B細(xì)胞在非感染性葡萄膜炎中的研究進(jìn)展

楊園緣,王芷若,陳 功,陳慧慧

0 引言

葡萄膜炎是一種累及虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜及其周圍組織的炎癥,是世界范圍內(nèi)主要致盲原因之一。根據(jù)病因可分為感染性葡萄膜炎和非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis, NIU),后者中相當(dāng)一部分被認(rèn)為是自身免疫性或免疫因素介導(dǎo)的[1]。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為NIU是CD4+T細(xì)胞亞群,尤其是效應(yīng)性Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)之間的比例失衡導(dǎo)致的[2]。各T細(xì)胞亞群通過(guò)白細(xì)胞介素、干擾素等細(xì)胞因子構(gòu)建復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。然而,B細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心參與者之一,具有多種強(qiáng)大的免疫學(xué)功能,如分泌抗體和細(xì)胞因子、抗原提呈等[3]。盡管如此,它在NIU中的參與水平及方式卻較少被討論。近年來(lái),B細(xì)胞耗竭療法(B-cell depletion therapy, BCDT)在自身免疫性疾病的治療中備受關(guān)注[4]。B細(xì)胞抑制劑利妥昔單抗(rituximab, RTX)在部分難治性NIU中也顯示出良好的療效[5-6],間接表明B細(xì)胞在NIU的發(fā)生和發(fā)展中極為重要。本文將對(duì)B細(xì)胞在NIU中的參與展開(kāi)論述。

1 B細(xì)胞免疫學(xué)知識(shí)回顧

1.1B細(xì)胞發(fā)育和免疫耐受的建立B細(xì)胞起源于骨髓的造血干細(xì)胞,在發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞表面表達(dá)隨機(jī)組裝B細(xì)胞受體(B cell receptor,BCR)并誘導(dǎo)免疫耐受,即當(dāng)受到自身抗原刺激時(shí)不被激活;反之,若免疫耐受失調(diào)則會(huì)促使自身免疫病的發(fā)生[7-8]。最終,B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞發(fā)揮體液免疫功能。

1.2B細(xì)胞功能B細(xì)胞與T細(xì)胞共同參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,具有多種免疫學(xué)功能[3],包括:(1)產(chǎn)生抗體:機(jī)體受到外界抗原刺激后,B細(xì)胞可分化漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞,進(jìn)而產(chǎn)生抗體與靶細(xì)胞抗原結(jié)合引起免疫反應(yīng);(2)分泌細(xì)胞因子:B細(xì)胞可以分泌各種白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等,向各種免疫細(xì)胞傳遞信號(hào),構(gòu)成復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò);(3)抗原提呈:通過(guò)BCR,B細(xì)胞可識(shí)別并攝取外源抗原,經(jīng)過(guò)MHC Ⅱ分子處理后提呈給T細(xì)胞;(4)構(gòu)成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。

1.3調(diào)節(jié)性B細(xì)胞B細(xì)胞可以根據(jù)細(xì)胞因子環(huán)境被劃分為不同的功能亞群,其中調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)與效應(yīng)性B細(xì)胞起拮抗作用,主要分泌IL-10、IL-35、TGF-β等抑炎因子,有助于維持免疫耐受平衡[9-10]。

2 B細(xì)胞與EAU模型

2.1EAU模型為了更深入地理解自身免疫性葡萄膜炎的細(xì)胞和分子機(jī)制,我們通常使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)重現(xiàn)其臨床表征。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis, EAU)模型種類豐富,其動(dòng)物及誘導(dǎo)抗原的選擇具有多樣性。視網(wǎng)膜可溶性抗原(S-Ag)、光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白(IRBP)、視紫紅質(zhì)、恢復(fù)蛋白等都可用于誘發(fā)EAU[11]。誘導(dǎo)方法主要包括主動(dòng)免疫和過(guò)繼性免疫[12]。通過(guò)在幼稚小鼠體內(nèi)輸注自身反應(yīng)性Th17細(xì)胞,亦可誘發(fā)EAU。

2.2B細(xì)胞參與EAU模型目前,大多數(shù)EAU模型的機(jī)制研究圍繞T細(xì)胞展開(kāi),產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞和產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞起關(guān)鍵致病作用,而Treg細(xì)胞則有助于疾病緩解[13-14]。雖然B細(xì)胞在葡萄膜炎中的參與程度及作用不如T細(xì)胞明確,但越來(lái)越多的證據(jù)表明,B細(xì)胞并不僅僅是一個(gè)旁觀者,它在NIU中扮演著重要的角色。免疫組化結(jié)果顯示,B細(xì)胞和漿細(xì)胞在EAU中存在浸潤(rùn)且在晚期逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位[15]。這可能與血-眼屏障在終末期被破壞有關(guān)。有研究表明,在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎(juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis, JIAU)患兒的外周血中,Breg細(xì)胞比例明顯降低,這可能成為判斷疾病嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)[16]。機(jī)體免疫調(diào)節(jié)呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)特性,需協(xié)調(diào)各類免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子,并不是由單一細(xì)胞類型負(fù)責(zé)。僅僅強(qiáng)調(diào)T細(xì)胞在NIU中發(fā)揮作用的理論體系存在許多漏洞。有研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ缺陷小鼠反而發(fā)展成更嚴(yán)重的EAU[15]。另一方面,蘇金單抗,一種IL-17A拮抗劑,并未顯示出比安慰劑明顯更好的療效[17]。因此,我們有理由認(rèn)為NIU機(jī)制研究中存在的空缺由免疫功能強(qiáng)大的B細(xì)胞填補(bǔ)。此外,眼睛是大腦的延伸,神經(jīng)組織和眼組織起源于同一胚胎細(xì)胞,因而有研究者主張中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病和自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制存在互通點(diǎn)。在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)患者體內(nèi),B細(xì)胞可通過(guò)多種途徑參與MS發(fā)病,包括引發(fā)外周免疫耐受異常、增強(qiáng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移、介導(dǎo)異?？贵w產(chǎn)生、參與抗原呈遞過(guò)程以及促炎和抑炎因子分泌失衡等[18-19]。B細(xì)胞在MS及其動(dòng)物模型的作用方式也可以成為我們推測(cè)葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制的一個(gè)參考點(diǎn)。下文將對(duì)現(xiàn)有相關(guān)研究進(jìn)行歸納與闡述。

2.2.1產(chǎn)生抗體B細(xì)胞可分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞,進(jìn)而與靶細(xì)胞抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物發(fā)揮生物效應(yīng),比如補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC),抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)或抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)。外周血中漿細(xì)胞比例呈現(xiàn)遞增-遞減趨勢(shì),消耗漿細(xì)胞可以改善EAU[20]。另外,T細(xì)胞聯(lián)合血清比單獨(dú)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移更容易引發(fā)EAU,并且會(huì)持續(xù)加重病情,這表明抗體促使疾病發(fā)展[21]。由于抗體分子量較大,難以穿越血眼屏障進(jìn)入眼內(nèi),因此B細(xì)胞在晚期屏障受損后才發(fā)揮明顯的致病作用。利用生物熒光技術(shù)監(jiān)測(cè)眼內(nèi)免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞直到EAU誘導(dǎo)28 d后才明顯增加[22]。眼部浸潤(rùn)的B細(xì)胞數(shù)量增加可能與疾病持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)及病情的加重有關(guān)。有趣的是,在EAU誘導(dǎo)前后7 d給予B細(xì)胞耗竭劑可以得到完全不同的結(jié)果,表明早期B細(xì)胞具有保護(hù)作用,隨后才轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∽饔?。這也進(jìn)一步說(shuō)明B細(xì)胞在NIU發(fā)病機(jī)制中的復(fù)雜性。

2.2.2抗原提呈B細(xì)胞還可作為抗原提呈細(xì)胞影響T細(xì)胞的活動(dòng)進(jìn)而間接發(fā)揮作用。RTX消耗CD20+B細(xì)胞,但不包括分泌抗體的漿細(xì)胞。研究顯示,在某些NIU患者中,RTX取得不錯(cuò)療效[5,23-24],這意味著B(niǎo)細(xì)胞在葡萄膜炎的致病過(guò)程中發(fā)揮除了分泌抗體之外的其他重要功能。目前關(guān)于B細(xì)胞在NIU中如何具體的發(fā)揮并調(diào)節(jié)間接功能的研究仍然不足。只有少量的文獻(xiàn)顯示葡萄膜炎中B細(xì)胞與T細(xì)胞的聯(lián)系。B細(xì)胞表面必須表達(dá)MHC分子才能發(fā)揮抗原呈遞作用。在EAE B-MHC Ⅱ-/-小鼠中,自身抗原誘導(dǎo)的疾病被消除,效應(yīng)T細(xì)胞克隆擴(kuò)張及應(yīng)答顯著減少,分化為記憶性T細(xì)胞的過(guò)程也受到影響[25]。此外,缺乏STAT3的B細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)致病性Th17細(xì)胞擴(kuò)增和抑制Breg、Treg細(xì)胞分化而加重葡萄膜炎[26]。

2.2.3分泌細(xì)胞因子效應(yīng)B細(xì)胞可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,如IL-6、IFN-γ和GM-CSF;調(diào)節(jié)性B細(xì)胞產(chǎn)生抑炎因子,如IL-10、IL-35和TGF-β,負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答[27]。自身反應(yīng)性B細(xì)胞過(guò)度表達(dá)促炎細(xì)胞因子IL-6會(huì)加速實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型的發(fā)展[28]。類似地,在敲除EAU小鼠的IL-6基因后,其眼部炎性反應(yīng)明顯減輕[29]。玻璃體腔內(nèi)注射抗IL-6抗體也可減輕EAU癥狀[27]。同時(shí),有研究表明葡萄膜炎患者的眼內(nèi)液和外周血中的IL-6表達(dá)均顯著升高[30-31]。IL-6可調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡[32],還可誘導(dǎo)濾泡輔助T細(xì)胞(T follicular helper,Tfh)細(xì)胞分化[33]。B細(xì)胞協(xié)同T細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等大量分泌IL-6,共建炎性微環(huán)境,級(jí)聯(lián)放大免疫反應(yīng),最終促成疾病的發(fā)生。其他的重要促炎細(xì)胞因子,比如IFN-γ和GM-CSF也有類似的作用[34-35]。另一方面,Breg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-35、IL-10這樣的抑炎細(xì)胞因子,抑制致病性Th1/Th17途徑,促進(jìn)Treg細(xì)胞和Breg細(xì)胞自身擴(kuò)增,進(jìn)而對(duì)葡萄膜炎乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病起保護(hù)作用[36]。CD83+B細(xì)胞通過(guò)分泌可溶性CD83在EAU中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[37]。這啟示我們,相比于泛性消耗B細(xì)胞,選擇性消耗效應(yīng)B細(xì)胞并同時(shí)保留調(diào)節(jié)B細(xì)胞可能是更有效的治療方案。

2.2.4形成異位淋巴結(jié)構(gòu)異位淋巴結(jié)構(gòu)(ectopic lymphoid structure, ELS)是在非淋巴組織中發(fā)展的有組織性的免疫細(xì)胞聚集體[38]。在嚙齒類動(dòng)物和馬的虹膜、睫狀體和視網(wǎng)膜也曾描述過(guò)ELS樣結(jié)構(gòu),并提示其與葡萄膜炎的慢性或復(fù)發(fā)性病程有關(guān)[39-40]。這些ELS樣結(jié)構(gòu)可能代表抗原特異性B細(xì)胞增殖、突變和成熟的場(chǎng)所,也是自身抗體的產(chǎn)生部位。

3 B細(xì)胞與人類NIU

人類NIU的種類極為復(fù)雜,目前已超過(guò)60種,并且還在持續(xù)增加。EAU模型與現(xiàn)實(shí)世界中的實(shí)質(zhì)存在差距,沒(méi)有任何一種動(dòng)物模型能夠完整地代表人類NIU譜系:(1)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目乖菃我还潭ǖ?而人類實(shí)體具有多樣性和未知性。(2)還存在著基于眼部解剖特征、組織組成和成分功能的差異,例如,人類的脈絡(luò)膜較鼠類更厚[41],并且脈絡(luò)膜血流量豐富,被認(rèn)為與自身免疫性炎癥相關(guān)聯(lián)[42]。(3)人類葡萄膜炎的發(fā)病常常呈現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解的特點(diǎn),難以完全控制。因此,EAU模型的局限性提示人類葡萄膜炎具有更為復(fù)雜的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制,而B(niǎo)細(xì)胞的參與在其中起著重要的作用。

3.1B細(xì)胞參與人類NIU的證據(jù)NIU患者的脈絡(luò)膜、虹膜、睫狀體存在B細(xì)胞和(或)漿細(xì)胞浸潤(rùn),雖然大多數(shù)以T細(xì)胞為主,但在某些情況下占據(jù)主導(dǎo)[43-44]。眼部結(jié)構(gòu)組織標(biāo)本通常在疾病終末期獲取,具有慢性、反復(fù)發(fā)作的病程特點(diǎn)。值得我們考慮的是,B細(xì)胞浸潤(rùn)是否隨著慢性病程的延續(xù)而增加,還是后者吸引來(lái)更多的B細(xì)胞?又或者兩者是相互加強(qiáng)的循環(huán)?免疫組化的結(jié)果代表的是病程不同階段還是繼發(fā)性病理改變,這很難界定。外周血中B細(xì)胞總量正常,但其亞群發(fā)生顯著改變,表現(xiàn)為幼稚B細(xì)胞減少,活化和記憶B細(xì)胞亞群水平的增加[45]。這反映了B細(xì)胞功能的變化。也有其他研究報(bào)道外周血B細(xì)胞總量降低,主要是CD27+記憶B細(xì)胞水平降低[46-48]。這種偏差可能解釋為B細(xì)胞向炎癥部位遷移,與疾病活動(dòng)性和治療效果有關(guān)。此外,與B細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的濾泡T輔助細(xì)胞亞群也發(fā)生改變[49]。NIU患者血清酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)顯示炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-6及B細(xì)胞相關(guān)因子(包括BAFF、APRIL、BCMA、BlyS)的水平增加[50-52];血清中免疫球蛋白及組織特異性抗原抗體滴度增加,JIAU患者虹膜B細(xì)胞相關(guān)蛋白MZB1也增加[53]。在眼內(nèi)液,包括房水和玻璃體液中,也觀察到B細(xì)胞相關(guān)炎性因子的上調(diào)[50,54]。近年來(lái)高通量基因測(cè)序分析在眼病中的應(yīng)用越發(fā)廣泛。從微觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)角度來(lái)看,葡萄膜及外周血的RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示一系列涉及B細(xì)胞激活及分化相關(guān)的特異性差異基因上調(diào)、抑制BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因下調(diào)以及B細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路富集[50,55]。此外,有研究采用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)(scRNA-seq)和流式細(xì)胞技術(shù)構(gòu)建EAU和伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome,VKH)患者B細(xì)胞亞群免疫分型及豐度圖譜[20],隨后還發(fā)現(xiàn)自然殺傷樣B細(xì)胞可能參與葡萄膜炎致病過(guò)程[56]。以上結(jié)果顯示了B細(xì)胞免疫應(yīng)答的激活在NIU發(fā)病機(jī)制中的可能作用。

3.2B細(xì)胞在人類NIU中發(fā)揮功能的途徑總的來(lái)說(shuō),B細(xì)胞在葡萄膜炎中發(fā)揮功能的途徑尚不明確,但我們可以從下面幾個(gè)方面考慮:(1)直接的抗體依賴途徑。外周免疫耐受失調(diào),血-眼屏障被破壞,外周效應(yīng)B細(xì)胞遷移并浸潤(rùn)在炎癥部位,漿細(xì)胞分泌抗原特異性抗體進(jìn)而介導(dǎo)免疫損傷。有個(gè)案報(bào)道患有抗體形成缺陷病的JIAU患者關(guān)節(jié)炎和葡萄膜炎癥狀都完全緩解了[57]。(2)B細(xì)胞還可充當(dāng)抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞互作,或者其他免疫細(xì)胞的互動(dòng),但在葡萄膜炎中尚缺乏直接研究證據(jù)。RTX在幾種葡萄膜炎的成功應(yīng)用證明了B細(xì)胞的間接作用。(3)正如上文所述,炎性細(xì)胞因子如IL-6和IFN-γ可由B細(xì)胞分泌,并且疾病組的濃度明顯升高,這表明B細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮作用。(4)少數(shù)人類眼組織標(biāo)本具有ELS特征,并伴隨著與B細(xì)胞功能相關(guān)的免疫基因的上調(diào)[58]。眼部特征性免疫細(xì)胞浸潤(rùn),組織結(jié)構(gòu)重塑和改變,形成組織內(nèi)高度免疫監(jiān)視,可能與葡萄膜炎中的B細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)療法有臨床相關(guān)性,并影響葡萄膜炎的預(yù)后。

4 B細(xì)胞耗竭療法在NIU中的應(yīng)用

在歷史上,NIU的治療一直依賴于皮質(zhì)類固醇藥物。然而,激素的使用,尤其是長(zhǎng)期或大劑量的使用,會(huì)導(dǎo)致全身和眼部的不良反應(yīng),如眼壓升高、青光眼和白內(nèi)障[59]。NIU的治療重點(diǎn)是抑制過(guò)度的自身免疫反應(yīng),同時(shí)減輕藥物毒副作用,減少眼組織損傷,最大程度地保護(hù)視功能。因此,基于疾病機(jī)制的方法最有可能在未來(lái)葡萄膜炎治療方面取得突破,其中就包括了BCDT。它最初是用于消除癌性B細(xì)胞,現(xiàn)在可用于治療自身免疫性疾病,包括NIU[4]。

4.1利妥昔單抗RTX是一種抗CD20人/鼠嵌合的單克隆抗體,可誘導(dǎo)耗竭CD20+B細(xì)胞[60]。對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療無(wú)效的嚴(yán)重JIAU患者,經(jīng)過(guò)RTX治療后,大多數(shù)葡萄膜炎和關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性趨于靜止[61]。對(duì)于聯(lián)合免疫抑制治療無(wú)效的難治性VKH患者,RTX可減少激素用量并加強(qiáng)對(duì)炎癥的控制[5,62]。一項(xiàng)關(guān)于多發(fā)性硬化相關(guān)性葡萄膜炎的回顧性研究顯示,接受抗CD20制劑治療后,患眼的玻璃體混濁、視網(wǎng)膜血管炎、黃斑水腫和視力都有顯著改善,同時(shí)每年葡萄膜炎或多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)的次數(shù)也有所減少,疾病活動(dòng)也趨于靜止[63]。然而,目前研究的樣本量都較小,RTX尚未廣泛應(yīng)用于NIU的治療中,其有效性與安全性仍需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4.2其他B細(xì)胞抑制劑其他針對(duì)B細(xì)胞表面抗原和BAFF/APRIL的治療藥物,如奧妥珠單抗、貝利木單抗、泰它西普等,尚未被應(yīng)用于葡萄膜炎的治療。

5 總結(jié)與展望

本綜述通過(guò)系統(tǒng)整理,全面評(píng)價(jià)了近年來(lái)B細(xì)胞在NIU研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。我們認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞不再是NIU發(fā)病機(jī)制中的唯一主角。B細(xì)胞在EAU模型和臨床患者中的參與已有充分證據(jù)支持。B細(xì)胞在病程中以抗體依賴或獨(dú)立于抗體分泌的多種方式同樣發(fā)揮至關(guān)重要的作用。然而,目前的研究尚不能完全解釋以下科學(xué)問(wèn)題:(1)B細(xì)胞誘導(dǎo)眼內(nèi)組織特異性損傷的具體分子機(jī)制;(2)B細(xì)胞與T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞互作模式;(3)不同病程階段,如晚期、復(fù)發(fā)期等,B細(xì)胞及其亞群在組織內(nèi)定位分布及功能的變化;(4)NIU種類繁雜,內(nèi)部具有異質(zhì)性,那么B細(xì)胞在不同類別NIU中的參與是否存在差異。為了更好地理解NIU的病理機(jī)制,研究者可從上述現(xiàn)存的問(wèn)題出發(fā),開(kāi)展更進(jìn)一步的研究。

RTX為難治性、反復(fù)性NIU患者提供了新的治療選擇,并且聯(lián)合其他免疫抑制劑可能減少治療周期和劑量。然而,其安全性和有效性仍有待更多大規(guī)模臨床研究支持。各種靶向CD20、CD19和BAFF/APRIL通路的BCDT現(xiàn)在被用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病[64-65]。研究者可對(duì)比針對(duì)不同B細(xì)胞相關(guān)分子或特異性B細(xì)胞亞群的治療效果,為NIU的個(gè)體化治療提供支撐。除了抑制高度特異性和敏感性的致病性B細(xì)胞外,還應(yīng)促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)性B細(xì)胞發(fā)揮功能?？偠灾?我們可以嘗試開(kāi)發(fā)可靠的工具來(lái)監(jiān)測(cè)B細(xì)胞及其在NIU的免疫活動(dòng)反應(yīng),以尋找更安全有效的靶向B細(xì)胞的生物制劑,最終優(yōu)化臨床決策。