K-ras基因突變與胃癌組織病理特征及預后的相關(guān)性分析

李照強 田小豆

(1.銅川市人民醫(yī)院病理科,陜西 銅川 727031;2.靖邊縣人民醫(yī)院內(nèi)科,陜西 靖邊 718500)

胃癌是非常常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病之一,在我國的發(fā)病率逐年上升,嚴重威脅著居民的生活質(zhì)量[1]。由于各種因素的影響,當前胃癌患者的早期診斷率比較低,很多患者在就診時已處于中晚期,失去了手術(shù)治療指征,即使采用手術(shù)治療患者的復發(fā)率也比較高,因此尋找分子靶向治療途經(jīng)成為胃癌研究的熱點[2]。影像學為胃癌的主要診斷方法,但是具有一定的主觀性,為此在臨床上多采用病理檢查與分子生物學檢查具有重要價值[3]?，F(xiàn)代研究表明胃癌的演進是一個由良性到惡性逐步演變的過程,經(jīng)歷的時間比較長,也為早期診斷提供了基礎(chǔ)[4];細胞生長與分化信號途經(jīng)在胃癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用,K-RAS基因編碼的p21-ras蛋白就為上述信號突進的重要因子之一,K-RAS基因突變可造成K-RAS基因激活[5]。K-RAS基因突變主要發(fā)生于外顯子5-6、外顯子7-8、外顯子8上,K-RAS基因突變可促進腫瘤細胞增殖,抑制腫瘤細胞凋亡[6]。本文旨在探討K-ras基因突變與胃癌組織病理特征及預后的相關(guān)性,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2023年1月到我院就診的100例胃癌患者作為胃癌組,同期選擇在本院體檢的健康人群100例作為對照組。胃癌組男55例,女45例;年齡(56.39±4.48)歲;心率(78.69±3.96)次/分;體質(zhì)量指數(shù)(21.10±1.59)kg/m2;收縮壓(125.88±10.13)mmHg,舒張壓(76.69±2.68)mmHg。對照組男52例,女48例;年齡(56.92±5.09)歲;心率(78.92±4.10)次/分;體質(zhì)量指數(shù)(21.33±1.48)kg/m2;收縮壓(125.68±10.87)mmHg,舒張壓(76.79±4.15)mmHg。在胃癌組患者中,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例;病灶直徑<5 cm 54例,≥5 cm 46例;組織學分化:低分化63例,中高分化37例;臨床分期:Ⅰ期與Ⅱ期58例,Ⅲ期與Ⅳ期42例。納入標準:(1)胃癌組為初發(fā)胃癌患者,手術(shù)病理診斷明確為胃癌,采樣前未給予任何化療、免疫與生物靶向治療等;(2)年齡35～75歲;臨床資料完整。排除標準:(1)組織病理學不夠明確的患者;(2)妊娠孕婦與哺乳期婦女;(3)精神疾病患者;(4)合并其他部位腫瘤者;(5)合并凝血功能障礙者;(6)復發(fā)胃癌患者。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 K-ras基因突變檢測抽取所有患者的外周靜脈血5 mL,肝素抗凝30 min后,以3 000 rpm/min離心10 min,取下層血液組織,提取總DNA后,應用特異的PCR引物擴增K-ras基因的外顯子5-6、外顯子7-8、外顯子8,擴增后進行測序分析,判定K-ras基因突變狀況。

1.2.2 調(diào)查分析調(diào)閱胃癌患者的病史,通過查閱隨訪資料和電話等方式對患者展開隨訪,詳細記錄患者病理特征。隨訪患者到2023年4月1日,記錄與觀察患者的預后生存與死亡情況。

2 結(jié) 果

2.1 K-ras基因突變率對比胃癌組基因突變情況:外顯子5-6有16例,外顯子7-8有18例,外顯子8有13例,突變率為49.0%;對照組基因突變情況:外顯子5-6有2例,外顯子7-8有1例,外顯子8有2例,突變率為5.0%。胃癌組的K-ras基因突變率顯著高于對照組(χ2=49.112,P<0.05)。

2.2 不同胃癌組織病理特征患者的K-ras基因突變率對比在胃癌組中,不同胃癌組織病理特征(病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者的K-ras基因突變率對比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同胃癌組織病理特征患者的K-ras基因突變率對比[n(%),N=100]

2.3 不同胃癌預后患者的K-ras基因突變率對比胃癌患者隨訪到2023年4月1日,平均隨訪(35.59±1.19)月,其中死亡18例。死亡患者的K-ras基因突變率為88.9%(16/18),顯著高于生存患者的40.2%(33/82)(χ2=13.976,P<0.05)。

2.4 相關(guān)性分析在胃癌組中,Spearman分析顯示K-ras基因突變率與病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預后死亡等存在正相關(guān)性(r=0.633、0.597、0.697、0.577、0.615,P<0.05)。

3 討 論

K-ras基因是RAS基因家族的一員,可編碼K-RAS蛋白,可調(diào)節(jié)EGFR的信號轉(zhuǎn)導給MAPKs,進而調(diào)控腫瘤細胞的增殖與生長,還可調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成[7]。當K-ras基因處于相對靜止狀態(tài),當受到內(nèi)外在各種因素的刺激下,K-ras基因發(fā)生突變可導致細胞惡性生長,促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[8]。本文結(jié)果顯示,胃癌組的K-ras基因突變率顯著高于對照組(P<0.05);在胃癌組中,不同胃癌組織病理特征(病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者的K-ras基因突變率對比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),表明胃癌患者多伴隨有血清K-ras基因基因突變。從機制上分析,K-ras基因突變可導致細胞大量增殖和惡化,可導致腫瘤細胞的細胞周期發(fā)生阻滯,抑制腫瘤細胞凋亡。當前有研究[9]顯示K-ras基因突變與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等密切相關(guān),可導致腫瘤細胞大量增殖和惡性轉(zhuǎn)化。

K-ras基因的突變狀態(tài)和靶向表皮生長因子受體單克隆抗體的治療效果相關(guān),K-ras基因突變的患者,治療預后比較差。本文結(jié)果顯示,胃癌患者隨訪到2023年4月1日,平均隨訪時間(35.59±1.19)月,死亡18例,死亡患者的K-ras基因突變率為88.9%,顯著高于生存患者的40.2%(P<0.05),表明胃癌死亡患者的K-ras基因突變率更高。

K-ras基因突變是胃腸道腫瘤的一個重要的分子標志,對胃癌的診斷、病理判斷具有重要價值。本研究Spearman分析顯示胃癌患者的K-ras基因突變率與病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預后死亡等存在正相關(guān)性(P<0.05)。從機制上分析,胃癌的癌變過程是多基因、多步驟相互作用的過程,原癌基因激活、抑癌基因失活在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。K-ras基因突變可以提升腫瘤細胞的侵襲能力,可導致患者病情惡化[10]。然而本研究也存在缺陷,沒有進行組織K-ras基因突變檢測,也沒有納入良性腫瘤患者進行分析,將在下一步進行深入分析。

利益沖突說明/Conflict of Intetests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過銅川市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,患者均知情同意。