及脂代謝紊亂

多酚類成分可以通過調(diào)節(jié)糖代謝及脂代謝紊亂，降低機(jī)體尿酸水平并緩解高尿酸血癥。例如，咖啡酸可以下調(diào)炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)，以逆轉(zhuǎn)脂代謝和糖代謝紊亂，進(jìn)而降低尿酸水平、緩解高尿酸血癥[43]。阿魏酸可以通過減輕脂肪沉積、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，恢復(fù)多種代謝紊亂，抑制尿酸生成，進(jìn)而改善高尿酸血癥[44]。白藜蘆醇可以通過抑制糖異生過程、抑制糖苷酶活性、促進(jìn)胰島素合成與分泌等途徑以調(diào)節(jié)糖代謝，進(jìn)而恢復(fù)糖代謝紊亂[35]。白藜蘆醇還可以抑制NOD樣受體家族、NLRP3、TLR4、MyD88及NF-κB等信號通路，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)沉積、糖原積累、炎癥反應(yīng)及腎臟纖維化改變等過程，下調(diào)小鼠腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，降低機(jī)體尿酸水平[45]。大黃酸可以逆轉(zhuǎn)果糖誘導(dǎo)的痛風(fēng)大鼠的腎損傷，恢復(fù)尿酸的代謝，降低機(jī)體尿酸水平[46]。鞣花酸可以顯著降低血清脂質(zhì)、尿酸、葡萄糖、胰島素水平、ATP-檸檬酸裂解酶活性、醛縮酶B和脂肪酸合酶活性、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1水平改善尿酸水平，這可能與鞣花酸激活C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3和抑制ATP-檸檬酸裂解酶活性有關(guān)[47]。

2.4 調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)

高尿酸血癥與腸道菌群存在密切關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)許多HUA患者存在腸道菌群紊亂、有益菌屬豐度下降的現(xiàn)象[48]。多酚類成分可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高有益菌豐度，進(jìn)而降低機(jī)體尿酸水平并緩解高尿酸血癥。其中，綠原酸可以降低擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬及丁酸弧菌的相對豐度，逆轉(zhuǎn)腸道中的嘌呤代謝和谷氨酸代謝，緩解高尿酸血癥和痛風(fēng)[40]。綠原酸還可以提高經(jīng)黏液真桿菌屬、腸球菌及糞桿菌屬的相對豐度，逆轉(zhuǎn)血清中三甲胺氧化物水平的升高，進(jìn)而減少蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）等蛋白的表達(dá)，緩解大鼠腎纖維化，避免高尿酸血癥的發(fā)生[49]。

2.5 抑制炎癥反應(yīng)

機(jī)體尿酸水平持續(xù)升高會誘導(dǎo)MSU晶體的形成，MSU晶體可以通過影響免疫細(xì)胞、激活Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）受體，直接誘導(dǎo)炎癥因子的分泌失調(diào)等途徑啟動炎癥反應(yīng)，引起組織或器官損傷。多酚類成分可以通過抑制炎癥反應(yīng)，以減輕炎癥反應(yīng)引起的機(jī)體損傷，恢復(fù)尿酸正常代謝，降低機(jī)體尿酸水平。例如，綠原酸可以通過抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的分泌，降低血清尿酸水平，改善MSU晶體引起的炎癥反應(yīng)和高尿酸癥狀[28]。綠原酸還可以降低NLRP3和caspase-1的水平，抑制腎臟中TLR4、MyD88及NF-κB等信號通路的激活，調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，抑制氧化應(yīng)激，降低小鼠的尿素氮、肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平， 緩解肝損傷和腎損傷，恢復(fù)尿酸代謝[40]。菊苣酸可以顯著抑制MSU晶體誘導(dǎo)的THP-M細(xì)胞中人核因子κB抑制蛋白α（NF-kappa-B inhibitor alpha，IκB-α）的降解，阻斷NF-κB信號通路和NLRP3炎癥小體的激活，下調(diào)IL-1β、TNF-α、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的水平，調(diào)控炎癥反應(yīng)，緩解機(jī)體損傷，恢復(fù)尿酸代謝[50]。芥子酸可以清除自由基，下調(diào)TNF-α和IL-1β的水平，調(diào)節(jié)血清肌酐和尿素氮水平，減輕腎小管炎癥反應(yīng)以緩解腎損傷，恢復(fù)尿酸代謝并治療高尿酸血癥[31]。沒食子酸可以抑制丙二醛（malondialdehyde，MDA）、IL-6、IL-1β、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）、COX-2和胱抑素C（cystatin C，Cys-C）的表達(dá)，提高腎臟中超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和鈉鉀ATP酶（Na-K-ATPase，NKA）的活性，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，緩解以上過程引起的腎損傷，恢復(fù)腎臟的正常排泄，恢復(fù)尿酸的生成和代謝平衡[41]。兒茶素可以通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，間接地調(diào)節(jié)高尿酸血癥的發(fā)作，如減少IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌與釋放，抑制NLRP3炎癥小體的激活，避免巨噬細(xì)胞被過量激活，減輕炎癥反應(yīng)；同時清除自由基、降低線粒體的活性氧簇（mitochondria ROS，mtROS）的生成和細(xì)胞內(nèi)鈣水平，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（recombinant B-cell leukemia/lymphoma 2，Bc1-2）水平，恢復(fù)線粒體膜電位損傷等，抑制氧化應(yīng)激，緩解高尿酸血癥[51]。大黃酸可以顯著降低巨噬細(xì)胞中IL-1β、TNF-α和caspase-1蛋白酶的產(chǎn)生，抑制NLRP3蛋白復(fù)合體形成使巨噬細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常水平，通過恢復(fù)炎癥微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改善腎損傷，使尿酸代謝恢復(fù)正常[52]。鞣花酸可以抑制NLRP3炎癥小體和TLR4信號通路的激活，降低caspase-1的水平，減少TNF-α和IL-18的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，改善高尿酸血癥[37]。丹皮酚可以顯著下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，抑制炎癥反應(yīng)；降低大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中p65表達(dá)水平和NF-κB DNA 結(jié)合活性，抑制NF-κB的活化，緩解高尿酸血癥和痛風(fēng)[53]。此外，丹皮酚還可以降低IL-1β和caspase-1的水平，減少M(fèi)SU 誘導(dǎo)的胱天蛋白募集域（card）和熱蛋白樣結(jié)構(gòu)域（pyd）的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）與pro-caspase-1之間的相互作用，降低HAP、NLRP3、磷酸化κB抑制蛋白激酶（phosphorylated kappa B inhibitor protein kinase ELISA Kit，p-IKK）、p-IκBα和p-p65的水平，抑制p65的DNA結(jié)合活性、下調(diào)磷酸化氨基末端蛋白激酶（phosphorylated C-JUN N-terminal protein kinase，p-JNK）、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phospho-extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase，p-p38）的水平，進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體的激活、NF-κB信號通路及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號通路的活性，減輕機(jī)體損傷，促進(jìn)尿酸排泄[54]。5-O-咖啡酰莽草酸可以降低TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18的水平，抑制炎癥反應(yīng)，同時顯著降低小鼠的腎臟指數(shù)對腎臟起保護(hù)作用，進(jìn)而恢復(fù)尿酸的正常排泄[38]。

3 結(jié)論與展望

高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與糖尿病、心血管疾病等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，同時持續(xù)的高尿酸血癥也會引發(fā)痛風(fēng)，引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等各種病理現(xiàn)象，因此亟需尋找具有多途徑調(diào)節(jié)作用的緩解高尿酸血癥的藥物。多酚類成分可以通過多個途徑逆轉(zhuǎn)高尿酸血癥及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。目前主要通過直接抑制XOD活性以減少尿酸產(chǎn)生、下調(diào)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平和上調(diào)尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平以促進(jìn)尿酸的排泄、直接或間接地調(diào)節(jié)炎癥因子和相關(guān)通路以減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖代謝及脂代謝以逆轉(zhuǎn)代謝紊亂、提高有益菌并降低有害菌的相對豐度以恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)等多個途徑調(diào)節(jié)機(jī)體整體穩(wěn)態(tài)，以改善高尿酸血癥。一種多酚類化合物常可以調(diào)節(jié)多個途徑，其他潛在機(jī)制有待繼續(xù)深入挖掘。同時，雖然已報(bào)道的多種多酚類成分具有良好的降尿酸作用，但其互作機(jī)理及其構(gòu)效關(guān)系研究不足。因此，多酚類成分治療痛風(fēng)的作用機(jī)制仍需深入挖掘，以期篩選出安全有效的降尿酸藥物。

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