復(fù)方樟柳堿聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變

安 鑫,焦 劍,魏文斌,張茉莉

0 引言

近年來(lái)隨著生活水平的提高糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)致盲率逐年增高,從而嚴(yán)重影響個(gè)人生活質(zhì)量進(jìn)一步加重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。DR是一類累及視網(wǎng)膜微循環(huán)從而導(dǎo)致眼底出血、滲出甚至視網(wǎng)膜脫離的疾病,臨床上根據(jù)疾病程度分為非增殖性DR(nonproliferative DR,NPDR)和增殖性DR(proliferative DR,PDR)[1],根據(jù)患者血糖、年齡及眼底情況等因素NPDR向PDR轉(zhuǎn)化,因此對(duì)DR的早期尤其是NPDR的治療研究意義尤為重大。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal photocoagulation,PRP)是目前最常用的重度NPDR手術(shù)治療方式之一,通過在病變區(qū)激光照射使異常血管凝固閉塞減少滲透,從而改善眼底病變,但是光凝本身會(huì)損傷正常視網(wǎng)膜視細(xì)胞,患者激光后往往導(dǎo)致黃斑水腫影響視力[2]。因此,激光聯(lián)合其他治療手段治療NPDR越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

復(fù)方樟柳堿是一類能夠通過改善眼部循環(huán),調(diào)節(jié)眼部神經(jīng),廣泛應(yīng)用于各類視神經(jīng)視網(wǎng)膜損傷及缺血性眼疾病的治療藥物,同時(shí)在DR聯(lián)合激光治療研究中往往有較好的臨床療效[3-4],但是復(fù)方樟柳堿對(duì)于NPDR激光后作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。近年來(lái)光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)技術(shù)作為一種新興、無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于DR患者,尤其在DR的早期篩查中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用[5]。因其能對(duì)視網(wǎng)膜血管進(jìn)行分層,同時(shí)臨床常用于觀察DR患者黃斑區(qū)微循環(huán)[6],并對(duì)黃斑區(qū)微循環(huán)改變進(jìn)行定量評(píng)估。本研究將應(yīng)用OCTA和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)對(duì)NPDR患者行PRP后聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方樟柳堿治療的患者眼底視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及血流進(jìn)行檢查,并對(duì)這一綜合治療模式療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象采用回顧性分析方法選取2023-05/07于北京同仁醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院就診患者,經(jīng)檢查后符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)重度NPDR患者72例120眼,其中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南(2022年版)》[7],納入標(biāo)準(zhǔn):(1)視網(wǎng)膜熒光血管造影檢查至少有一只眼睛診斷符合重度NPDR且適合PRP治療;(2)年齡≥18歲,性別隨機(jī);(3)完成OCT和OCTA檢查;(4)觀察組要求完整接受4個(gè)療程復(fù)方樟柳堿治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)矯正視力低于0.1;(2)妊娠期或哺乳期女性;(3)通過眼底照相及OCT相關(guān)檢查存在其他原因引起的視網(wǎng)膜疾病,如黃斑水腫等;(4)不能獲得清楚影像結(jié)果的情況,如嚴(yán)重干眼、青光眼、白內(nèi)障、角膜疾患等;(5)既往眼部外傷、視網(wǎng)膜激光史、視網(wǎng)膜手術(shù)史;(6)OCTA檢查信號(hào)強(qiáng)度<7。本研究符合《赫爾辛基宣言》,并已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(倫理學(xué)審批號(hào):20230630KY-1-22),患者治療前均與患者簽訂知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法將納入120眼分為兩組,觀察組為全視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方樟柳堿注射液治療60眼,對(duì)照組為全視網(wǎng)膜激光光凝治療60眼?；佳奂す庵委熀?4 h內(nèi)接受過復(fù)方樟柳堿顳淺2 mL皮下注射,每日1次,14 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療4個(gè)療程,每個(gè)療程隔3 d。所有患者均采用PRP(Supra577.Y眼科激光光凝機(jī))進(jìn)行治療,按照距視盤1.5視盤直徑(papillary diameter, PD)和距黃斑區(qū)顳側(cè)2 PD處視網(wǎng)膜至周邊行全視網(wǎng)膜光凝,平均點(diǎn)數(shù)為1 259點(diǎn)/眼,光斑直徑為200-250 μm,曝光時(shí)間為0.02-0.20 s,激光能量為180-300 mW。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)所有患者均于治療前,治療后1 d,1、2 mo進(jìn)行最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底照相等相關(guān)檢查。使用全自動(dòng)電腦驗(yàn)光基礎(chǔ)驗(yàn)光后,BCVA采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行檢查,并將結(jié)果換算為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力記錄。以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表提高≥3行為患者自覺視力明顯改善,以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表提高<3行及視力下降為患者自覺視力未改善,LogMAR值較治療前降低為視力提高。(2)淺層毛細(xì)血管叢血流密度(superficial vascular density, SVD)、深層毛細(xì)血管叢血流密度(deep vascular density, DVD)及脈絡(luò)膜血流密度:采用OCTA收集數(shù)據(jù),選用系統(tǒng)中DART模式進(jìn)行,掃描區(qū)域選擇以黃斑中心凹為中心,6 mm×6 mm大小范圍,分別進(jìn)行2次連續(xù)掃描,形成最終成像,由系統(tǒng)自帶軟件分析圖像數(shù)據(jù),得到SVD和DVD數(shù)據(jù)(所有檢查均由同一醫(yī)師操作完成)。(3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(center macular fovea retinal thickness, CMT):采用OCT收集數(shù)據(jù),觀察有無(wú)黃斑水腫形態(tài)改變,同時(shí)測(cè)量中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)表面至視網(wǎng)膜色素上皮及和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管光帶之間的距離,采用系統(tǒng)自帶軟件分析圖像數(shù)據(jù)。所有檢查均由同一醫(yī)師操作完成。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般資料對(duì)比納入患者72例120眼,觀察組32例60眼,其中男10例,女22例,年齡30-74(平均60.32±9.13)歲;對(duì)照組40例60眼,其中男21例,女19例,年齡35-73(平均57.13±9.18)歲。兩組患者性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組患者治療2mo視力及治療過程中黃斑水腫發(fā)生率對(duì)比治療前兩組患者視力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.391±0.229vs0.405±0.218,P>0.05)。經(jīng)過治療2 mo后,觀察組患者自覺視力改善率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.596,P=0.032),見表1。同時(shí)通過OCT檢查發(fā)現(xiàn)觀察組黃斑水腫發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.093,P=0.043),見表2。

表1 兩組患者治療2 mo后視力改善情況比較 眼

表2 兩組患者治療2 mo后黃斑水腫發(fā)生率情況比較 眼

2.3兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者BCVA組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.964,P=0.008),時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.54,P<0.01)。兩組患者治療后1、2 mo較治療前視力提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組:P=0.015、0.017;對(duì)照組:P=0.009、<0.01),治療后2 mo兩組患者BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后BCVA比較

2.4兩組間OCTA指標(biāo)對(duì)比情況治療前后不同時(shí)間兩組SVD、DVD及脈絡(luò)膜血流比較,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.982、24.746、2.516,P=0.002、<0.01、0.008),時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.859、0.223、0.987,P=0.426、0.880、0.376)。治療后1 d,觀察組SVD、DVD及脈絡(luò)膜血流均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療后1、2 mo,觀察組SVD高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),但是DVD和脈絡(luò)膜血流差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4-6。

表4 兩組治療前后SVD變化情況

表5 兩組治療前后DVD變化情況

表6 兩組治療前后脈絡(luò)膜血流變化情況

2.5兩組間CMT比較排除發(fā)生黃斑水腫的患眼,觀察組52眼,對(duì)照組43眼,治療前后不同時(shí)間兩組CMT組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.149,P=0.001),時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.038,P=0.322)。治療后1 d觀察組CMT值小于對(duì)照組(P<0.05),治療后1、2 mo后兩組CMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表7。

表7 兩組治療前后CMT變化情況

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)在我國(guó)30歲以上人群發(fā)生糖尿病概率高達(dá)11.6%,往往嚴(yán)重影響患者身心健康。在長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)下,視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮受損,管腔狹窄伴基底膜增厚,視網(wǎng)膜內(nèi)循環(huán)消失從而導(dǎo)致DR的發(fā)生。NPDR是DR早期階段,如果不及時(shí)干預(yù)治療,極易發(fā)展為PDR,從而造成視網(wǎng)膜脫離等相關(guān)眼病嚴(yán)重?fù)p害患者視功能;而PRP是目前NPDR最常用治療手段之一,通過激光刺激使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管對(duì)視網(wǎng)膜血供增加以改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài),同時(shí)破壞視網(wǎng)膜光感受器色素上皮復(fù)合體來(lái)減少耗氧,從而減少新生血管生成因子的合成、釋放,抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成,延緩病情進(jìn)展[8]。但是PRP術(shù)后往往伴有視網(wǎng)膜漿液性水腫、視力下降等并發(fā)癥[9]。復(fù)方樟柳堿是一種具有多種活性的生物堿,主要成分為鹽酸普魯卡因和氫溴酸樟柳堿,通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜神經(jīng)功能,抑制血管活性物質(zhì)水平,從而擴(kuò)張視網(wǎng)膜血管,改善視網(wǎng)膜微循環(huán),從而保護(hù)患者視功能。有研究表明,NPDR患者給予復(fù)方樟柳堿注射液治療后還能通過降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與類胰島素生長(zhǎng)因子1水平從而有效抑制新生血管增殖,改善微循環(huán)障礙。張雷等[10]對(duì)NPDR患者行PRP術(shù)后予復(fù)方樟柳堿注射4個(gè)療程后觀察視力及眼底情況,發(fā)現(xiàn)治療組的療效有效率明顯高于單純PRP組,在本研究中結(jié)果顯示治療后2 mo PRP聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液組自覺視力明顯改善,同時(shí)治療后1、2 mo BCVA較治療前提高,與其研究結(jié)果一致,也充分論證復(fù)方樟柳堿在DR尤其NPDR激光術(shù)后視功能的改善有良好的效果。

OCTA作為臨床一種非侵入性可將眼底血管分區(qū)域和象限量化分析的新型設(shè)備,目前被廣泛應(yīng)用于觀察黃斑、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流分析[11]。目前有大量關(guān)于OCTA對(duì)于早期DR血流的研究,以期發(fā)現(xiàn)早期診斷DR的相關(guān)指標(biāo),但是對(duì)于PRP術(shù)后尤其復(fù)方復(fù)方樟柳堿聯(lián)合PRP眼底視網(wǎng)膜的血流變化鮮有報(bào)道。本研究中視網(wǎng)膜SVD、DVD和脈絡(luò)膜血流于治療1 d后觀察組均明顯升高,提示復(fù)方樟柳堿同時(shí)改善視網(wǎng)膜內(nèi)層和外層的血流,通過擴(kuò)張視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管,從而改善PRP術(shù)后眼底血流,降低視網(wǎng)膜和黃斑水腫,減輕激光治療術(shù)后造成的視功能損害,也佐證了復(fù)方樟柳堿確實(shí)可以改善激光治療的NPDR患者的視網(wǎng)膜血循環(huán)狀態(tài)[12]。本研究中治療后1、2 mo僅SVD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而脈絡(luò)膜血流和視網(wǎng)膜深層血流兩組無(wú)變化,由于視網(wǎng)膜血管密度(vascular density,VD)可作為早期診斷DR特異性指標(biāo),DR早期的毛細(xì)血管損害不會(huì)形成明顯無(wú)灌注區(qū),主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜VD降低[13],尤其SVD在即開始出現(xiàn)明顯下降[14],本試驗(yàn)中激光治療后1、2 mo SVD仍增高,說明復(fù)方樟柳堿能夠持續(xù)改善視網(wǎng)膜內(nèi)層血流,而脈絡(luò)膜血流和視網(wǎng)膜深層血流兩組無(wú)變化,考慮為復(fù)方樟柳堿藥物濃度降低,同時(shí)PRP對(duì)視網(wǎng)膜損害降低,從而兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也反映了深層視網(wǎng)膜血供及脈絡(luò)膜血供對(duì)復(fù)方樟柳堿更為敏感。

黃斑水腫是DR較為常見的并發(fā)癥,往往會(huì)使患者視力大幅下降,而視網(wǎng)膜激光光凝會(huì)使黃斑水腫的發(fā)生率進(jìn)一步增加,患者往往由于不理解從而導(dǎo)致依從性下降,如何預(yù)防激光治療過程中黃斑水腫的發(fā)生尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后2 mo黃斑水腫的發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降,與張雷等[10]的研究結(jié)果一致,黃斑水腫發(fā)生率減少考慮為復(fù)方樟柳堿通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)外血流,改善視網(wǎng)膜微循環(huán),降低視網(wǎng)膜水腫的發(fā)生。本研究還觀察到復(fù)方樟柳堿治療后1 d CMT較對(duì)照組也明顯降低,與OCTA中SVD、DVD和脈絡(luò)膜血流密度結(jié)果一致,是由于黃斑水腫患者黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)最大的變化發(fā)生在深層毛細(xì)血管層中,故臨床上往往可以通過OCTA測(cè)量黃斑區(qū)VD來(lái)預(yù)測(cè)治療后黃斑水腫的發(fā)生及視力改善情況[15]。

綜上所述,復(fù)方樟柳堿可以有效改善PRP術(shù)后的眼底微循環(huán)情況,減少視網(wǎng)膜光凝導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生,從而提高患者視功能。由于本研究隨訪患者時(shí)間較短,納入的樣本較少,因此后期將進(jìn)一步開展大樣本的研究,以評(píng)估復(fù)方樟柳堿的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后。