首款延緩兒童近視滴眼液獲批

周游

圖/視覺(jué)中國(guó)

3月11日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“興齊眼藥”）生產(chǎn)的0.01％硫酸阿托品滴眼液已于3月5日獲批上市，用于延緩兒童青少年近視的進(jìn)展。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的“近視眼藥水”。興齊眼藥近日對(duì)媒體表示，其互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院開(kāi)通時(shí)間預(yù)計(jì)為3月24日，屆時(shí)患者可在網(wǎng)上醫(yī)院在線(xiàn)問(wèn)診開(kāi)藥。

興齊眼藥的產(chǎn)品獲批前，硫酸阿托品滴眼液已作為院內(nèi)制劑在各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)投入使用，且在近視兒童家長(zhǎng)圈被封為“近視神藥”。然而，近年來(lái)，學(xué)界仍不斷出現(xiàn)針對(duì)該滴眼液臨床藥效和安全性的爭(zhēng)議。北京大學(xué)第一醫(yī)院眼科主任醫(yī)師吳元向《中國(guó)新聞周刊》表示，目前硫酸阿托品的安全性已有較為深厚的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，藥效與使用濃度還需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。此次阿托品滴眼液獲批上市標(biāo)志著其進(jìn)入了近視防控正規(guī)軍的行列。但藥物是近視防控體系的最后一環(huán)，戶(hù)外運(yùn)動(dòng)和良好生活習(xí)慣依然是對(duì)抗近視的最優(yōu)解。

最適宜濃度尚未確定

每天2小時(shí)以上戶(hù)外運(yùn)動(dòng)、角膜塑形鏡（或稱(chēng)OK鏡）、低濃度硫酸阿托品，向來(lái)被稱(chēng)為近視防控界的“三駕馬車(chē)”。在社交平臺(tái)上搜索低濃度硫酸阿托品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“低阿”），可以看到各種國(guó)內(nèi)外代購(gòu)渠道，單盒費(fèi)用達(dá)500元以上，每年花費(fèi)可破萬(wàn)元。如今，興齊眼藥產(chǎn)品的獲批，很可能會(huì)讓這些渠道風(fēng)光不再。興齊眼藥硫酸阿托品滴眼液?jiǎn)魏袠?biāo)價(jià)298元，30支/盒，為30天用量。興齊眼藥近日對(duì)媒體表示，目前購(gòu)買(mǎi)低阿制劑，需用藥本人在線(xiàn)下門(mén)診接受醫(yī)生檢查，如符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下使用藥品。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站的消息，興齊眼藥此款眼用制劑獲批的臨床適應(yīng)證是100至400度的近視。該藥物用于延緩近視進(jìn)展，同時(shí)要求散光不超150度，適應(yīng)群體為6～12歲兒童。阿托品本是臨床常用藥。吳元介紹，其藥效是阻斷特定神經(jīng)信號(hào)的傳遞，從而讓肌肉松弛、血管擴(kuò)張。因?yàn)槿搜劢悄ぁ⒁暰W(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)都存在此類(lèi)神經(jīng)信號(hào)的“接收器”，此前，阿托品在眼科領(lǐng)域的主要用途是散瞳，濃度通常為1％。散瞳時(shí)可以暫時(shí)麻痹眼肌調(diào)節(jié)功能，低阿延緩近視進(jìn)展的效果是臨床上的“意外之喜”。

河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)、北京同仁醫(yī)院眼科中心主任王寧利對(duì)《中國(guó)新聞周刊》稱(chēng)，學(xué)界主張將低阿用于延緩近視，而不是用在沒(méi)有近視的孩子身上。目前，低阿對(duì)近視的預(yù)防效果沒(méi)有足夠臨床數(shù)據(jù)支持。吳元認(rèn)為，低阿延緩近視進(jìn)展的原理至今尚不清楚，起初認(rèn)為可能和散瞳有關(guān)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在某些不存在類(lèi)似眼肌調(diào)節(jié)機(jī)制的動(dòng)物身上，也觀(guān)察到了近視延緩效果。因此，目前低阿的臨床應(yīng)用主要基于臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)所顯示的藥效，且有明確適用群體和適應(yīng)證。

澳大利亞是全球率先批準(zhǔn)低阿制劑上市的國(guó)家之一。2021年3月，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準(zhǔn)了0.01％硫酸阿托品滴眼液，同年9月，澳大利亞Aspen公司的低阿產(chǎn)品獲批上市。然而，歐美、日韓等國(guó)家地區(qū)至今沒(méi)有批準(zhǔn)這款“近視神藥”。

澳大利亞國(guó)立大學(xué)眼科與視覺(jué)科學(xué)教授伊恩·摩根向《中國(guó)新聞周刊》表示，澳大利亞眼科協(xié)會(huì)建議對(duì)每年加深50度以上的近視兒童進(jìn)行積極的近視干預(yù)。濃度為0.01％的低阿已在澳大利亞被批準(zhǔn)用于4～14歲兒童，兒童眼科醫(yī)生和驗(yàn)光師都會(huì)廣泛地為患者開(kāi)具此藥品，屬于一線(xiàn)用藥。但低阿需要注冊(cè)醫(yī)師或驗(yàn)光師的處方，一個(gè)月的劑量費(fèi)用約為50澳元，年花費(fèi)約3000元人民幣。

一名代購(gòu)在微信群中發(fā)布的阿托品滴眼液存貨。圖/網(wǎng)絡(luò)

美國(guó)眼科制藥公司Vyluma于去年10月向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了一款低阿制劑的審評(píng)申請(qǐng)，今年1月31日逾期后，F(xiàn)DA仍未給出批準(zhǔn)上市或延期審評(píng)的消息。FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)顯示，Vyluma提交的結(jié)果中，濃度0.01％組對(duì)照安慰劑組有顯著性差異，但0.02％組則未出現(xiàn)顯著性差異，與其他研究的早期臨床結(jié)果不符。另外，治療組在第一年效果顯著，但第二、三年與安慰劑趨于一致。

這不是低阿第一次遭遇“安慰劑風(fēng)波”。2023年2月，香港中文大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，4～9歲的近視兒童中，0.01％的低阿與安慰劑沒(méi)有顯著區(qū)別。在摩根看來(lái)，低阿總體療效的臨床證據(jù)比較有力，安全性也得到證實(shí)。不利的一面是，由于低阿不會(huì)改變驅(qū)動(dòng)近視進(jìn)展的環(huán)境因素，因此，一旦停止使用藥物，患者預(yù)計(jì)會(huì)恢復(fù)正常的近視進(jìn)展。至于低阿是不是安慰劑，目前存在的爭(zhēng)議很可能與濃度有關(guān)。

多項(xiàng)研究顯示，阿托品的效果有濃度依賴(lài)性，濃度越大控制效果越強(qiáng)。但濃度過(guò)大會(huì)帶來(lái)明顯副作用。因此，目前0.01％是一個(gè)兼顧藥效和安全性的折中選項(xiàng)。王寧利認(rèn)為，0.01％的低阿對(duì)有些孩子來(lái)說(shuō)可能藥效不高，但穩(wěn)妥起見(jiàn)，率先獲批的藥品都傾向于低濃度、高安全性，如果未來(lái)0.01％濃度的使用效果普遍不理想，那么后續(xù)0.02％濃度也有很大可能性獲批。摩根表示，最適宜的低阿濃度尚未確定，這一領(lǐng)域文獻(xiàn)過(guò)于繁雜，雖然有的研究結(jié)果支持0.01％，但他預(yù)測(cè)未來(lái)0.05％濃度可能成為最佳選擇。

0.01％的低阿能否配得上“神藥”之名？王寧利表示，低阿不是“一點(diǎn)就好的神藥”，但在規(guī)范使用前提下，其藥效已有大量臨床證據(jù)支撐，在國(guó)內(nèi)也早已屬于近視防控的一線(xiàn)用藥。王寧利團(tuán)隊(duì)于2020年在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)眼科》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入220名6～12歲的兒童。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，0.01％ 的低阿可以減緩低中度近視兒童的近視進(jìn)展，且每天一次滴眼的耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。包括該研究在內(nèi)，王寧利團(tuán)隊(duì)發(fā)表的多篇與低阿近視防控有關(guān)的文章中，所使用的低阿藥劑都由興齊眼藥提供。

業(yè)內(nèi)被引次數(shù)最多的臨床支持證據(jù)，當(dāng)屬新加坡國(guó)立眼科中心開(kāi)展的阿托品治療兒童近視（ATOM）系列研究。從2006年起，新加坡國(guó)立眼科中心先后進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)雙盲大型臨床研究，以及后續(xù)停藥反彈隨訪(fǎng)，研究分兩期持續(xù)十年，其系列結(jié)果發(fā)表在《眼科學(xué)》等多個(gè)國(guó)際期刊上。其中，第二期研究（ATOM-2）共納入400名6～12歲亞洲兒童，隨機(jī)給予3種濃度（0.01％，0.1％，0.5％）低阿治療。最終發(fā)現(xiàn)，高濃度低阿的延緩近視進(jìn)展作用比低濃度略強(qiáng)，但停用一年后，接受高濃度低阿治療的兒童近視反彈最快。研究第三年時(shí)，0.01％組的兒童近視度數(shù)總增長(zhǎng)最少。

吳元并不推薦將低阿作為延緩近視的常規(guī)藥物。他認(rèn)為，阿托品畢竟是外來(lái)化學(xué)物質(zhì)，會(huì)改變體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和受體的平衡，短期用問(wèn)題不大，長(zhǎng)期用或者濫用，會(huì)產(chǎn)生畏光、眼部不適等副作用，因此要基于個(gè)體差異，遵循醫(yī)囑用藥。如果不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，跟風(fēng)濫用，不僅可能沒(méi)療效，還會(huì)增加眼部負(fù)擔(dān)，是極度不可取的。

2022年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼視光學(xué)組在《中華眼視光學(xué)與視覺(jué)科學(xué)雜志》上發(fā)布了低阿對(duì)于兒童青少年近視防控的專(zhuān)家共識(shí)。該共識(shí)稱(chēng)，到目前為止，阿托品滴眼液仍是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證能有效延緩近視進(jìn)展的藥物。而關(guān)于低阿滴眼液的遠(yuǎn)期效果和安全性、更高的適宜濃度選擇、如何根據(jù)患者個(gè)體差異調(diào)整用藥濃度、停藥時(shí)機(jī)等，循證依據(jù)不足、專(zhuān)家意見(jiàn)尚不統(tǒng)一，仍待更長(zhǎng)期的研究結(jié)果加以證實(shí)。

臨床數(shù)據(jù)有待更多補(bǔ)充

3月13日，國(guó)家疾控局發(fā)布的最新監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2022年我國(guó)兒童青少年總體近視率為51.9％，人數(shù)超9000萬(wàn)，其中小學(xué)生近視率為36.7％，初中71.4％，高中81.2％，總體近視率較2021年下降0.7個(gè)百分點(diǎn)。多位受訪(fǎng)者表示，近視在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍是國(guó)內(nèi)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，防控緊迫性很高。

2016年，ATOM-2的主要成果發(fā)布，王寧利發(fā)現(xiàn)，低阿在新加坡的校園近視防控中已被廣泛使用，而且有多年的臨床觀(guān)察記錄。因此，王寧利團(tuán)隊(duì)將興齊眼藥介紹給新加坡國(guó)立眼科中心。達(dá)成合作后，興齊眼藥獲得了ATOM-2共5年的臨床數(shù)據(jù)，并據(jù)此開(kāi)展藥物研發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)。

藥物還在研發(fā)，國(guó)內(nèi)患者和醫(yī)院已經(jīng)“等不及了”。 2019年，興齊眼藥控股子公司、沈陽(yáng)興齊眼科醫(yī)院取得了硫酸阿托品滴眼液的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)批件》，其可以銷(xiāo)售“僅本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用”的低濃度硫酸阿托品滴眼液。此后，包括山東眼科醫(yī)院、愛(ài)爾眼科等國(guó)內(nèi)數(shù)十家機(jī)構(gòu)先后獲得了同樣的批件。國(guó)家藥監(jiān)局2005年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般不得跨院調(diào)劑，因此低阿在彼時(shí)“奇貨可居”。2019年，興齊眼科醫(yī)院在低阿未正式獲批上市的情況下，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的形式實(shí)現(xiàn)了該產(chǎn)品的上市銷(xiāo)售。2022年7月，國(guó)家藥監(jiān)局宣布叫停興齊眼科醫(yī)院的互聯(lián)網(wǎng)銷(xiāo)售。

根據(jù)興齊眼藥披露，2020年至2022年期間，興齊眼科醫(yī)院收入分別為1.37億、3.17億、4.05億元，阿托品滴眼液每年銷(xiāo)售量高達(dá)上百萬(wàn)盒，貢獻(xiàn)了興齊眼科醫(yī)院約80％的收入。在王寧利看來(lái)，以院內(nèi)制劑的形式投入臨床是藥物尚未正式獲批的過(guò)渡舉措，如果院內(nèi)制劑管控不嚴(yán)，可能存在處方審核不嚴(yán)、使用范圍擴(kuò)大、隨訪(fǎng)難度增加等風(fēng)險(xiǎn)。

2022年10月，興齊眼藥宣布0.01％阿托品1年期臨床試驗(yàn)成功?；诖?，興齊眼藥申報(bào)產(chǎn)品上市。西南證券2022年發(fā)布的研報(bào)預(yù)測(cè)，到2026年，中國(guó)4～18歲兒童青少年約有近視人群1.3億，根據(jù)藥品普及率不同，以保守的每人1500元年開(kāi)銷(xiāo)估算，低阿的市場(chǎng)規(guī)模約在50億～200億元之間。

巨大的市場(chǎng)，興齊眼藥很可能無(wú)法獨(dú)占太長(zhǎng)時(shí)間。興齊眼藥的獲批制劑以2.4類(lèi)新藥提交上市申請(qǐng)，最終以3類(lèi)新藥的形式獲批上市。藥品和醫(yī)療器械市場(chǎng)智庫(kù)Citeline首席分析師周淑華告訴《中國(guó)新聞周刊》，1類(lèi)新藥是從未獲批的全新療法，2類(lèi)新藥屬于改良型藥品，比如將已有注射藥改制為口服藥的類(lèi)型。2.4類(lèi)新藥一般指含有已知成分的針對(duì)新適應(yīng)證的制劑，一般有3～6年的專(zhuān)利保護(hù)期。3類(lèi)新藥一般視為仿制藥，沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)期，這塊市場(chǎng)屬于“先到先得”。這也意味著后續(xù)藥企的跟進(jìn)將會(huì)非常迅速。

吳元表示，因?yàn)榈桶⒈旧淼呐渲崎T(mén)檻低，原料也便宜，所以很多藥企都在申報(bào)。目前，恒瑞醫(yī)藥、日本眼藥巨頭參天制藥、OK鏡企業(yè)歐康維視，以及港股上市的兆科眼科都在研發(fā)方面緊隨其后。值得一提的是，原本最有希望趕超興齊眼藥的兆科眼科，因?yàn)槠浜Ｍ夂献魉幤骎yluma公司的獲批失利，與市場(chǎng)失之交臂。

此外，有分析指出，興齊眼藥如果不補(bǔ)足后續(xù)數(shù)據(jù)，其市場(chǎng)第一的交椅很可能坐不穩(wěn)。國(guó)家藥監(jiān)局2020年發(fā)布的《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確指出，此類(lèi)藥物臨床研究周期原則上為“2+1”，也即兩年臨床加一年觀(guān)察隨訪(fǎng)，而興齊眼藥申報(bào)時(shí)采用的是“1+0.5”，后續(xù)是否補(bǔ)充至“2+1”并未有說(shuō)明?！吨袊?guó)新聞周刊》就此問(wèn)題分別致電了興齊眼藥和興齊眼科醫(yī)院，二者皆表示藥物上市初期不便接受采訪(fǎng)。

摩根指出，雖然沒(méi)有正式的年限限制，對(duì)于控制近視藥物，F(xiàn)DA和TGA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常都要求至少三年的療效數(shù)據(jù)，以及大量的安全性證據(jù)。澳大利亞Aspen公司已獲批的制劑，臨床隨訪(fǎng)長(zhǎng)達(dá)5年。Vyluma則采用了“2+1”模式提交申請(qǐng)。

王寧利曾參與興齊制藥審批申請(qǐng)的專(zhuān)家論證。在他看來(lái)，ATOM已有超過(guò)5年的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)積累，這些證據(jù)給了此次藥物批準(zhǔn)一個(gè)非常好的正面支撐。再加上當(dāng)前近視防控任務(wù)艱巨，在沒(méi)有更有效的防控手段的前提下，藥物作為防控體系的最后一環(huán)，依然有非常重要的意義。

周淑華表示，對(duì)3類(lèi)新藥而言，如果有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的藥效，且此前已有可靠的安全性證據(jù)，那么獲批是容易的。后續(xù)監(jiān)管部門(mén)是否要求企業(yè)把隨訪(fǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)，提供更多臨床數(shù)據(jù)，還有待多方討論。在他看來(lái)，藥物獲批本身給藥物的規(guī)范管理帶來(lái)更高層級(jí)的保障，商業(yè)化給統(tǒng)一市場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)、推廣藥品帶來(lái)了機(jī)會(huì)。但低阿走向市場(chǎng)的第一步一定是處方藥，而不是直接去藥店柜臺(tái)就能買(mǎi)到的非處方藥。處方藥要向非處方藥轉(zhuǎn)變，還要經(jīng)歷非常嚴(yán)苛的安全驗(yàn)證流程，保證藥物不被濫用。

多位受訪(fǎng)者表示，在OK鏡等光學(xué)手段不適合或不起效時(shí)，才會(huì)推薦患者考慮低阿，或者儀器、手術(shù)等其他治療手段。增加戶(hù)外時(shí)間始終是近視防控最有效且安全的方法。此外，患者應(yīng)掌握一些防護(hù)技巧，例如貫徹20-20-20護(hù)眼法則：連續(xù)用眼20分鐘，看20英尺（約6米）以外的東西20秒。吳元表示，近視防控是一個(gè)環(huán)環(huán)相扣的綜合體系，藥物不能成為近視防控的精神寄托。