牙周炎與肝臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

劉武逸 綜述,高 志 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院口腔科,重慶 400010)

牙周炎是一種口腔炎癥性疾病,以慢性進(jìn)行性破壞牙齒支持組織為主要病理變化,如不及時(shí)治療是導(dǎo)致成年人牙齒缺失的首要原因。因其患病率高,涉及年齡廣泛,在人類常見(jiàn)好發(fā)疾病中,排在第6位[1]。牙周炎的發(fā)生原因是牙周致病菌與宿主免疫失衡,導(dǎo)致由早期的牙齦炎向牙周炎逐步進(jìn)展,不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣及不成功的口腔治療均是牙周炎的促進(jìn)因素[2]。近年來(lái),牙周炎與全身性疾病的關(guān)系逐漸引發(fā)關(guān)注,研究者認(rèn)為牙周致病菌可通過(guò)破潰的齦袋上皮入血從而造成遠(yuǎn)隔器官的損害,或者通過(guò)免疫介導(dǎo),播散毒素引起全身的微小炎癥從而將牙周炎與全身其他器官疾病相聯(lián)系[3-4]。隨著研究的深入,牙周致病菌可通過(guò)吞咽的方式,隨唾液影響腸道菌群的變化,而這種機(jī)制近年來(lái)被認(rèn)為是牙周炎與肝臟性疾病的一種因果機(jī)制。

肝臟作為人體最大的固體器官,肩負(fù)著人體代謝、免疫、營(yíng)養(yǎng)等重要功能[5]。同時(shí)肝臟也參與了對(duì)病原體的免疫監(jiān)測(cè)和共生細(xì)菌耐受之間的平衡維持。因此肝臟也是受致病干擾,牙周細(xì)菌異位感染影響最大的器官[6]。而肝臟疾病在持續(xù)的病毒和細(xì)菌感染下,持續(xù)性的炎癥會(huì)導(dǎo)致肝臟實(shí)質(zhì)破壞,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)升高,從而導(dǎo)致纖維組織結(jié)構(gòu)替代,肝細(xì)胞代償性增生,從而發(fā)展為肝硬化、肝癌等終末期肝臟疾病[7]。

越來(lái)越多的研究證明,長(zhǎng)期慢性牙周感染會(huì)加速肝臟疾病發(fā)展過(guò)程[8-9]。因此,本文就牙周炎與肝臟疾病的關(guān)系,以及口-腸-肝軸展開(kāi)系統(tǒng)性綜述。

1 口-腸-肝軸

口腔和腸道黏膜是人體重要的免疫屏障之一,其可以識(shí)別和應(yīng)對(duì)來(lái)自環(huán)境的微生物和抗原,而肝臟具有豐富的免疫細(xì)胞和免疫因子[10]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),口腔和腸道微生物與肝功能和肝臟疾病的發(fā)展密切相關(guān)[11]。腸道微生物組成異?；虿黄胶饪赡苡欣谠黾幽c道通透性,易發(fā)生微生物、微生物產(chǎn)物和細(xì)胞壁成分的易位。這些易位形成微生物相關(guān)分子模式(MAMP)或病原體相關(guān)分子模式(PAMP),具有在富含免疫細(xì)胞的腸道固有層和肝臟中免疫細(xì)胞水平(即Kupffer細(xì)胞和星狀細(xì)胞)中相互作用的潛力[12-13]。牙周炎患者吞咽的每毫升口腔唾液中含有109個(gè)細(xì)菌,而每日吞咽的細(xì)菌數(shù)大于1012個(gè),其中含有大量的革蘭陰性致病菌[14]。在長(zhǎng)期服用奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑(PPI)藥物的患者中發(fā)現(xiàn),通過(guò)降低胃酸分泌,升高血清胃泌素,提升胃腸道pH值,可增加口腔來(lái)源細(xì)菌的存活率,使這些細(xì)菌通過(guò)吞咽的方式進(jìn)入腸道成為可能,從而動(dòng)態(tài)影響腸道微生物[15]。越來(lái)越多證據(jù)表明,腸道微生物與肝臟的雙向聯(lián)系,血液通過(guò)腸道經(jīng)過(guò)門靜脈運(yùn)輸至肝臟,肝臟通過(guò)膽汁酸和抗體分泌途徑反饋到腸道[16],而生物失調(diào)可激活模式識(shí)別受體TLR4和促炎性細(xì)胞因子,從而促發(fā)下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致肝臟疾病的進(jìn)展[17]。口腔細(xì)菌導(dǎo)致的腸道菌群紊亂,可削弱腸道緊密連接上皮,增加黏膜通透性從而進(jìn)入到門靜脈,通過(guò)上述途徑影響肝臟疾病的進(jìn)展[11]?？谇?、腸道微生物、肝臟通過(guò)這種途徑成為一個(gè)整體,口腔微生物也往往通過(guò)口-腸-肝軸這樣的雙向聯(lián)系互為因果。

2 牙周致病菌與肝臟

牙周致病菌,特別是牙齦卟啉單胞菌被發(fā)現(xiàn)與肝臟病理息息相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌是一種革蘭陰性厭氧菌,呈桿狀[18],其致病性在一定程度上取決于其毒力因子,包括脂多糖(LPS)、菌毛及其分泌的牙齦假單胞菌素[19]。LPS可激活TOLL和TLR受體從而觸發(fā)免疫反應(yīng)[20]。而牙齦假單胞素,在細(xì)菌定植、組織破壞中發(fā)揮了重要作用[21]。有研究發(fā)現(xiàn),向大鼠注射牙齦卟啉單胞菌后,觀察到肝臟甘油三酯及ALT的增加,這種現(xiàn)象在其他同類牙周致病菌的注射中是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的[22]。在高脂肪喂養(yǎng)的小鼠中,用牙齦卟啉單胞菌感染時(shí),可促進(jìn)肝臟纖維化,牙齦LPS受體、TOLL樣受體在脂肪變性的肝臟中明顯增加[23]。同時(shí),牙齦卟啉單胞菌增加了促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),可促進(jìn)非酒精性肝炎纖維化的進(jìn)展[24]。有研究顯示,牙齦卟啉單胞菌還可以通過(guò)造成腸道菌群的紊亂作為介質(zhì)從而影響肝臟疾病。該研究向?qū)嶒?yàn)大鼠喂食牙齦卟啉單胞菌后,發(fā)現(xiàn)腸道菌群擬桿菌屬和厚壁菌屬比例發(fā)生改變,隨后,紊亂的腸道菌群下調(diào)腸道緊密連接上皮蛋白,促進(jìn)炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-12β、γ干擾素(IFN-γ)及IL-17C釋放,從而造成腸道通透性的破壞[12]。通過(guò)腸上皮入血的牙齦卟啉單胞菌及其代謝產(chǎn)物可造成肝臟的持續(xù)性感染,通過(guò)增加脂質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量,上調(diào)脂肪酸相關(guān)代謝基因的表達(dá)而誘導(dǎo)肝臟的脂肪變性[25]。最近有研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌的LPS可導(dǎo)致牙周炎患者外周血的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞促發(fā)全身機(jī)體的高炎癥狀態(tài),炎癥因子[IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)]和活性氧(ROS)上升,而免疫細(xì)胞自身的吞噬功能降低,促進(jìn)肝臟病理加重[11]。

3 牙周炎與肝臟疾病

3.1牙周炎與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是一種以肝臟脂肪堆積為特征的疾病,在不飲酒的情況下發(fā)生,其包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),進(jìn)行性 NASH 常伴肝細(xì)胞破壞和門靜脈炎癥。 這可能導(dǎo)致肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[11]。NAFLD 的病理生理學(xué)涉及脂毒性環(huán)境,其中過(guò)量的脂肪酸代謝導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體中過(guò)量的 ROS 產(chǎn)生,這種病理生理過(guò)程也存在于牙周炎中[26]。 在日本對(duì)341例NAFLD 患者進(jìn)行為期5年的跟蹤研究后發(fā)現(xiàn),患有中度至重度牙周炎的患者發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加。 在后續(xù)研究中,NAFLD的發(fā)生與C反應(yīng)蛋白升高呈正相關(guān),表明與牙周炎有關(guān)[27]。有研究表明,牙齦卟啉單胞菌感染是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,控制著NAFL向NASH的轉(zhuǎn)變,牙齦卟啉單胞菌LPS和一系列細(xì)胞因子激活的免疫細(xì)胞在NASH疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,其會(huì)導(dǎo)致并加劇NASH的進(jìn)展[27]。牙齦卟啉單胞菌通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起 TNF-α 和 IL-1β 升高,并增加 psmad2,從而促進(jìn)靜止造血干細(xì)胞(HSC)分化為成纖維細(xì)胞[11,28]。長(zhǎng)期喂食牙齦卟啉單胞菌的實(shí)驗(yàn)組小鼠,其肝臟的脂肪酸化水平高于對(duì)照組[29]。在一項(xiàng)評(píng)估牙齦卟啉單胞菌感染對(duì)晚期NASH風(fēng)險(xiǎn)影響的研究結(jié)果提示,牙齦卟啉單胞菌感染是NAFLD病理進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[22]。牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)NAFLD的發(fā)展,其可能的機(jī)制包括細(xì)菌通過(guò)血液循環(huán)在肝臟定植[30],其分泌的內(nèi)毒素和細(xì)胞因子通過(guò)血液循環(huán)引起肝臟免疫反應(yīng)[31]。此外,牙齦卟啉單胞菌可以影響腸道相關(guān)微生物群,通過(guò)破壞葡萄糖/脂質(zhì)代謝腸道菌群,并引起肝臟炎癥變化[12,25]。TIAN等[32]建立的小鼠牙周模型,通過(guò)結(jié)扎后牙,伴隨腸道通透性的變化,小鼠肝臟中TNF-α和IL-1β水平升高,提示肝臟炎癥狀態(tài)和甘油三酯沉積,可能與SCD1/AMPK信號(hào)通路有關(guān)。 在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中,將健康人牙周細(xì)菌和牙周炎患者的齦下細(xì)菌灌胃給健康實(shí)驗(yàn)小鼠,發(fā)現(xiàn)牙周炎組比正常組表現(xiàn)出更明顯的肝臟脂肪變性。 與正?？谇患?xì)菌相比,牙周炎細(xì)菌的腸道定植導(dǎo)致肝臟Neat1、SPINDIN1 基因表達(dá)增加,促進(jìn)肝臟脂肪變性、纖維化和癌癥[33]。牙齦卟啉單胞菌的LPS通過(guò)激活核因子-κB(NF-κB)和JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)肝臟中過(guò)量脂質(zhì)積累[31]。近年來(lái),Th17與NAFLD的關(guān)系逐漸引起人們的關(guān)注。 在 NAFLD 動(dòng)物模型中,肝臟中存在大量Th17 細(xì)胞,牙周炎患者牙齦中分泌IL-17A的細(xì)胞也比健康人多[34]。這表明2種疾病之間可能存在聯(lián)系,此外,牙周細(xì)菌可通過(guò)破壞腸道細(xì)菌、破壞腸連接上皮而造成肝臟損傷,因此NAFLD患者及時(shí)進(jìn)行牙周治療可有效阻止NAFL發(fā)展為NASH及隨后的肝纖維化。

3.2牙周炎與慢性乙型肝炎(CHB) CHB是由乙型肝炎病毒引起的肝臟損害性疾病,其感染特征是血清中檢測(cè)到乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)抗體[35]。這種病毒通過(guò)接觸感染者的體液或血液進(jìn)行傳播,而長(zhǎng)期HBV的感染可引起肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[36]。在早年的研究中,約90%乙型肝炎患者的齦溝液標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了HBsAg[37]。由于體液滲透壓差異,病毒在血液系統(tǒng)中循環(huán),到達(dá)淋巴系統(tǒng),最終進(jìn)入到齦溝液中,因此乙型肝炎患者患有牙周炎時(shí),處理牙周炎癥會(huì)造成較高的乙型肝炎傳染率[38]。而齦溝來(lái)源的血液,攜帶病毒進(jìn)入唾液,相比血液接觸感染者唾液的概率是十分高的,因此伴牙周炎的乙型肝炎患者具有更高的傳染性[39]。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分析,患牙周炎的CHB患者唾液中較牙周健康的CHB患者擁有更多的IL-2、IL-4、IL-10[40]。SHARIFIAN等[41]也在自己的研究中發(fā)現(xiàn),HBV常見(jiàn)的感染因素是牙周診斷陽(yáng)性和家族史,而感染率也與牙齦出血指數(shù)是呈正相關(guān)的。因此,利用唾液標(biāo)本作為HBV感染的診斷具有良好敏感性及特異性。最近一項(xiàng)宿主免疫研究指出,重度牙周炎患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞總量增加,但這類細(xì)胞表現(xiàn)出了IFN-γ分泌能力的降低[42],而IFN-γ是針對(duì)病毒免疫力的關(guān)鍵,合成不足可造成慢性肝炎中抗病毒免疫防御[43]。關(guān)于HBV感染與牙周炎的關(guān)系仍然需要進(jìn)一步研究,但可以肯定的是牙周炎和HBV感染引起的廣泛免疫反應(yīng)可以成為兩者聯(lián)系的橋梁,隨著慢性肝炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等一系列炎癥性疾病的雙向關(guān)系被揭示,這些疾病同樣與牙周炎相似且存在聯(lián)系,這也將推動(dòng)牙周疾病與病毒性肝炎更深層次的研究。

3.3牙周炎與肝硬化 肝硬化是肝臟疾病的終末期,是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率的常見(jiàn)原因之一[44]。常見(jiàn)的病毒性肝炎、酒精性肝炎、NAFLD/NASH,在經(jīng)過(guò)幾十年的肝臟炎癥和纖維化最終發(fā)展成為肝硬化[45]。近期有研究首次報(bào)道了肝硬化患者的腸道微生物有其特殊的構(gòu)成,即28種細(xì)菌與肝硬化密切相關(guān),并首次發(fā)現(xiàn)肝硬化患者口腔菌移位至腸道,在肝硬化發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用[46]。在一項(xiàng)回顧性研究中,研究者發(fā)現(xiàn)了牙周病與慢性肝病的關(guān)系[24]。一項(xiàng)體外小鼠實(shí)驗(yàn)中,牙齦卟啉單胞菌感染可加速NAFLD小鼠向NASH發(fā)展并最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生[29]。肝硬化患者往往表現(xiàn)出較差的口腔情況,在一項(xiàng)對(duì)照觀察中,與健康組相比,研究者發(fā)現(xiàn),肝硬化患者的牙周炎發(fā)病率有所增加,且肝硬化患者唾液中含有更高的牙齦卟啉單胞菌[47]。從免疫的角度,牙周病過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致外周血中中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量升高,升高的單核細(xì)胞可通過(guò)NF-κB/ERK途徑激活高炎癥反應(yīng),也導(dǎo)致粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和TNF-α的減少,破壞腸道緊密連接上皮,通過(guò)口-腸-軸影響肝硬化的預(yù)后[48]。外周血循環(huán)中的CD14+單核細(xì)胞可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生IL-17,進(jìn)而引發(fā)Th17免疫反應(yīng),而IL-17在近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)是肝硬化病理中的促纖維化IL[49]。因此,對(duì)于肝硬化進(jìn)行牙周治療有助于病情的預(yù)后,甚至降低肝硬化死亡率,但目前對(duì)于這方面研究尚少。有研究指出,牙周治療可降低肝硬化死亡率且影響肝硬化肝臟指標(biāo),包括血清內(nèi)毒素、IL-1β的降低,但這仍然需要更大的數(shù)據(jù)支持[6,50]。

3.4牙周炎與肝癌 肝癌是全球第六大常見(jiàn)腫瘤,約80%的病例與乙型肝炎、酗酒、NASH和NAFLD相關(guān)[51]。90%的肝癌表現(xiàn)為肝硬化,而肝硬化最終進(jìn)展為肝癌的病例極少,是源于肝癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是多種因素共同作用的結(jié)果[52]。牙周炎引發(fā)全身炎癥狀態(tài),與肝癌的發(fā)生率呈正相關(guān)[53]。牙周炎是成年男性牙齒脫落的首要原因,而一項(xiàng)前瞻性研究表明了牙齒缺損與肝癌發(fā)病率的關(guān)系[53]。患有中/重度牙周炎的肝癌患者較無(wú)牙周炎者血液中ROS升高更明顯,且有更差的預(yù)后和腫瘤分級(jí)[8],但肝癌與牙周炎之間的關(guān)系還需要更進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

4 小 結(jié)

牙周炎是口腔常見(jiàn)的慢性疾病,隨著微生物組學(xué)的發(fā)展,對(duì)口-腸-肝軸的研究逐漸深入,口腔微生物與肝臟疾病關(guān)系更加緊密,牙周炎與肝臟疾病的關(guān)系及其中的機(jī)制也在逐漸被發(fā)現(xiàn),這也說(shuō)明牙周炎與肝臟疾病相關(guān)性并非偶然,提示口腔相關(guān)問(wèn)題并不再僅僅是局部的問(wèn)題,關(guān)注口腔健康,對(duì)于牙周炎患者進(jìn)行干預(yù)和牙周治療,不再簡(jiǎn)單只是對(duì)于口腔局部的保健起到作用,對(duì)于肝臟疾病預(yù)后也有一定的作用。隨著越來(lái)越多相關(guān)研究發(fā)表,可以更好地理解口-腸軸微生物與肝臟疾病之間的關(guān)系,也將有助于揭示口-腸軸微生物在肝臟疾病發(fā)展中的作用機(jī)制,并為肝臟疾病的治療和預(yù)防提供新的思路和策略。