代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病治療的研究進展

李福建, 宋懷宇, 黃定貴

代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD),曾名為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD)。2020年,由來自多個國家的專家組成的國際專家小組提出了將NAFLD更名為MAFLD,并確定新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)與飲酒量無關(guān),基于肝臟脂肪積聚的組織學(xué)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù),且符合以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代謝功能障礙[1-2]。2023年,多個國際肝病協(xié)會發(fā)布了《脂肪性肝病新命名法的多學(xué)會的德爾菲共識》,最終提出NAFLD更名為MASLD;而脂肪性肝病被選為涵蓋以肝臟脂肪變性為病理特征的各種疾病的總術(shù)語;新命名診斷標(biāo)準(zhǔn)取消胰島素抵抗指數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白2項指標(biāo);代謝功能障礙診斷由在7項代謝異常風(fēng)險因素指標(biāo)中符合2項,變?yōu)樵?項代謝異常風(fēng)險因素指標(biāo)中符合1項[3]。MASLD全球患病率高達25.24%[4-5]。我國MASLD患病率有明顯上升趨勢[6]。MASLD主要由肝細(xì)胞對甘油三酯合成及代謝功能失衡引起,甘油三酯攝入及合成增加或代謝減少均可導(dǎo)致MASLD的發(fā)生、發(fā)展。其發(fā)病機制復(fù)雜,其中較經(jīng)典的是“二次打擊”學(xué)說;“首次打擊”是指在長期高脂、高熱量飲食、久坐、缺乏運動等因素誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂及胰島素抵抗,胰島素抵抗是造成肝細(xì)胞損傷的重要環(huán)節(jié)[7]?！岸未驌簟睂W(xué)說認(rèn)為當(dāng)肝細(xì)胞持續(xù)聚集大量脂質(zhì)時,線粒體β氧化加速產(chǎn)生大量活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)引起氧化應(yīng)激、炎性因子聚集等一系列炎性改變,導(dǎo)致肝炎。近年來,隨著對MASLD的研究深入,“多重打擊”學(xué)說更有說服力：許多因素(如飲食、胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、腸道微生物群和遺傳學(xué))影響MASLD發(fā)生、發(fā)展。其發(fā)病機制可涉及脂肪組織功能異常、線粒體功能異常、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道微生態(tài)、炎性因子的聚集、自噬等機制,它們之間相互協(xié)同及疊加作用,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,最終發(fā)展為肝硬化、肝癌及終末期肝衰竭[8]。MASLD并不是一種絕對良性和靜止性病變,其可在短期內(nèi)發(fā)展為不可逆性肝損害,如不及時干預(yù),則可會進一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化,甚至肝癌[9]。另外,MASLD還與糖尿病、心血管、內(nèi)分泌等疾病密切相關(guān),嚴(yán)重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。MASLD發(fā)病機制復(fù)雜,目前無特效藥物及明確統(tǒng)一治療方案,因此,及時歸納和總結(jié)最新研究結(jié)果,尋求有效預(yù)防和治療方案至關(guān)重要。

1 MASLD患者生活方式管理

人體攝入過多或消耗過少,導(dǎo)致能量過剩,體內(nèi)脂肪堆積,加強生活方式管理是治療MASLD的基礎(chǔ)。合理的飲食方式包括適當(dāng)控制膳食熱量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)長期補充ω-3不飽和脂肪酸。對于超重、肥胖者,建議每天減少2 092～4 184 kJ(500～1 000 kcal)熱量,每周體重下降控制不超過1 kg[10]。國際研究推薦“地中海飲食”模式,“地中海飲食”干預(yù)可以使人體肝臟脂肪含量在6周內(nèi)顯著下降,極大改善肝臟脂肪變性。該模式以增加攝入食物中蔬菜、水果、谷類、海產(chǎn)品的比例為特點[11-12]。長期適當(dāng)補充ω-3不飽和脂肪酸有助于改善體脂、肝酶和血脂,繼而改善肝臟脂肪變性[13-14]。還有研究認(rèn)為飲用咖啡可能也會降低MASLD和肝纖維化的患病風(fēng)險[15]。另外,運動在MASLD治療中起著重要作用,其具有經(jīng)濟、安全的優(yōu)點。適當(dāng)?shù)倪\動可消耗人體多余的能量,也可改善胰島素抵抗,降低血糖。有研究顯示,通過1年的低中度運動(<12 500步/d)或劇烈運動(≥12 500步/d)可以顯著改善代謝綜合征組分及肝酶指標(biāo),使肝臟脂肪含量降低,甚至部分可逆轉(zhuǎn)肝纖維化[16]。

2 MASLD藥物治療

生活方式管理及運動是治療MASLD一線治療方案,但對于改變生活方式及運動后3～6個月后效果不佳者,特別出現(xiàn)肝酶異?；蚝喜⒍喾N代謝綜合征患者,可以考慮輔以相應(yīng)藥物治療。目前MASLD治療常用藥物有保肝抗炎藥物、胰島素增敏劑及其他降糖、抗氧化、調(diào)脂、降壓、益生菌制劑等藥物。

2.1保肝抗炎藥物 常見保肝抗炎藥物有多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、s-腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸等,對于伴有肝酶異常的患者,可合理選用1～2種保肝藥物治療。療程根據(jù)患者情況制定,一般3～6個月,部分延長至1年[10]。對多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、水飛薊賓的研究較多且提示效果顯著,臨床治療優(yōu)先考慮這些藥物。多烯磷脂酰膽堿不僅可以改善肝酶,還可以抑制脂質(zhì)異常聚集及減少炎癥反應(yīng),通過重編程代謝和炎癥過程來改善高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性[17-18]。雙環(huán)醇是一種聯(lián)苯衍生物,具有抗氧化和抗炎特性,有研究顯示其可降低空腹血糖、血清轉(zhuǎn)氨酶水平和改善胰島素抵抗,減少肝脂肪生成、積累等,并顯著減少T2DM-MASLD大鼠肝臟組織學(xué)改變;雙環(huán)醇未來可能成為MASLD治療的主要藥物之一[19-20]。水飛薊賓可以改善肝組織脂肪變性程度,作用于脂肪細(xì)胞可顯著降低甘油三酯積累,可能是通過促進脂質(zhì)分解代謝和抑制脂肪生成途徑來實現(xiàn)[21]。

2.2胰島素增敏劑及其他降糖藥物 胰島素抵抗在MASLD發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,改善胰島素敏感性是目前研究的熱點。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類是過氧化物酶體增殖物激活體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)激動劑,主要通過增加外周組織對胰島素的敏感性和對葡萄糖的利用,其代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。羅格列酮有增加心臟病發(fā)生風(fēng)險的不良反應(yīng)而被嚴(yán)格限制。吡格列酮可以改善糖脂及肝酶水平,繼而改善MASLD組織學(xué)特征,減緩肝纖維化進展,但是因其長期使用的不良反應(yīng)尚未明確,目前僅推薦用于合并糖尿病前期或糖尿病的MASLD患者[22-23]。其他降糖藥物二甲雙胍主通過抑制肝糖原的輸出,增加外周組織(尤其是肌肉組織)對胰島素的敏感性,改善血清酶水平和胰島素抵抗,但對肝臟組織學(xué)改善欠佳。長期服用二甲雙胍,可能發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)或?qū)е履I功能不全患者出現(xiàn)致命的乳酸酸中毒[24]。因此,腎功能不全、合并嚴(yán)重感染以及需使用碘化造影劑和過量飲酒的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用或暫停使用二甲雙胍[25]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是由腸道細(xì)胞分泌的一種內(nèi)分泌激素。有研究顯示GLP-1可以減少肝臟脂肪積累,改善肝臟炎癥及纖維化。還有研究顯示該類藥物中的利拉魯肽治療MASLD具有良好的安全性和耐受性,但仍需大樣本研究驗證[26]。

2.3抗氧化劑 氧化應(yīng)激是MASLD發(fā)病的重要機制,維生E可調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并可防止自由基引起的損傷,其已被用于代謝性脂肪性肝炎一線治療。維生素E可以改善患者肝臟的脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變和MASLD活動評分,但改善肝臟纖維化效果并不理想。長期服用維生素E可能會增加全因死亡率、心血管疾病死亡率及前列腺癌風(fēng)險,因此,維生素E使用受限[27]。

2.4調(diào)脂類藥物 MASLD常伴隨血脂代謝異常。目前對于調(diào)脂類藥物治療MASLD意見不一致。一項薈萃分析顯示,他汀類藥物可以降低與MASLD相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。其還具有多效性,可以減少與MASLD相關(guān)的炎癥和纖維化,可用于治療和預(yù)防MASLD,但是需要大型臨床試驗進一步驗證[28]。長期使用調(diào)脂類藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)(如肝臟損傷、橫紋肌溶解等),因此,伴有高脂血癥患者應(yīng)根據(jù)個體情況使用他汀類藥物或貝特類藥物進行調(diào)脂治療。

2.5降血壓藥物 對于伴有高血壓的MASLD患者,低危、中?；颊咴谏罘绞礁深A(yù)數(shù)周后血壓仍≥140/90 mmHg時,建議考慮使用降血壓藥物治療。對高危、很高?；颊邉t應(yīng)立即使用降血壓藥物治療。藥物選擇可根據(jù)個體化情況及藥物藥理綜合選擇,其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以安全用于MASLD患者高血壓病的治療[25]。

2.6益生菌制劑 越來越多研究證實,腸道菌群失衡與MASLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[29-30]。益生菌可使MASLD患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和腰圍明顯下降,超聲檢查分級改善[31]。有薈萃分析顯示,調(diào)節(jié)腸道菌群可作為改善MASLD患者肝功能和降低血脂水平的有效方法[32]。這些研究顯示,以腸道菌群為靶點對治療MASLD有較好前景,但目前臨床研究數(shù)據(jù)不足,仍需要進一步研究來驗證。

2.7其他藥物 膽汁酸類法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動劑奧貝膽酸具有抗膽汁淤積和保肝特性[33]。臨床試驗表明,奧貝膽酸可以增加胰島素敏感性并改善肝臟炎癥及纖維化,還可以降低體脂和減少藥物不良反應(yīng)。一項臨床試驗顯示,奧貝膽酸可能會成為治療MASLD的理想藥物[34]。其他新藥物(如CCR2/CC-R5雙重抑制劑、非膽汁酸FXR激動劑、選擇性甲狀腺激素受體-β激動劑、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑、硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑等)也在進行臨床試驗[35]。

3 MASLD手術(shù)治療

3.1減重手術(shù) 對于重度肥胖、經(jīng)生活方式管理及保守藥物治療效果不佳者,在身體條件允許情況下,可考慮減重手術(shù)。目前減重手術(shù)主要有旁路手術(shù)、袖狀手術(shù)、轉(zhuǎn)流術(shù)等,其中轉(zhuǎn)流術(shù)的效果較好。近年來,國內(nèi)外減重手術(shù)的數(shù)量不斷增多。有研究顯示,減重手術(shù)可以顯著改善肝臟組織學(xué),甚至可逆轉(zhuǎn)肝臟疾病的進展,能降低心血管及全因死亡率,而且術(shù)后病死率和并發(fā)癥發(fā)生率較低[36]。肝硬化患者減重手術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險較高,失代償期肝病患者減重手術(shù)后病死率高達16.3%[35],提示肝硬化患者謹(jǐn)慎采用減重手術(shù)。另一項薈萃研究顯示,減重手術(shù)導(dǎo)致12%的患者出現(xiàn)新的或惡化的MASLD特征(如肝炎、纖維化等)[37],但證據(jù)質(zhì)量總體分級低,有待進行更多隨機對照試驗來進一步驗證。

3.2肝移植 對于進展至肝硬化晚期患者或早期肝癌患者,肝移植是重要治療手段。雖然肝移植可以從根源上解決問題,但并不能完全解決,因為導(dǎo)致MASLD的病因未清除。一項研究顯示,患者接受肝移植術(shù)(4±1)年后,分別有31%、56%和43%的患者觀察到新發(fā)糖尿病、復(fù)發(fā)MASLD和新發(fā)MASLD[38],故術(shù)后繼續(xù)加強生活方式管理尤為重要。另外,MASLD患者肝移植仍存在諸多挑戰(zhàn)(術(shù)后感染、心血管疾病發(fā)生、術(shù)后復(fù)發(fā)等),臨床醫(yī)師應(yīng)進一步規(guī)范術(shù)前評估及術(shù)后管理方案。

4 結(jié)語

MASLD患病率逐漸升高,目前尚無特效藥物治療,因此,提高全民預(yù)防意識尤為重要,加強相關(guān)知識宣教,提倡健康生活方式,治療上重視生活方式管理、減重及適當(dāng)運動等。因MASLD發(fā)病機制復(fù)雜,臨床醫(yī)師需根據(jù)患者個體情況應(yīng)用不同的治療方法。